Способ получения 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)- амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей

Способ получения 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)- амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных конденсированных гетероциклических соединений, в частности 5,11-дигидро- -11- {С(1-метил-4-пиперидинил)-амино - -карбонил -бН-дибенз t,е азепин-6- -она (ПА) или его солей, обладающих антимускариновым действием, и может быть использовано в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ПА и его соли. Синтез ПА ведут из 1-метил-4-амино-пиперидина и реакционного производного 5,11-дигидро- -6Н-дибенз Ь,е азепин-6-она-11-карбоновой кислоты в смеси СНС1, и тионилхлорида. Вьщеление ведут либо в виде основания ПА, либо в виде соли. Испытания ПА показывают, что он проявляет антиульцерогенное действие и торможение слюновыделения лучше известного 5,10-дигидро-5-(4-метил-1- -пиперазинил)ацетил -11Н-дибензо- Ь,,4 диазепин-11-она при минимальной токсичности (1000 мг/кг живого веса). 1 табл. О) 00 о сх 05

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4 С 07 D 223/20

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

Ю

СЬ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3834159/23-04 (22) 09. 01. 85 (31) Р 3402060.8 (32).21.01.84 (33) ЭЕ (46) 30.04.87. Бюл. У 16 (71) Др. Карл Томэ ГмбХ (DE) (72) Вольганг Эберлейн, Гюнтер Труммпитц, Вольфгард Энгель, Гюнтер

Шмидт, Рудольф Хаммер и Антонио Джнашетти (DE) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Патент СССР У 512704, кл. С 07 D 243/10, 1968.

Бюлер К,, Пирсон Д. Органические синтезы. M.: Мир, 1973, ч. 2, с. 384-389. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,11-ДИГИДРО-11- (((1-МЕТИЛ-4-ПИПЕРИДИНИЛ)-АМИНО)-.

-KAPB0HHJII-6Н-ДИБЕНЗ(Ь, е)АЗЕПИН-6-0HA ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ (») Изобретение касается замещенных конденсированных гетероциклических

„,SUÄÄ 1308196 А3 соединений, в частности 5,11-дигидро— 11- I C(1-метил-4-пиперидинил) -амико )-карбонил3-6Н-дибенз(Ь, ej азепин-6-она (ПА) или его солей, обладающих антимускариновым действием, и может быть использовано в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые ПА и его соли. Синтез ПА ведут из 1-метил-4-амино-пиперидина и реакционного производного 5, 11-дигидро-6Н-дибенз(,е )азепин-6-она-11"карбоновой кислоты в смеси СНС1 и ти3 онилхлорида. Выделение ведут либо в виде основания ПА, либо в виде соли, Испытания ПА показывают, что он проявляет антиульцерогенное действие и торможение слюновыделения лучше известного 5,10-дигидро-5-((4-метил-1-пипераэннил)ацетилj-11Н-дибенэо Ь,ej/1,41диазепин-11-она при минимальной токсичности (1000 мг/кг живого веса). 1 табл.

1308196

H О

Изобретение относится к области получения нового производного азепинона,а именно 5,11-дигидро-11- ((1

-метил-4-пиперидинил)-амино)карбонип)-6Н-дибенз(Ь,е1азепин-б-она формулы о=с — мн м — сн, или его солей, обладающих анчимуска- 15 риновым действием.

Ф

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценным фармакологическим действием.

Пример 11. 5, 11-Дигидро-11- 20 — $ ((1-метил-4-пиперидинил) -амино)карбонип)-6Н-дибенз(Ь,е)азепин-6-он.

2,5 г (0,0 1 моль) 5,11-дигидро-6Н-дибенз(Ь,e)азепин-б-она-11-карбоновой кислоты в смеси 50 мл хлороформа и 15 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником до полного растворения. Последовательно в вакууме удаляют растворитель и получаемый остаток поглощают в 50 мп 30 диоксана. В этот раствор по каплям добавляют смесь 2,2 г (0,02 моль)

4.-амико-1-метилпиперидина в 50 мп диоксана и дополнительно перемешивают в течение 60 мин при 50 С. Затем cry- 35 щают в вакууме, к остатку добавляют немного воды, насыщают раствор карбонатом калия и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты.

Объединенные экстракты фильтруют на 40

1 активном угле и последовательно в вакууме упаривают досуха. Очистку сырого продукта осуществляют хроматографией на силикагеле с использованием метанола в качестве элюента. 45

Получают бесцветные кристаллы с т. пл. 230-.231 С, Выход 1,3 r (36 от теоретического). Основание переводят в гидрохлорид путем его растворения в сложном этиловом эфиРе ук- 5Q сусной кислоты, смешивания с насыщенным хлористым водородом метанольным раствором на холоде и удапения в вакууме избыточного хлористого водорода и растворителя. Т.пл, гидрохлорида 315-316 С.

Пример 2. 5,11-Дигидро-11— 1((1-метил-4-пиперидинил)-амино1карбонил)-6H-дибенз(Ь,е)азепин-6-он.

В суспензию 2,5 r (0,01 моль)

5, 11-днгидро-б-оксо-6Н-дибенз(Ь, e)— азепин-11-карбоновой кислоты и 2,0 г (0,02 моль) триэтиламина в 150 мп сложного этилового эфира уксусной кислоты при охлаждении льдом добавляют по каплям 1,8 r (0,01 моль) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты, Перемешивают дополнительно в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют по каплям раствор 1,25 r (0,01 моль) 4-амино-1-метил-пиперидина в 20 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты. После стояния в течение ночи реакционную смесь несколько раз встряхивают с разбавлением соляной кислотой, удаляют водно-кислые экстракты и нейтрализуют путем добавления твердого бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и сгущают досуха в вакууме. После смешивания остатка с небольшим количеством простого эфира получают кристаллы с т. пл. 230-231 С. Выход 1,8 г (517. от теоретического).

II р и м е р 3. 5,11-Дигидро-11-I((1-метил-4-пиперидинил-амино)карбонил )-6Н-дибенз (Ь,e )азепин-б-он.

К суспензии 5 r (0,02 моль) 5,11-дигидро-б-оксо-6Н-дибенз(Ъ,е)азепин-11-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 3,5 г (0,022 моль) N,N -карбонипдиимидазола и нагревают эту смесь в течение

30 мин до 40 С. Затем добавляют 2,5 r (0,022 моль) 4-амино-1-метил-пиперидина и нагревают еще 2 ч до 40 С.

После остывания растворитель удаляют в вакууме и получаемый остаток очищают хроматографией на колонне с силикагелем (элюент — хлористый этилен и метанол в соотношении 9:1) . Из этанола получают 4,8 (68X) указанного выше соединения с т. пл. 230-231 С.

Пример 4. 5 11 Дигидро-11".

- f((1-метил-4-пиперидинил)-амино карбонил)-6Н-дибенз(Ъ,e )азепин-б-он.

Суспензию 5 r (0,02 моль) 5, 11—

-дигидро-б-оксо-бН-дибенз(Ь,e)-азепин-11-карбоновой кислоты и 4,5 г (0,022 моль) N,N -дициклогексилкарбодиимида в 180 ип тетрагидрофурана нагревают в течение 60 мин до 40 С.

Последовательно в реакционный раствор добавляют по каплям 2,5 r (0,022 моль)

4-амино-1-метил-пиперидин а и н агр евают еще 2 ч до 40-50 0. После остыва1308 ния раствор сгущают в вакууме и получаемый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент — хлорис1 тый метилен и метанол в соотношении

9:1) . Из элюата получают кристаллы с т. пл. 230-231 С. Выход 3, 7 г (53X от теоретического) .

Пример 5. 5 r 5,11-дигидро-11- f ((1-метил-4-пиперидинил(-амино)карбонил -6Н-дибенз (Ь, е )азепин-6-îíà 10 растворяют в этаноле и при 40 С, добавляют рассчитанное для солеобразования количество L-винной кислоты.

После сгущения раствора выделяют

5, 1 1-ди гидр о-1 1 — j ((1-метил-4-пип ер идинил) — амико) карбонил )-6Н-дибенз (Ъ,—

Е) азепин-6-он в виде 1/2-тартрата с т, пл. 200 С (с разложением) . Выход о

85%.

Фармакологические исследования. 20

Оксотреморин — специфический агокист мускариновых рецепторов — возбуждает у крыс расстройство функции слизистой оболочки желудочка и усиливает вьщеление слюны. Определяют 25 селективное действие антимускаринового вещества на желудок.

В качестве подопытных животных берут по 10 крыс-самок "альбино" с весом тела 120-150 r на каждую группу, Зр которых за 24 ч до начала опыта оставляют без корма, но со свободным доступом к питьевой воде.

Для определения мускаринового действия оксотреморина на каждый из ucI следуемых симптомов составляют кривую по дозе и действию с использованием по меньшей мере 3 доз на каждый симптом. При использовании антимускари нового вещества берут такую дозу ок- 4р сотреморина, которая вызывает соответствующий симптом у 90-100Х животных, мг/кг: . Расстройство функции сли- 45 зистой оболочки желудка 0,62

Выделение слюны 0,083

Каждое антимускариновое вещество дают подопытному животному в равномерно повышающихся дозах за 15 мин до внутривенного введения оксотреморина ° Контрольным группам вместо исследуемого средства дают только растворитель или суспендирующий агент в соответствующем количестве. Сразу после введения оксотреморина животных на 15 мин помещают в стеклянную клетку для наблюдения за ними.

196 4

Проверку вг,- яния препарата индуцированное оксотреморином вьщеление слюны проводят "слепым" способом,т ° е. проверяющий не знает, что животным введено и в какой дозе.

Результаты опыта определяют как процентное торможение оксотреморинового эффекта (т.е. определяют процентное число животных без соответствующего симптома. Значения ЭД О определяют по методу Личфильда и Вилкоксона (см. J.Pharmacol Exp. Jher.

96, 1949).

Оценку эффектов расстройства функции слизистой оболочки желудка производят следующим образом.

Расстройство функции слизистой оболочки желудка вызывают путем внутривенной инъекции 0,62 мг/кг оксотреморина по истечении 30 мин после орального введения 1 мг/кг неостигмина (ингибитора холинестеразы). По истечении 60 мин после введения неостигмина животных умерщвляют, извлекают желудки, вскрывают их и исследуют на наличие расстройства функции слизистой оболочки. Защитное действие исследуемого вещества определяют в процентах торможения, т.е. определяют процентное число животных беэ поражения слизистой оболочки. Значения ЭД определяют по методу Лич7О фильда и Вилкоксона.

В опытах исследуют новое соединение А, его гидрохлорид Б и тартрат

В, а также известное соединение Х, где А — 5,11-дигидро-11- (((1-метил-4 — пипеРидинил)-амина)карбонил -6Н-дибенз(Ь,Е)азепин-б-он, Б — гидрохлорид соединения А,  — тартрат соединения А, Х вЂ” 5, 10-дигидро-5-((4-метил-1-пипераэинил)ацетил)-11Н-дибензо(Ь,е)(1,4)диазепин-11-он.

Результаты опытов сведены в таблицу. жение вьщеЭД,, кг

22

185

1308196

Продолжение таблицы

185

Н О

I II

)400

)100

I

СООН

Формула изобретения

25 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Составитель И.Бочарова

Техред >.Ходанич Корректор М. Шар оши

Редактор M. Рыбченко

Заказ 1645/58

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4, Данные таблицы свидетельствуют о том, что соединения А, Б и В обладают лучшими свойствами в сравнении с известным соединением Х. Соединения

А, Б и В являются нетоксичными в дозах до 1000 мкг/кг (орально) .

Способ получения 5, 11-дигидро-11ф 1-метил-4-пиперидинил) -амино†кар бонил) -6 Н-диб ен з, аз енин-6-она формулы или егосолей, отличающий. с я тем, что реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы подвергают взаимодействию с 1-метил15 -4-амико-пиперидином формулы