Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасширяющим действием

Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасширяющим действием

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных простагландинов, в частности 5- -{(Е),5S, 6К,7К т-7-окси-6-(Е)- -Зрб-окси-1 -октенш1 }-бицикло 3.3. 0 - октан-З-илиден -пентановой кислоты. оказывающей влияние на снижение давления крови и расширение бронхов. Для выявления среди простагландинов соединений с лучшей, чем у известного природного простагландина PG-1 , активностью получена новая указанная кислота (PG-H). Ее получение ведут из растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и метилсульфинилметилнатрия при комнатной температуре в атмосфере инертного газа (аргона). Дачее к красному илен-раствору прикапывают раствор в ДМСО lR,5S,5R, 7К -7-Стетрагидропиран-2-илокси - -6- (Е)-(Зы)-(тетрагидропиран-2-илокси)-бицикло 3.3. О октан-З-она при 45 С. Затем реакционную смесь вьшивают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют СН С1,, . Органическую фазу упаривают и хроматографируют. Целевая кислота PG-H имеет т.пл. 95 С, ее токсичность LDjo составляет 201- 204 мг/кг живой массы (внутривенно). с S (Л с: : о 00 о о

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 0 А1 (50 4 С 07 С 177/00 А 61 К 31/557

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А BTOPCHOIVIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ (56) Патент ClllA ¹ 3919293, кл. 260-488.К, 1975.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3242701/23-04 (62) 2837202/04 (22) 12.02.81 (23) 18.10.79 (46) 15.05.87. Бюл. № 18 (31) Р 2845770.7 (32) 19.10.78 (33) DE (71) Шеринг АГ (ПЕ) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюгген, Герда Маннесманн, Вольфганг Лазерт и Хорхе Казальс (РЕ) . (53) 547.514.71 (088.8) (54) ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ СНИЖАЮЩИМ ДАВЛЕНИЕ КРОВИ И

БРОНХОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается производных простагландинов, в частности 5— ((Е)- (1S,5S, бК,7К)-,7-окси-б- ((Е)-Зр -окси-1-октенил1-бицикло (3.3.0J— октан-3-илиден)-пентановой кислоты, оказывающей влияние на снижение давления крови и расширение бронхов.

Для выявления среди простагландинов соединений с лучшей, чем у известного природного простагландина PG-1, активностью получена новая указанная кислота (PG-Í). Ее получение ведут из растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО) бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и метилсульфинилметилнатрия при комнатной температуре в атмосфере инертного газа (аргона).

Дапее к красному илен-раствору прикапывают раствор в ДМСО (1К,5S,6Ê, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси - б- ((E) †(3 ) †(тетрагидропиран-2-илокси)-бицикло (3.3.0 октан-3-она при о

45 С. Затем реакционную смесь выпивают в ледяную воду, подкисляют лимонной кислотой до рН 4-5 и экстрагируют СН С1,. Органическую фазу упаривают и хроматографируют. Цео левая кислота PG-H имеет т.пл. 95 С, ее токсичность 10 р составляет 201204 мг/кг живой массы (внутривенно), 1310390 2 обладающему снижающим .давление крови и бронхорасширяющим действием.

Цель изобретения — получение ноного синтетического производного простангландина, превосходящего по фармакологической активности природный аналог — простагладин РС ? .

Пример 1, 5-((Е) — AS,5S, 6R,7К)-7-окси-6- t(E) -3 -окси-1-октенил)-бицикло (3, 3. 0) октан-3-илиден1}

-пентановая кислота.

К раствору 3,04 бромида 4 †карбоксибутилтрифенилфосфония в 6 мл осушенного диметилсульфоксида (ДМСО) прикалывают при 15 С в атмосфере аргона 12 мл 1,04 M раствора метилсульфинилметилнатрия в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному илен-раствору прикапывают раствор 495 мг (1R, 5S, 6R, 7R) †(тетрагидропиран-2-илокси)— — 6- ((Е)-(3S)-3-(тетрагидропиран-2—

-ил-окси)-1-октенил) -бицикло (3.3,0) октан-3-она в 3 мл абсолютного ДМСО о и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисляют 10Х-ным раствором лимонной кислоты до p}1 = 4-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографии остатка на силикагеле получают со. смесью простой эфир — пентан (3:2) 462 мг олефинированного продук та, который для отделения защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусная кислота — вода — тетрагидрофуран (63:35: 10) 20 ч при 25 С. Упаривают под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле. Со смесью метиленхлорид, — изопропанол (95:5) получают прежде всего 65 мг 5- 1(7)—

-(1S, 5S, 6R, 7R) †(7-окси-6- ((E)— †(3S)-3-окси-1-октенил)-бицикло— (3.3.01октан — 3-илиден)-пентановой кислоты, температура плавления рав = на 95 С, а также в качестве поляр1

Изобретение относится к новому производному простагландина формулы I (C}}l 3 — @ Он

CH

А

СН>

С}},.C}}-С}}г С= — С- C}} s с} сн он, н ного компонента 103 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3450 (ширина)9

2940, 2865, 1712, 1604, 975 см .

Исходный материал для названного главного соединения получают следующим образом.

Ia) (1К, 58, 6R, TR)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6- t(E) 3-оксо— 1-октенил) -бицикло (3.3.0)октан.

К суспензии 126 мг гидрида натрия (557.-ная суспензия в масле) в 11 мл абсолютного диметоксиэтана (ДИЭ) прикапывают при комнатной температуре

15 раствор 664 мг 2-оксо-гептилфосфоновой кислоты диметилового эфира в

5,5 .мл абс, ДМЭ, перемешивают 10 мин, добавляют 121 мл хлорида лития и перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.. Затем при о

-?0 С смешивают с раствором 755 мг полученного по примеру сравнения 1.к альдегида в 11 мл абс. ДИЭ и пере25 мешивают 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем . реакционную смесь выливают в 120 мл насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют трижды с простым эфиром, промывают органический экст30 ракт водой до нейтрального значения, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, Остаток хроматографически очищают на силикагеле.

Со смесью простой эфирпентан (1+1) .

35 получают 795 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр;, 2940, 2862, 1715,1670, 1628, 1275, 979, 948 см, .1б) (1R, 5S, 6R, 7R) — 3,3-этилен40 диокси-7-бенэоилокси-6- j(E)-3 -окси-1-октенил) -бицикло (3.3..0)октан.

К раствору 790 мг полученного по примеру 1д кетона в 24 мл метанола прибавляют при -40 С по порциям 420 мл о 5 боргидрида натрия и перемешивают 1 ч о при -40 С в атмосфере аргона. Затем разбавляют простым эфиром, промывают водой до нейтрального значения, сушат над сульфатом магния и упаривают под

50 вакуумом. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле со смесью простой эфирпентан (7+3) получают прежде всего 245 мг главного соединения в виде бесцветного масла. В качестве полярного компонента получают 152 мг (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)— (3R) -3-окси-1-акте нил) бицикло (3,3. О) октан °

1310390

ИК-спектр: 3160, 3400 (ширина), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971, 948 см .

1в) (1R, 5S, 6R, 7R)-З,З-этилендиокси-7-окси-6- ((Е)-Зд -окси-1-окте5 нил3-бицикло (3 ° 3.01октан.

Смесь 500 мг полученного по примеру I6 @-спирта и 333 мг безводного карбоната калия в 35 мл метанола перемешивают 16 ч при комнатной темпе- 10 ратуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют под вакуумом, разбавляют простым эфиром и промывают рассолом до нейтрального значения. Сушат над сульфатом магния и упаривают под 15 вакуумом. Получают 495 мг главного соединения в виде бесцветного масла (сырье).

ИК-спектр: 3600, 3450 (ширина), 2940, 975, 948 см 20

Ir ) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-окси-6— ((E)-3М,-окси-1-октенил)-бицикло— (3.3.01октан-З-он, 495 мг полученного по примеру 1Ь диола перемешивают 22 ч е 18 мл сме- 25 си уксусная кислота — тетрагидрофуран — вода (65:10:35) ° Затем упаривают при добавлении толуола под вакуумом, остаток растворяют в метиленхлориде, дважды встряхивают с 30 рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом, Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-пентан (9: 1).

Получают 1 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3660, 3610, 2940,2870, 1739, 973 см

Zp) (1R, 5S, 6К, 7R)-7-(тетрагидропиран — 2-илок си) -6- ((Е) -ЗК- (тетрагидропиран-2-илокси) — 1-октенил бицикло (3. 3 . 0 октан-Ç-он.

Раствор 260 мг полученного.по примеру Ir кетона, 0,36 мл дигидропирана и 2,5 мг и-толуолсульфокислоты в 11 мл метиленхлорида перемео шивают 20 мин при 5 С. Затем разбавляют простым эфиром, встряхивают с

47-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтрального значения, сушат над сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Получают

490 мг бис-тетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига.

ИК-спектр: 2955, 2862, 1739, 970 см

Пример 2. 5- ((Е)-(1S,5S,, 6R,7R)-7 — окси-6 в ((Е) †(4К$)-Зса-окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил)бицикло

3. 3 ..01 олтан-3-илиден)-лентаноааа кислота.

К раствору 5,3 r бромида 4-карбоксибутилфенилфосфония в 12 мл абсолютного диметилсульфоксида (ДМСО)

О прибавляют по каплям при 15 С в атмосфере аргона 21,3 мл 1,04 М раствора метилсульфинилметилнатрия в

ДИСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному илидному раствору прикапывают раствор

870 мг (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((E) †(4К$)-4-метил-3 -(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил) — бицикло(3.3.03октан-3-она в 6 мл абсолютного ДИСО о и перемешивают 2 ч при 45 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду подкисляют 1 Око ным раствором ли монной кислоты до рН = 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с смесью эфир — пентан (3:2) 940 мг олефинированного продукта, который дпя отщепления защитных групп перемешивают с 30 мл смеси уксусная кислота — вода — тетрагидрофуран (65:35: 10) в течение 20 ч при 25 С.

Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид — изопропанол (95:5), Получают 165 мг 5-1(2)-(1S,5S,6R,7К)-7-окси-6 — (Е) — (4RS) -ЗЫ-окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил| бицикло (3. 3, 0 октан-3-илиден)-пентановой кислоты, а также в качестве полярного компонента 263 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина), 2940, 2860, 1712, 975 см . Исходный материал для названного исход-ного соединения получают следующим образом, IIa) (1R, 5S, 6К, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)-(4К$)-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3,3.0)октан.

По аналогии с примером I а получают из 1,3 г изготовленного при примеру сравнения I+ альдегида и Ir ди-; метилового эфира 3-метил-2-оксо-гепт-5-ин фосфоновой кислоты 1,45 г главного соединения в виде масла, 10390

tcH@1z-COOH

СН снэ

1 — С 1 СЦ-СН;С=С-СА> сн а

ОН обладающее снижающим давление крови и бронхорасширяющим действием, Составитель И.Федосеева

Редактор И.Сегляник Техред Н.Глущенко Корректор И,Эрдейи

Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое .предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 13

ИК-спектр: 2940, 2860, 1714, 1670, 1629, 1275, 978, 948 см .

II6) (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)-(4RS)-З -окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3,3,0) октав.

По аналогии с примером I5 получают из 810 мг изготовленного по примеру II g кетона и 450 мг боргидрида натрия 380 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 948 см

IIa) (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-окси-6- ((Е)-(4RS)-ЗЫ-окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3. 3. О) октан-Ç-он.

По аналогии с примером I5 получают иэ 500 мг изготовленного по примеру IIS М-спирта и 340 мг карбоната калия 465 мг главного соединения в виде масла (сырье).

ИК-спектр: 3600, 3400 (ширина), 2940, 2860, 976, 948 см

IIr) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-окси-6((Е)-(4КБ)-3<-окси-4-метил-окт-1-ен-6-инил)-бицикло (3 ° 3.0Jоктан-3-ен, По аналогии с примером It получают из 455 мг изготовленного по примеру II g диола 295 мг главного соединения в виде бесцветного масла.

ИК-спектр: 3600, 2945, 2860,1740, 974 см

IIp) (lR, 5S, 6R, 7R) 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(4ЕБ)—

-4-метил-За-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-HHwrj-бицикло(3.3.01оКтан-З-он.

По аналогии с примером Ig получают из 270 мг изготовленного по примеру IIt кетона и 0,38 мл дигидропирана 460 мг бис-тетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции

Виттига.

ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 975 см

ip Фармакологические данные.

LD соединения из примера 2 (илопрост) 201-204 мг/кг внутривенно на мышах.

Торможение агрегации АДР— индуцированных бляшек илопростом было измерено по сравнению с PGI (i с г

50 нмоль/л):

PGI Илопрост

Человек 0,81 0,72

2р Свинья 19 4 13 9

В противоположность к PGI илопрост также фармакологически активен после орального применения, Илопрост: ED гипотенсивная ак25 тивность 0,5 мг/кг.(п.о.} на крысах.

PGI< не активен.

Формула изобретения

Производное простагландина фор30