Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей
Иллюстрации
Показать всеРеферат
Изобретение касается производных имидазолилфениламидина, в частности соединений общей формулы (-NH-CH C- СбН4-м (или n)-N CH-NHR,, где R,ОН, С -Сд-алкил; R -аплил, С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают блокирующее действие на Н -редептор и могут быть использованы как противоязвенные средства . Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение новых веществ ведут, например , из М-циано-М (2-метилимидазол-4-ил)-фенил -формамидина и водного метиламина с последующим отделением осадка целевого продукта. Испытания показывают, что новые вещества проявляют лучшую активность, чем циметидин. 3 табл. S9 W со со OQ 4 СЛ
СОЮЗ СОВЕтСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ICE|. .0t035h1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
|В ",,,,13
ыымж, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3844125/23-04 (62) 3770847/23-04 (22) 29.01.85 (23) 17.07,84 (31) 22110 А/83 (32) 18.07.83 (33) IT (46) 23.05.87. Бюл. - 19 (71) Институто де Анджели С.п.А. (IT) (72) Джузеппе Бьетти, Энцо Череда, Артуро Донетти, Антонио Джакетти и Фердинандо Пагани (IT) (53) 547.781.785,07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.
M.: Химия, 1968, с.510. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ИМИДАЗОЛИЛФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ
„„SU „„1313345 A 3
1511 4 С 07 D 233/64//А 61 К 3!/415 (57) Изобретение касается производных имидазолилфениламидина, в частности соединений общей формулы N=CR NÍ-СН=СС6Н -м (или п)-N=CH-NHRz, где R> =OH, С1-Сз-алкил; Rz-аллил, С, -Сб- лкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают блокирующее действие на Н -рецептор и могут быть иск пользованы как противоязвенные средства. Цель — создание более активных соединений указанного класса.
Получение новых веществ ведут, »а—
I пример, из N-циано-N -(4-(2-метилимидазол-4-ил)-фенил)-формамидина и водного метиламина с последующим отделением осадка целевого продукта.
Испытания показывают, что новые вещества проявляют лучшую активность, чем циметидин. 3 табл.
1313345
Изобретение относится к способу получения новых имидаэолсодержащих соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных имидазолилфениламидина общей формулы где R - -гидроксил, С< -С -алкил;
R -С,-С -алкил, аллил, или их кислотно-аддитивных солей, которые являются блокирующим Н -рецептор средством и годятся в качестве ингибирующего выделение кислоты желудочного сока и противоязвенного средства.
Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих соединений, имеющих лучшие свойства, чем циметидин — соединение аналогичной структуры, обладающее тем же видом активности.
Пример ° Получение N-метилt и — f4-(2-метил-имидазол-4-ил-фенил3формамидина (соединение 1) °
2,25 г N-циано- N -(4-(?-метилимидаэол-4-ил)-фенил1-формамидина одной порцией добавляют в 22,5 мл
33%-ного водного раствора метиламина. По истечении 10 мин выделившееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают
1,2 r указанного соединения. о
Малеат (этанол). Т. пл. 173-174 С (разложение).
Найдено, %: С 54,07; Н 4,79;
N 12,31.
С о Н z и 08.
Вычислено, %: С 53,81; Н 4,97;
N 12,55.
Аналогично получают следующие
I соединения. й-Этил-N — (4"(2"метилимидазол-4-ил-фенил) -формамидин (соединение 2). о
Малеат (этанол). Т.пл, 166-168 С (разложение)»
Найдено, %: С 54,49; Н 5,21; и 12,38. . С„Н., й40,»
Вычислено, %.: С 54,78; Н 5,25; и 12,17.
N-Иэопропил"N -(4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 3).
Малеат (этанол). Т.пл. 192-193 С (разложение).
Найдено, %: С 55,84; Н 5,59;
N 11,63, 5 С 1 Н2ь и Ов
Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; и 11,81, 1
N-Аллил-N -(4-(2-метил-имидазол4-ил)-фенил)-формамидин (соединение
1О 4)
Малеат (этанол). Т.пл. 170-171 С (разложение).
Найдено, %: С 56,17; Н 5,00;
N 12,08.
Си Н 4й40
Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12;
N 11,86.
»
N — н-Гек сил-N — 14- (2-ме тил — имида з ол—
20 4-ил)-фенил1 -формамидин (соединение 5).
Малеат (ацетон). Т.пл. 127-130 С (разложение).
Найдено, %: С 57,87; Н 6,24;
25 N 10,62, Вычислено, %: С 58,13; Н 6,24;
N 10,85.
l й-Этил-N -(4- (2-этил-имидазол-4ил)-фенил)-формамидин (соединение 6), Малеат (этанол). Т.пл. 165-167 С (разложение).
Найдено, %: С 55,78; Н 5,51; и 11,59.
Ы С22 H26N408
Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52;
N 11,81. щ й-Изопропил-N -(4-(2-этил-имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин (соединение 7).
Малеат (этанол ) ° Т.пл. 180-18l С (разложение).
4 Найдено. %: С 56,95; Н 5,79; и 11,30.
С з Нгвй40
Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78;
N 11,47.
N-Этил-N = )4 (2-изопропил-имидазол-4-ил)-фенил) -формамидин (соединение 8). о
Малеат (этанол). Т.пл. 174-175 С (разложение).
Найдено, %: С 56,73; Н 5,87;
N 1l,60.
C >H28N<0s
Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; и 11,47.
3345
131
1,5
1,8
1,2
5,1
55 5
4,0
12,0
1
N-изопропил-N -(4-(2-изопропилимидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 9).
Малеат (этанол). Т.пл. 168170 С (разложение).
Найдено, 7: С 57,02; Н 6,10;
N 11,28, Ст4 Н goNq 08
Вычислено, 7,: С 57,36; Н 6,02;
N 11,15, 1
N-Изопропил-N — (4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-ацетамидин (соединение 10).
Малеат (этансл). Т,пл. 106-108 С (разложение).
Найдено, 7.: С 56,67; Н 5,76;
N 11,55.
Вычислено, Х: С 56,55; H 5,78;
N 11,47.
N-Этил-N — (3-(2-метил-имидазол4-)-фенил)формамидин (соединение !1)
Малеат (ацетон). Т,пл. 171 †1 С (разложение).
Найдено, 7: С 54,61; Н 5,19;
N 11,98.
С Н 4 И 08.
Вычислено, X: С 54,78; Н 5,25;
N12,,17 °
N-Изопропил-N — (3-(2-метил-имидазол — 4-ил)-фенил)-формамидин (соеди— нение 12).
Малеат (ацетон). Т. пл. 168-171 С (разложение).
Найдено, : С 55,44; Н 5,48;
11 11,69.
С Hze N<0< °
Вычислено, 7.: С 55,69; Н 5,52;
N 11,81.
М-Изопропил-N -t4-(2-окси-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 13).
Малеат (ацетон). Т,пл. 211-213 С (разложение).
Найдено, Ж: С 56,47; Н 5,69; и 15,58.
Сп Н о М Оь.
Вычислено, 7.: С 56,66; Н 5,59;
N 15,55.
N-трет-Бутил-М -(4-(2-метил-имидазол-4-ил)-фенил)-формамидин (соединение 14).
Сульфат (метанол). Т.пл. 276278 С (разложение).
Найдено, X: С 50,79; H 6,31;
N 15,77.
С< Н М Оо 3 °
Вычислено, К: С 50,84; H 6,26;
N 15,81 °
Биологические опыты, Антагонистическая активность новых соединений в опытах (1п ч1сго) и на Н -рецепторы гистамина подтверждается (1п ч1чо) торможением зависящих от Н биологических эффектов, включающих вызываемый гистамином положительный хронотропный эффект и вызываемое гистамином выделение кислоты желудочного сока.
Положительный хронотропный эффект исследует в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (0 957; Сй 57.) раствор Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32 С. Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизируется в течение
60 мин и миокардиальные сокращения регистрируются через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение рагистрируется при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин
-ь -1 (10 гмл ) исследуемые соединения добавляются к ванне в желаемой концентрации и через 30 мин предсердия снова обрабатываются гистамином.
Хронотропная реакция, которая получается в присутствии антагониста, сравнивается с контрольной реакцией
35 на гистамин и по полученным данным определяется процент уменьшения реакции, которая вызывается гистамином. Кроме того, обычным методом определяется средняя эффективная концентрация (3K5p ) антагониста Н .
Торможение вызываемой гистамином тахикардии дано в табл.1.
Таблица 1
5 1313345
Проло гжение табл. 1
1 род t c и ие та бл . 2
1,94
34,0
13
Циметидин
0,187
0,065
0,560
Циметидин
Т а блица 3
JIa,, м./(внутривенно, крысы) Соединение
Терапевтический индекс, ЛД о /ЗД5о
85,7
2,678
1,735
3,692
1,900
1,600
1,310
1,558
116,3
92,3
416,1
299,2 !
04,8
101,3
Таблица 2
Циметидин
150
267
ЗД 5о (внутривенно) Соединение
Способ получения производных ими50 дазолилфениламидина общей формулы
0,032
0,067
0,025
0,219
0,080
14
Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследуется после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществляется через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную зону анестезированных животных (1 г кг уретана, внутрибрюшинно) вводится полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начинается непрерывная перфузия желудка с применением 0,5 мл «
«мин солевого раствора с температурой 37 С. По истечении 30 мин госле .начала перфузии через каждые
30 мин собираются пробы, которые 25 титруются на содержание кислоты, выраженное как мкэкв 1н . NaOH. После достижения постоянного содержания кислоты начинается внутривенная — -(« перфузия гистамина (1 мг.кг, ч ), 30 которая продолжается до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскиваются внутривенно в повышающихся дозах 35 с целью выявления соотношения дозареакция, Затем определяется эффективная доза (ЭД p ). Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемая гиста- «10 мином in vivo дана в табл.2 (Соединения давались в виде основания.
LI3
150 мг/кг (внутривенно, на мышах).
В биологических опытах 1 О р новых соединений составляет 85-120 мг/кг.
В табл.3 приведены данные по токсичности. формула изобретения где R - -гидроксил, С,-С -алкил;
В, — С, -Ср -алкил, аллил, 1313345 соли.
Составитель Г.Жукова
Редактор Л.Гратилло Техред И.Попович
Корректор М.Шароши
Заказ 1983/58
Тираж 372 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная,4 или их кислотно-апдитивных солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы где К имеет указанное значение,, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Н,й - R где R имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде