Способ получения производных карбациклинов или их аддитивно- основных солей трис-(оксиметил)-аминометана

Способ получения производных карбациклинов или их аддитивно- основных солей трис-(оксиметил)-аминометана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных карбациклинов общей формулы (1) СНг...СН2-СН-Л-СШНЫ)-Е-Ки Н1-С(ОИСНг зО-СНгСХ- - I сн-он г-СН-СНг Rj - СН,; R, - Н, СИ, или R MR, - -(СН),-; Е - транс-СН С(СНз) или -(CsC-)-группа; R - СИ,, , X - Н; F; или при А - транс-СН СН Е - -CSC-; D - -CH(CH,)-CHj-, X - Н, Fi R, - ОСН,, NHR,; Rj - Н, CHj-CH(OH)-CHj-OH; в виде аддитивно-основной соли трис-(оксиметил)-аминометана, которые оказывают действие на снижение кровяного давления и могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного класса получены новые производные (I). Синтез ведут восстановлением соответствукмцих исходных (содержащих тетрагидропираннльные кольца) с помощью гидрида натрия в среде тетрагидрофурана с последующим добавлением 2-(3-бромпропил)- - -1,3-диоксолана и кипячением в инертной атмосфере 21-24 ч. Затем проводят снятие защитных ацетальных групп для получения (I), где R - Н, и/шш 11,15-диацетш1ьные производные .(образованные обработкой уксусным ангидридом (I), где R, - Н) подвергают окислению с последующим снятием ацетильной защиты и вьщелением целевого (I), где R, - ОН и/или последний обрабатывают диазометаном для образования эфира (I), где R, - или последовательно обрабатывают изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, аммиаком или амином с образованием соответствующего амида с R, - Ш,; ШСН2-СН(ОН), или обрабатывают водным раствором трис-(оксиметил ) -аминометана с образованием основной соли. Соединение (I) в дозе 0,5 мг/кг оказывают лучшее действие на кровяное давление, чем известный продукт в дозе 1-2 мг/кг. Токсичность: LD5(, 10 мг/кг. 1 табл. О) С со ттЛ. а сд ел ел см

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК.,SU„„1 1 5

АЗ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3615553/23-04 (22) 12.07.83 (31) P 3226550.6 (32) 13. 07.82 (33) DE (46) 07.06.87. Бюл. У 21 (71) Шеринг АГ (0Е) (72) Вернер Скубалла, Бернд Радюхель, Хельмут Форбрюгген (DE), Хорхе Казальс-Штенцель (БР), Герда Маннесманн, Эккехард Шиллингер (DE) .и Майкл

Харолд Таун (GB) (53) 547.514.71.07 (088.8) (56) Bowers А., Halsall Т.G., Jones

Е.R.Н., Lemin А.J., — J. Chem, Soc., 1953, 2555.

Европейский патент У 55208, кл. С 07 С 177/00, 1982.

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАЦИКЛИНОВ ИЛИ ИХ АДДИТИВНО-ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ ТРИС-(ОКСИМЕТИЛ)-АМИНОМЕТАНА (57) Изобретение касается производных карбациклинов общей формулы (I) Снй- CHg CH А CH(OH) D-K Rq

R w(oHcHq$0 z-схс l cH" 0н сн,...сн-ch, где К, — H, OH; А — тРанс-СН = CH (или -С= С) -группа, D — CR R q-СН,4

К вЂ . СН ; R> — Н, СН или К и К вЂ”

-(CHg) †; Š— транс-СН=С(СН,) или

-(СвС-)-группа; R4 СН,, С Н, Х—

Н; F; или при А — транс-СН=СН F.—

-C==C-; D — -СН(СН,)-СН, вЂ, Х вЂ” Н, F, К, — OCHs NHRsi К вЂ” Н, СН -СН(ОН)Ш 4 С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557

-СН -ОН; в виде аддитивно-основной соли трис-(оксиметил)-аминометана, которые оказывают действие на снижение кровяного давления и могут быть использованы в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного класса получены новые производные (I). Синтез ведут восстановлением соответствующих исходных (содержащих тетрагидропиранильные кольца) с помощью гидрида натрия в среде тетрагидрофурана с последующим добавлением 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксолана и кипячением в инертной атмосфере 21-24 ч. Затем проводят снятие защитных ацетальных групп для получения (I), где R, — Н, и/или

11, 15-диацетильные производные,(образованные обработкой уксусным ангидридом (I), где R, — Н) подвергают окислению с последующим снятием ацетильной защиты и выделением целевого (I) где К, — ОН, и/или последний обрабатывают диаэометаном для образования эфира (I), где R â€, ОСН-; или последовательно обрабатывают изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, аммиаком или амином с образованием соответствующего амида с R, — щ

ННСНг СН(ОН)-СН ОН, или обрабатывают водным раствором трис-(оксиметил)-аминометана с образованием основной соли. Соединение (Х) в дозе

0 5 мг/кг оказывают лучшее действие на кровяное давление, чем известный продукт в дозе 1-2 мг/кг. Токсичность: LD 10 мг/кг. 1 табл, ! 13165

Изобретение относится к способу получения новых производных карбациклина общей формулы (СНДg — СОВ1

1

СН2

-cH-D-e-Ru

ОН

15 где при R = Н, ОН А означает транс-СН=СН- или -C=C-группу, D означает 20 группу СК К СН Х где К,=CHq К =Н, СН> или -R -R - = -(СН ) вЂ, Е означает транс-СН=С(СН ) — или -С=С-группу, К СН ; С,Н,, Х вЂ” Н, F, или при

А — транс-СН=СН-, Е= -С=С-, D 25

СН(СН )-СН, ХН, F, R,— OCH МНК (Rq — H, СН СН (ОН) СН ОН), или при

R = ОН или их аддитивно основных солей трис-(оксиметил)-аминометана.

Цель изобретения — синтез новых 3р карбациклиновых производных, снижающих кровяное давление более эффективно по сравнению с известными.

Пример 1. (5E)-(16RS)-2 -Дезкарбокси-lа lб-дигомо-2-формил1

-l б-метил-З-окса-18, t8, 19, 19-тетрадегидро-б-а-карбапростагландин-1 .

К раствору 700 мг 2{-(Å)-(18,5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((E)-(3S 4КЯ)-4-метил-3-(тетра- 4р гидрониран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инлил)-бицикло (3, 3; О) октан-3-илиден)-этан-1-ола в 15 мл тетрагидрофурана при О С добавляют 77 мг 557;ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают 30 мин при

24 С в атмосфере аргона. Затем при0 капывают раствор 1, 15 г 2-(3-бром-пропил)-1,3-диоксолана в 7 мл тетрагидрофурана и кипятят 21 ч с обратным холодильником в атмосфере аргона. Разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной. реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (7+3) 480 мг окса-соединения которое перемешивают

t о в течение 16 ч при 24 С с 40 мл сме55 2 си уксусной кислоты с водой и тетрагидрофураном (65+35+10). Затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир-гексан (4+1) получают 270 мг соединения в виде бесцветного масла.

ИК (СНС1)): 3600, 3420 (широкая), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970 см

Используемый для указанной этерификации в простой эфир 2-(3-бром-пропил)-1,3-диоксрлан получают следующим образом.

К раствору 9,6 г этилового эфира броммасляной кислоты в 595 мл .толуоо ла медленно, при -70 С,.прикапывают

50 мл 1,2 М раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле, перемешивают о

t5 мин при -70 С и затем смешивают по каплям с 10 мл изопропилового спирта и 25 мп воды. Перемешивают

2 ч при комнатной температуре,фильтруют, сушат фильтрат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при о

25 С. Остаток растворяют в 500 мл толуола, добавляют 10 мл этиленгликоля и 100 мг и-толуолсульфокислоты и кипятят 6 ч с обратным холодильником и водоотделителем. Затем разбавляют 500 мл эфира, встряхивают один раз с 57-ным раствором бикарбоната натрия, трижды с водой сушат органический экстракт над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при о

30 С. Перегонка остатка при 0,6 торр и 43-45 С дает 6,8 r 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксолана в виде бесцветной жидкости, Пример 2, (5E)-(16RS)-la,lб-Дигомо- l б-метил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

К раствору 500 мг полученного в примере 1 альдегида в 5 мл пиридина, добавляют 2 мл уксусного ангидрида и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем концентрируют в вакууме, полученный 11, 15-диацетат растворяют в 25 мл ацетона и при О С смешивают по каплям о с 2,1 мп реактива Джонса. Перемешивают 30 мин при О С, добавляют 2 мл изопропилового спирта„ разбавляют эфиром, трижды встряхивают с водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси гексан-уксусный эфир (1+1) по3 13165 лучают 410 мг (5E) — (16RS) — 1а, 16-дигомо-16-метил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-6-а-карба-простагландин-1 -11,15-диацетата в виде бесцветного масла, 5

ИК: 3650, 3400 (широкая), 2960, 1730, 1600, 1245, 968 см

Для .отщепления защитных групп, 4 10 мг 11, 15-диацетата в 20 мл метанола перемешивают 16 ч при 24 С с 10

520 мг карбоната калия. Затем концентрируют в- вакууме, подкисляют 1О ным раствором лимонной кислоты до рН=4., экстрагируют трижды метиленхлоридом, промывают дважды водой, 15 сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Остаток хроматографируют с помощью смеси уксусный эфир уксусная кислота (99,5+0,5) на силикагеле. При этом получают 305 мг ти- 20 тульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3950, 3420 (широкая), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970 см .

Пример 3 ° (5Z)-(16RS)-2-Дезкарбокси-1а, 16-дигомо-2-формил-16-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 1, из

320мл 2- ((Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-. (тет- 30 рагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(ÇS, -4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-ин-ил -бицикло (3 3.0) -октан-3-илиден -этан-1-ола получают 125 мг соединения в виде 35 бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965, 2730, 1736, 1602, 968 см .

Пример 4. (5Z)-(16RS)-1а, t6-Дигомо-16-метил-3-окса-18, 18, 19, 40

19-тетрадегидро-6-а-карба-простаГландин 1

По аналогии с примером 2, из

125 мг полученного в примере 3 альдегида получают 90 мг (5Z)-(16RS)- 45

-1а, 1б-дигомо-16-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата. После отщепления защитных групп получают

57 мг титульного соединения в виде 50, бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2866, 1718, 1600, 968 см .

Пример 5. (5E)-(16RS)-255

-Дезкарбокси- 1а, 16-дигомо-16,20-диметил-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-6-карба-простагландин-1 °

55 4

По аналогии с примером 1, из

1,35 r 2- 1(Е) †(1S,5S,6R,7R) 7-(тетрагидропиран-2-ил-окси)-6-((Е)-(38, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-ил-окси)-ион-1-ен-Ь-ин-ил)-бицикло (3. 3. О ) -октан-3-Hzwpedj -этан-1-ола получают 610 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970 см

Исходные соединения для указанного титульного соединения получают следующим образом. (5a) †(1R,5S,6R,7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((Е)-(ÇS,4RS)-3-окси-4-метил-нон-1-ен-6-ин-ил)-бицикло- (3, 3, О) -октан.

К суспензии 1,46 r гидрида натрия (55 -ная суспензия в масле) в 130 мл диметоксиэтана (ДИЭ) при 0 С прикалывают раствор из 9,02 r диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-инилфосфоновой кислоты в 67 мл ДМЭ и перемео шивают 1 ч при О С. Затем смешивают при -20 С с раствором из 9,4 г (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоилокеи-6-формил-бицикло-(3 3,0)-октана в 130 мл ДИЭ, перемешивают 1,5 ч при -20 С, выливают на 600 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют трижды эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

После хроматографии остатка на силикагеле получают с помощью смеси эфира с гексаном (1+1) 9,1 г oC, P-ненасыщенного кетона в виде масла.

К раствору 9,1 г кетона в 300 мл о метанола при -40 С порциями добавляют 5,2 г боргидрида натрия и перемешивают 1 ч при -40 С. Затем разбавО ляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Путем колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси эфира с гексаном получают сначала 3,9 r титульного соединения (PG-номенклатура:

15сб -окси)-, а также в виде полярной компоненты — 3,2 r изомерного 15 —

-окси-соединения, ИК: 3600, 3400 (широкая) 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947 см (56) †(1R,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-идокси)-6- ((E)-(ÇS,4RS)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4-метил1316555

1 5

-нон-1-ен-6-ин-ил) -бицикло(3,3,0)-октан-3-он.

Смесь из 3,6 г полученного в примере 5а < -спирта и 1,5 г карбоната калия в 120 мл метанола перемешивают

16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавляют эфиром и про мывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания перемешивают 16 ч при комнатной температуре с 75 мл смеси из уксусной кислоты, воды, и тетрагидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. После фильтрации остатка через силикагель получают с помощью смеси уксусного эфира с гексаном (7+3) 2,2 г кетона в виде масла.

Раствор из 2,2 r кетона; 2,4 мл дигидропирана и 23 мг и-толуолсульфокислоты в 75 мл метиленхлорида перемешивают 30 мин при 0 С. После этого разбавляют эфиром, встряхивают с разбавленным раствором бикарбоната натрия, промывают водой до нейтральной реакции, Сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме.

Получают 3,4 г бистетрагидропиранилового простого эфира, который используется без очистки.

ИК: 2960, 2865, 1738, 970 см . (5в)-2 j(E)-(.1 S,5S,6R,7R)j -7- (тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(3$, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-ион-1-ен.-б-ин-ил) -бицикдо (3,3,0)-октан- З-илиден-этан-1-ол.

К раствору 8, 1 r триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в о

170 мл тетрагидрофурана при 0 С добавляют 3,5 г трет-бутилата калия, перемешивают 10 мин, смешивают с раствором 9 г полученного согласно гримеру 5б кетона в 90 мл толуола и перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Разбавляют 1000 мл эфира, встряхивают с водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток фильтруют со смесью гексана с эфиром (3+2) через силикагель. При этом получают

8,2 г ненасыщенного сложного эфира в виде бесцветного масла.

ИК: 2950, 2870, 1700, 1655, 968 см .

2,2 г Литийалюминийгидрида порциями при 0 С добавляют к перемешио ваемому раствору 8 r полученного сложного эфира .в 280 мл эфира и пес ремешивают 30 мин при О С. Разлагают избыток реактива добавлением по каплям уксусного эфира, затем добавляют 12 мл воды, перемешивают 2 ч при 22 С, фильтруют и выпаривают в

Ю вакууме. Остаток хроматографируют с помощью смеси эфира с гексаном (3+2) на силикагеле ° При этом в качестве неполярного соединения получают 2,8 г

2- j(Z)-(1S,5S,6Е,7К)-7-тетрагидро15 пиран-2-илокси)-6- P(E) †(3S,4RS)"4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-ин-ил -бицикло(3 ° 3.0)-октан-3-илиден)-этан-1-ола и 4,2 г титульного соединения в виде бес20 цветного масла.

ИК: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972 см

Пример 6. (5E)-(16RS)-1а, 1б-Дигомо-16,20-диметил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 2 получают из 380 мг полученного согласно примеру 5 альдегида 305 мг (5E)-(16RS)—

-1а,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карбапростагландин-12-11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 210 мг титульного соедине35 ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая) 2962, 2865, 1720, 1601, 970 см

Пример 7. (5E)-2-дезкарб40 окси-1а,1б-дигомо-2-формил-20-метил-З-окса-16, 16-триметилен-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 .

45 По аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,9 r 2-((E)-1S,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6— ((Е) †(ЗР)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-б-ин50 ил)-бицикло(3.3.0)-октан-3-илиден-этан-1-ола (получен согласно примеру (5a-в) из диметилового эфира

2-окса-3,3-триметилен-нон-5-ин-фосфоновой кислоты) получают 0,5 г ти55 тульного соединения в виде бесцвет-. ного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602; 970 см .

1316555

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом. (7а)-2 ((Е)-(1S,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4,-триметил-нон-1-ен-6-ин-ил) -бицикло(3,3,0);

-октан-3-илиден-этан-1 — ол.

По аналогии.с примером 5в из 3 г (1R,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- f(E)-(ÇR)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил) -бицикло(3.3.0)-октан-3-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 470 мл 2- ((2)†(1S,5S 6К,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нон-1-ен-

-6-инил) -бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден-этан-1-ола и 690 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2945, 2862, 1602, 972 см .

Пример 8. (5E)-1а,16-Дигомо-20-метил-Ç-окса-16,16-триметилен-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1.

По аналогии с примером 2, из

400 мг, полученного согласно примеру 7 альдегида, получают 295 мг (5Е)-1а,16-дигомо-20-метил-З-окса— 16, 16-триметилен-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландин-1

-11, 15-диаце тата.

После отщепления защитных групп получают 220 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2960, 2864, 1721, 1602, 970 см .

Пример 9. (5E)-2-Дезкарбокси-1а, 16-дигомо- 16, 16-диметил-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 1 и примером 5 получают из 0,5 г 2-(Е)-(1S, 5S,6R,7R)-(7-тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(ÇR)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил)-бицикло-(3,3.0)-октан-З-илиден-этан-1-ола 0,28 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 1724, 1600, 970 см .

Пример 10. (5Е)-1а,1б-дигомо-16, 16-диметил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетраде гидро-ба-карба-простагланрНН 1 .

По аналогии с примером 2 из 0,27 г полученного согласно примеру 9 альдегида получают 180 мг (5E)-1а,16. -дигомо- 16,16-диметил-Ç-окса-18, 18, 5 19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -11,15-диацетата, После отщепления защитных групп получают

120 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2962, 2865, 1720, 1600, 971 см .

Пример 11, (5Е)-2-Дезкарбокси-1а,lб-дигомо-2-формил-З-окса-16, 16,20-триметил-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 т

По аналогии с примером 1 и примером 5 из 1, 1 r 2- ((E)-(15,5S,5R, 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6.— — ((Е) †(ЗК)-4,4-диметил-3-(тетрагид20 ропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил)—

-бицикло(З. 3.0)-октан-3-илидан -этан-1-ола получают 0,6 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2964, 2730, 1725, 1602, 972 см .

Пример 12. (5E)-1а,16-Дигомо-3 — окса-16, 16, 20-триметил-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 2 из 0,4 г полученного согласно примеру 11 альдегида получают 0,3 г (5E)-1, 16-дигомо-Ç-окса-16,16,20-триметил-18, 18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-прос35 тагландин-1 — 11, 15-диацетата. После отщепления защитных групп получают

0,22 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2964, 40 2864, 1721, 1600, 972 см °

Пример 13. (5Е)-(16RS)-2-Дез карбокси-18, 19-дидегидро-1а, 16-дигомо-16, 19-димеатил-2- формил-3-окса-ба-карба-простагландин-1 .

45 По аналогии с примерами 1 и 5 из 0,7 r 2- j(E)-(1S,5S,6R,7R)-?-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- 1(Е)-(38,4RS)-4,7-диметил-Ç-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1,6-диенил)50

-бицилли (3. 3 . 0)-ьктни-3-нлидан1 — э тан-1-ола получают 0,4 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

HK: 3600, 3400 (широкая), 2966, 2732, 1725б 1601, 972 см .

Пример 14. (5E)-1а,16-дигомо-16,19-диметил-18,19-дидегидро-З-окса-6-а-карбапростагландин-1 .

9 13

По аналогии с примером 2 из 0,2 г полученного согласно примеру 13 альдегида получают О, 14 г (5E)-1а, 16-дигомо-16, 19-диметил-18, 19-дидегидро-3-окса-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата. После отщепления защитных групп получают 90 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК; 3600, 34 10 (широкая), 2960, 2860, 1720, 1601, 972 см

Пример 15. (5E)-(16RS)-2-Деэкарбокси-13, 14-дидегидро-1а,16-дигомо-2-формил-16-метил-3-окса- .18,18,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 1 и при- . мером 5 из 0,6 r 2- ((E)-(1S,5S,6S, 7R) -7-(тетрагидропиран-2-илокси)—

-6- ((3$,4КБ)-4-метил-3-(тетрагидро.пиран-2-илокси)-окта-1,6- диинил -бицикло(3.3.0)-октан-З-илиден)-этан-1-ола получают 0,29 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3410 (широкая), 2966, 2730, 2225, 1725 см

Исходный материал для указанного. титульного соединения получают следующим образом. (15а)-2- ((Е)) †(1S,5S,6S,5R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$, 4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло.(3.3.0)-октан-З-илиден-этан-1-ол.

По аналогии с примером 5в из 1,8 r (1К,5$,6$,7R) -7-(тетрагидропиран-2-илокси) -6-(3 S, 4К$) -4-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-окта-1,6- диинил-бицикло(3.3.0)-октан-З-она после хроматографического разделения изомеров, в качестве неполярного соединения, получают 380 мг 2- E(Z)-(1S, 5S,6S,7R) -7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$,4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден-этан-1-ола и 610 мг титульного соединения в виде масла.

ИК. 3600, 3400 (широкая), 2945, 2860, 2225 см

Пример 16. (5Е)-(16КБ)-13, 14-Дидегидро-1а, 16-дигомо-16-метил-З-окса-18,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 .

По аналогии с примером 2 из

0,4 r полученного согласно примеру

15 альдегида получают 0,21 r (5E)-(16КБ ) -1 3, 14-диде гидро-1а, 16-диго16555 10 мо-16-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-. карбапростагландин-1

1.1, 15-диацетата, После отщепления защитных групп получают 150 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2960, 2864, 2226, 1718 см

Пример 17. (5Е)-(16RS)-210 -Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16-дигомо-16,20-диметил-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландин-1, По аналогии с примером 1 и приме15 ром 5 из 0,8 г 2- ((Е)-(1S,5S,6S,7R)-7-тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$, 4RS)-3-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-днинил)-бицикло(3.З.0)-октан-З-илиден-этан-1-ола

20 получают 0,42 г титульного соеди-. нения в виде бесцветного масла.

HK: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 2227, 1724 см

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом. (17а)-2- ((Е) †(1$,5S,6S,7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$, 4RS) 4-метил-3-.(òåòðàãèäðîïèðàí-2-илокси)-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден)-этан-1-ол. о аналогии с примером 5в из

2, 1 r (IR,5S,6$,7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-(ÇS,4КЯ)-4-метил-3-.

35 -тетрагидропиран-2-илокси-нона-1,6-диинил-бицикло(3.3.0)-октан-Ç-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 450 мг 2- ((Z)-(1$, 40 5S, 6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси-6-(ÇR,4КЯ)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил|-бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден-этан-1-ола и 740 мг титульного

45 соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2947, 2862, 2223 см

Пример 18. (5E) -(16КБ) -13, 50

14-дидегидро-1а 1б-дигомо-16, 20-диметил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 2 из 620 мг получен1 ого согласно примеру 17 аль55 дегида получают 340 мг (5E)-(16RS)-13, 14-дидегидро-1а, 1б-дигомо-16,20-диметил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба"простагландин-1 "11, 15-диацетата. После отщепления за50

11 13 щитных групп получают 260 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2962, 2865, 2225, 1720 см

Пример 19, (5Е)-2-Дезкарбокси- 13,14-дидегидро-1à,1б-дигомо-2-формил-20-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро- 6, 16-триметилен-ба-карба-простагландин-1 .

По аналогии с примером и примером 5 из 0,41 г 2- ((Е)-(1$,5S,6S, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси-6— ((3S)-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден) -этан-1-ола получают 0,18 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК; 3600, 3400 (широкая), 2965, 2732, 2227, 1724 см .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом. (19а)-2- ((Е)-(1Б,5Б,6Б,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- P(3S)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-иона-1,6-диинил) -бицикло(3.З.0)-октан-3-илиден -этан-1-ол .

По аналогии с примером 5в иэ 3,1 г (1R,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)-октан-З-она после хроматографического разделения иэомеров в виде неполярного соединения получают 890 мг 2- ((Z)-(1$,5Б,6$, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6— ((ЗЯБ)-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен- нона-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)-октан-Ç-илиден)-этан-1 -ола и 1,3 г титульного соединения в виде масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2945, 2862, 2226 см .

Пример 20. (5E)-!3,14-Дидегидро-1а,1б-дигомо-20-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 1б-триметилен-ба-карба-простагландин-1-.

По аналогии с примером 2 из 0,42 r полученного согласно примеру 19 альдегида получают 0,32 r (5E)-13,14-дидегидро-1а, 1б-дигомо-20-метил-3-ркса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-ба-карба-простагландин-1, -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 210 мг титульного соедине16555 12 ния в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2963, 2865, 2225, 1720 см .

Пример 21. (5E)-2-Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16, 1б-диметил-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 1 и приме10 ром 5 из 0,9 г 2(-(E)-(1S,5S,áS,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6(3S)-4,4-диметил-(тетрагидропиран-2-илокси)-бкта-1,6-диинил)-бицикло(3.3.0)-октан-З-илиден)-этан-1-ола получают 0,47 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2966, 2730, 2225, 1725 см .

Исходный материал для указанного

20 титульного соединения получают следующим образом (21а)-2- ((Е)-(iS,5S,6S,7S)-7(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)

- -4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-225

-илокси)-окта-1,6-диинил -бицикло-(3.3.0)-октан-Ç-илиден) -этан.-1-ол.

По аналогии с примером 5в из

2,5 г (1R, 5S, 6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6 $3S)-4,4-диметил-30 -3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-.

-1,б-диинил1-бицикло-(3.3.0)-октан-3-ола после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 625 мг 2-f(Z)35 -(1S,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(ÇS)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окта-1,6-диинил)-бицикло-(3.3.0)-октан-Ç-илиден) -этан-1-ола и 1, 1 г титульного

40 соединения в виде масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2946, 2865, 2225 см °

Пример 2Ú. (5E)-13,14-Дидегидро-1а,tá-дигомо-16, 16-диметил45 -З-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-1, По аналогии с примером 2 из 0,31 r полученного согласно примеру 21 альдегида получают 0,21 г (5E)-13, 14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,16-диметил-З-окса-18, 18i19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -11 15-ди-2 ацетата. .После отщепления защитных групп получают 0,14 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964, 2865, 2225, 1720 см .

13 13

Пример 23. (5E)-2-Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,16-дигомо-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба -простагландин-1

IIo аналогии с примером 1 и примером 5 из 0,8 г 2 ((Е)-(1$,5S,6S 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6— (ЗБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-иона-1,6-диинил -бицик-. ло(3.3.0)-октан-З-илиден)-этан-.1"ола получают 0,31 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2965, 2730, 2226, 1724 см .

Исходный материал для указанного титульного соединения получают следующим образом. (23a)-2- ((Е)-(1S,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил|-бицикло(3.3.0)-октан-З-илиден -этан-1-оя.

По аналогии с примером 5в из 1,3 г (1R,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил) -бицикло(3.3.0}-октан-З-она после хроматографического разделения изомеров в виде неполярного соединения получают 300 мг 2- j(Z)-(1S, 5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((ЗБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-1,6-диинил) -бицикло-(3.3.0)-октан-З-илиден) -этан-1-ола и 430 мг титульного соединения в виде масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2945, 2865, 2225 см °

П P и м е р 24. (5E)-13, 14-дидегидро-1а, 16-дигомо-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16, 20-триметил-ба-карба-простагландин-1

По аналогии с примером 2 из 0,16 г полученного согласно примеру 23 альдегида получают О, 1 r (5E)-13,14-дидегидро-1а 1б-дигомо-З-окса-18,18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 60 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2864, 2224, 1718 см ..

II р и м е р 25. (5Z)-(16RS)-2-Дезкарбокси-1а, 16-дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 1916555 14

-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

К раствору 420 мг 2- j(Z)-(1$,5S

6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е) †(ÇS,4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1.-ен-б-инил)—

-бицикло-(3.3.0)-октан-З-илиден) -2-фтор-этан-1-ола в 80 мл тетрагидроо фурана при О С добавляют 42 мг 557.—

10 ной суспензии гидрида натрия в мине- ральном масле и перемешивают 30 мин о при 24 С в атмосфере аргона, Затем прикапывают раствор 630 мг 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксолана в 8 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере аргона. Разбавляют эфиром,промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпа20 ривают в вакууме. После хроматографирования остатка на силикагеле получают с помощью смеси гексана с эфиром (3+2) 340 мг окса-соединения, которое вместе с 30 мл смеси уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65+35+10) перемешивают 16 ч при о

24 С. Затем выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир гексан (4+1) получают 280 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603,970 см;

35 Пример 26. (5Z) †(16RS)-1а, 16-дигомо-5-фтор — 16-метил-Ç-окса-18, 18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

По аналогйи с примером 2 из 205 мг полученного согласно примеру 25 альдегида, получают 110 мг (5Z)-(16RS)-1а,16-дигомо-5-фтор-16-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карРа-простагландин-1 -11,15-диацетата.

4> После отщепления защитных групп получают 78 мг титульного соединения в, виде бесцветного масла.

Пример 27. (5Z)-(16RS)-2-Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-16,20-ди50 метил-5-фтор-2-формил-Ç-окса-18,18, 19-19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин 1, По аналогии с примером 24 из

610 мг 2- ((Е)-(1Б,5S,6R,?К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-((ЗБ,4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-6-инил)- бицикло(3.3.0)- .

-октан-3-илиден)-2-фтор-этан-1-ола

555 l6 пиран-2-нлокси)-6-((Е)-(ЗК)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-.

-окт-1-ен-б-инил1-бицикло-(3.3,0)-октан-3-илиден) -2-фторэтан-1-ола получают 0,27 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3420 (широкая), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602,971 см

Пример 32, (5Z)-1а,16-дигомо-16, 16-диметил-5-фтор-Ç-окса-18, 18, 19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1т

Аналогично примеру 2 из 220 мг полученного согласно примеру 31 альдегида получают 120 мг (52-19, 16-дигомо-16, 16-диметил-5-фтор-З-окса-18, 18, 19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 — 11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 92 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 971 см .

Пример 33, (5Z)-2-Дезкарбокси-1а, 1б.-дигомо-5-фтор-2-формил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 25 иэ 0,7 г

2- I(Z) †(1S,55,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((Е)-(ЗЯБ)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-1-ен-б-инил1-бицикло-(3.3.0)-октан-3-илиден -2-фтор-этан-1-ола получают 0,38 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965, 2980, 2870, 2730, 1601, 970 см

1316

15 получают 370 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602,971 см

Пример 28. (52)-(16RS)-1а, 16-Дигомо-16,20-диметил-5-фтор-Ç-ок.са-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карбапростагландин-.1

По аналогии с примером 2 из 230 мг полученного согласно примеру 27 аль- 10 дегида получают 125 мг (52)-(16RS)—

1а, 16-дигомо-16, 20-диметил-6-фтор-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -11,15-диацетата, : 15

После отщепления защитных групп получают 85 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970 см . ™

Пример 29. (5Z)-2-Дезкарбокси-1а,1б-дигомо-5-фтор-2-формил-20-метил-2-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-ба-карба-проста1 °

По аналогии с примером 25 из

390 мг 2- ((2)-(1S 5S 6R,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси) -6- ((E) — (ÇR)—

-3-(тетрагидропиран-2-илокси) -4,4-триметилен-нон-1-ен-6-инил)- бицикло(3.3.0)-октан-З-илиден)-2-фтор. -этан-1-ола получают 165 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630,1601,970 см .

Пример 30. (52)-1а,1б-дигомо-5-фтор-20-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16-триметилен — ба-карба-простагландин-1 z .

Аналогично примеру 2 из 190 мг полученного в примере 29 альдегида получают 105 мг (52) — 1а,16-дигомо-5-фтор-20-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16,16-триметилен-ба- 45

-карба-простагландин-1 -11 15-диR аце тата.

После отщепления защитных групп получают 70 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970 см .

Пример 3 1. (52)-2-Дезкарбокси-1а, 1б-дигомо-16, 16-диметил -5-фтор- 55

-2-формил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1, Аналогично примеру 25 из 0,6 r

2-j(2)-(1$,5S,6R,7R) — 7-(тетрегмдроПример 34, (5Z)-1а,1б-дигомо-5-фтор-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрагидро-16, 16, 20-триметил-ба-карбапростагландин-1

Аналогично примеру 2 из 0,3 r по-. лученного согласно примеру 33 альдегида получают 0,16 r (5Z)-1а,16дигомо-5-фтор-3-окса †, 18, 19, 19-тетрадегидро- t6916,20-триметил-ба-карба-простагландин-1 -11 15-диацег тата.

После отщепления защитных групп получают О, 12 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая), 2965, 2868, 1720, 1602,971 см

Пример 35. (52)-(16RS) 2-Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а, 16-дигомо-5-фтор-2-формил-16-метил-317

-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 25 из 0,4 1 г

2- J(Z) †(1S,5S,6S,7К)-7-(тетрагидрапиран-2-илокси)-6-((38,4RS)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илакси)-окта-1,6-диинил1-бицикло(3.3.0)-октанг

-З-.илиде н -5-ф тор-3 -э та н-1-ола, п олучают 0,2 г титульного соединения в виде бесцветного масла. 10

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2966, 2731, 2224, 1727 см .

Пример 36. (5Z)-(16RS)-13, 14-Дидегидро-1а, 1б-дигомо-5-фтор-16- метил-Ç-окса-18,18,19,19-тетраде- 15 гидро-ба-карба-простагландин-1 .

Аналогично примеру 2 из 0,2 г полученного согласно примеру 35 альдегида получают 0,1 г (5Z)-(16RS)—

-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-5-фтор- 20

-16-метил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-6а-карба-простагландин-1

2 — 11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 70 мг титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3620, 3400 (широкая), 2965, 2870, 2225Ä 1620 см .

13165

Пример 37. (5Z)-(16RS) 2- 30

-Дезкарбокси-13, 14-дидегидро-ta, 1б-дигомо-.16,20-диметил-5-фтор-2-фар- мил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 г

Аналогично примеру 25 из 0,7 г 35

2- (Z)-(15,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((38,4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2-илокси)-иона-1,6-диинил 1-бицикло-(3.3.0)-актан-З-илиден)-2-фтор-этан-1-ола получают 0,38 г 40 титульного соединения в виде бесцветного .масла.

ИК: 3600, 3400 (ширакая), 2968, 2730, 2225, 1728 см .

Пример 38. (5Z)-(16RS)-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-16,20-диметил-5-фтор-З-окса-18,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1, .

Аналогично примеру 2 из 0,35 г по- 50 лученного согласно примеру 37 альдегида получают 0,18 г (5Z)-(16RS)-13, 14-дидегидро-1а, l б-дигомо-16, 20-диметил-5-фтор"З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 0,14 r титульного соединения s виде бесцветного масла.

55 18

ИК: 3600, 3420 (ширакая), 2966, 2870, 2226, 1718 см .

Пример 39, (5Z)- 2-Дезкарбокси-13,14-дидегидро-1а,1б-дигомо-5-фтор-2-формил-20-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16-триметилен-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 25 из 1,2 г

2-((Z)-(1S,5S,6S,7R) 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗЯ)-3-тетрагидропиран-2-илокси)-4,4-триметилен-нона-1,6-диинил 1-бицикло-(3.3.0) -октан-3-илидеíj-2-фтор-этан-1-ола получают 0,7 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3620, 3420 (широкая), 2970, 2?31, 2224, 1730 см

Пример 40. (5Z)-13,14-дидегидр о-1 а, 1 б-ди г о ма-5-ф тор-20-ме тил-З-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-i á, 16-триметилен-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 2 из 0,6 г полученного согласно примеру 39 альдегида получают 0,31 г (5Z) — 13, 14-дидегидро-1а,1б-дигомо-5-фтор.-20-метил-Ç-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16,16-триметилен-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 0,27 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3620, 3425 (широкая), 2968, 2870, 2225, 1720

Пример 41 ° (5Z)-2-Дезкарбокси-13, 14-дидегидро-1а, 1б-дигомо-16,—

16-диметил-5-фтор-2-формил-3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 .

Аналогично примеру 25 иэ 1,4 г

2-$(Z)-(1$,5S,6S,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6-j(3S) -4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-ылокси)-окта-1,6-диинил) -бицикло-(3.3.0)-октан-3-mmgeHI-2-фтор-этан-1-ола получают 0 65 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730 см .

Пример 42, (5Z) -13, 14-Дидегидро-1а,!б-дигомо-16,16-диметил -5-фтор-З-акса-18,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-i, .

Аналогично примеру 2 из 0,4 r полученного согласно примеру 4 1 альдегида получают 0,22 г (5)-13,14-дидегидро-ià,1б-дигомо-16,16-диметил-5-фтор-3-окса"18, 18,19,19-тетраде19 1 гидро-ба-карба-простагландин-1 -11, 15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают .О, 18 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2970, 2870, 2224, 1718 см

П р.и м е р. 43. (5Z)-2-Дезкарбокси-13,14-дидегидро-.1а,16-дигомо-5-фтор-2-формил-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1

Аналогично примеру 25 из 0,7 г

2-((Z) †(18,5S,áS,7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3S)-4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нона-

-1,6-диинил) -бицикло-(3.3..0)-октан-3-илиден)-2-фтор-этан-1-ола полу- чают 0,3 г титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3420 (широкая), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730 см .

Пример 44. (5Z)-13, 14-Дидегидро-1а, 1б-дигомо-5-фтор-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1 .

По аналогии с примером 2 из 0,3 г полученного согласно примеру 43 альдегида получают 0,14 г (52)-13,14-дидегидро-1а, 16-дигомо-5-фтор-3-окса-18, 18, 19, 19-тетрадегидро-16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-1

-11,15-диацетата.

После отщепления защитных групп получают 0,1 r титульного соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3605, 3420 (широкая), 2970, 2870, 2225, 1720 см

316555 20

-диоксипропана в 8 мл ацетона и 8 мл ацетонитрила и перемешивают 2 ч при .о

20 С. Концентрируют в вакууме, разбавляют метиленхлоридом, встряхивают с небольшим количеством рассола, сушат органическую фазу над сульфатом

45 магния и выпаривают в вакууме. После. хроматографии, остатка на силикагеле получают с помощью смеси метиленхло50

Пример 45. (5E)-(16RS)-1 а, 1 6-Ди гомо-16-метил-3-окса-1 8, 18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландин-1 -метиловый сложный эфир, К