Способ получения циклоалифатических производных пиридо(1, 2- а)пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения циклоалифатических производных пиридо(1, 2- а)пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается циклоалифатических производных пиридо 1, римидина (ЦП), в частности соединений общей формулы I А О :(садп где или 2; R, - галоген, С,-С4 - алкил, CN, COOR , карбамоил; Rj - Н, галоген, - алкоксил; К, - тиенил, пиридил, при R4, R.y, Rg, независимо друг от друга - Н, галоген, ОН, - алкил, коксил, N0, ди-(С,-С4)-апкиламиногруппа или два соседних из числа и R J, образуют вместе C,-Cj- алкиландиоксигруппу; или алкил, незамещенный или замещенный ди-(С,-С4)-алкиламиногруппой; А - одинарная связь, входящая в двойную связь, при R -COOR А - метиленовая группа образующая циклопропанЬвое кольцо, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительной и анафилактической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. ЦП получают из альдегида формулы и соответствующего соединения формулы II в которых R, - указаны выше, или его соли с основанием. Процесс ведут в полярном органическом растворителе при кипячении в присутствии основания. ЦП с А-одинарной связью получают циклопропанированием с помощью дйметилсульфоксонийме тилиодида, Дезтерефикацией ЦП с R4 - С,-С4- алкоксил получают Ry-OH. Когда в ЦП R - СООН, его переводят в R,-карбамоил или последний дегидратируют с получением R,-CN, или ЦП с R, - СООН этерифицируют в R, - С,-С -алкоксикарбонил, незамещенньЕй или замещенный ди-(С,-С4)-алкиламиногруппой. Гидролизом ЦП с R, - (С,-Сб)-алкоксикарбонил получают R,-COOH. Выделяют ЦП в виде основания либо в виде фармацевтически приемлемой соли. Испытания показывают, что ЦП в сравнении с известными аналогами - 1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоцикпопентапиридо l ,2-аЗпиримидин-7-карО ) 00 Од ел а сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИН

a<» <»>

SU (5D 4 С 07 D 487 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

СН,Д

А 0 (си,, N Ъ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

; (21) 3585694/23-04

:(22) 28.04.83 (31) 8212429; 8309259 (32) 29.04.82; 06.04.83 (33) IT (46) 07.06.87. Бюл. 9 21 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Джанфедерико Дориа, Карло Пассаротти, Пьер Паоло Ловисоло и Ада

Буттинони (IT) (53) 547.859.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛОАЛИФАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(1,2-а)ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМJIEMbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается циклоалифатических производных пиридо (1,2-а)пиримидина (ЦП), в частности соединений общей формулы I где n=l или 2; R — галоген, С, -С4— алкил, CN, COOR, к арбамоил; К, — Н, галоген, С,-С4 — алкоксил; R — тиенил< пиридил С Н К4К К при R4< Rq

К, независимо друг от друга — Н, галоген, ОН, С,-С 4 — алкил, С,-С4-алкоксил, NO, ди-(С,-С4)-алкиламиногруппа или два соседних из числа

К К и Rq образуют вместе С,-С алкилендиоксигруппу; R -Н или С,-С6алкил, неэамещенный или замещенный ди-(С,-С4)-алкиламиногруппой; А— одинарная связь, входящая в двойную связь,.при R,-COOR А — метиленовая группа, образующая циклопропановое кольцо, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противовоспалительной и анафилактической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель — создание соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. ЦП получают из альдегида формулы К СНО и соответствующего соединения формулы II в которых R<-R и n — указаны вьппе, или его соли с основанием. Процесс ведут в полярном органическом растворителе при кипячении в присутствии основания. ЦП с А-одинарной связью получают циклопропанированием с помощью диметилсульфоксонийметилиодида, Деэтерефикацией ЦП с R4 — С,-С4алкоксил получа«т К„-ОН. Когда в ЦП

К4 — СООН, его переводят в R,-карбамоил или последний дегидратируют с получением R,-CN, или ЦП с К, — СООН этерифицируют в R, — С,-С -алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный ди-(С,-С4)-алкиламиногруппой, Гидролизом ЦП с R — (С<-С )-алкоксикарбонил получают R<-СООН. Выде- ляют ЦП в виде основания либо в виде фармацевтически приемлемой соли.

Испытания показывают, что ЦП в сравнении с известными аналогами—

l 2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопентапиридо {1,2-а|пиримидин-7-кар1316564 боновой кислотой и 1,2,3,4-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо (2,1-sjхиназолин-7-карбоновой кислотой по степе-

Изобретение относится к способу получения новых циклоалифатических производных пиридо-(1,2-а)пиримидина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых циклоалифатических производных пиридо(1,2-а)пиримидина, обладающих более высокой, противовоспалительной и анафилактической активностью, чем их известные структурные аналоги.

Пример !. 2-Амино-5-хлорпиридин (3,8 r) обрабатывают этил-2-оксоциклопентанкарбоксилатом (9,2 r) в присутствии полифосфорной кислоты (38 г), полученной из 18,1 г пятиокиси фосфора и 19,9 r 99K.-ной фосфорной кислоты при перемешивании при 100 С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и нейтрализуют до рН 6 с использованием 357-ного раствора гидроокиси натрия, 1

Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата, получают 7-хлор-1,2,3,10-тетрагидроциклопента (й)пиридо(1,2-а)пиримидин- 10-он, (3,5 г), т. пл. 146-147 С, который вводят в реакцию с бенэальдегидом (6,7 г) в метаноле (140 мл) в присутствии метилата натрия (3,38 г) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 68 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции промывных вод и кристаллизуют из смеси метиленхлорида и ацетона, получают 3,12 г 3-бензилиден-7-хлор-1,2,3 10-тетрагидроциклопента(д)пиридо(1,2-а)пиримидин-10она, т. пл. 212-213 С.

Аналогично из соответствующих галоидированных 2-аминопиридинов получают соединения 3-бенэилиден-7ни ингибирования проявляют лучшую противовоспалительную и антиаллергическую активность, 3 табл, 2

-бром-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-lО-он, т. пл. 225-226 С и З-бензилиден-5,7-дихлор-l,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл. 248-250 С.

Пример 2. 7-Хлор-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(Й)пиридо(1, 2-а)-пиримидин-10-он (4 r), получен-!

О ный согласно примеру 1, обрабатывают

3,4,5-триметоксибензальдегидом (8,87 r) в метаноле (160 мл) в присутствии метилата натрия (1,65 г) при кипячении с обратным холодильником в течение 140 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллиэуют иэ смеси метиленхлорида и метанола, получают 4,4 г 7-хлор-3-(3,4,5-триметоксибенэилиден)-1,2, 3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо (1,2-а)пиримидин-10-она, т, пл. 222-

223 С, 15

Аналогично получают соединения

7-хлор-3- (2-ме ток сибен эилиден) — 1, 2, 3, 10-тетрагидроциклопента (й) пиридо (1,2-а) пиримидин-10-он, т. пл, 236237 С;

7-хлор-3-(3-метоксибензилиден)30 -1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т, пл.

206-207 С;

7-хлор-3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(д)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т, пл.

257-258 С;

7-хлор-3-(2,3-диметоксибензилиден) — l 2,3,10-тетрагидроциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-lО-он, 40 т. пл, 243-245 С

7-хлор-3-(2,3,4-трииетоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл. 222-224 С;

45 7-хлор-3-(2-метилбенэилиден)-1,2, 3,)0-тетрагидроциклопента(й)пиридо

3 131656 (1, 2-а) пнримидин-10 — он, т, пл. 261262 С;

7-хлор-3-(4-метилбензилиден)-1,2, 3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо (1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл. 235- 5

237 С;

Пример 3. 7-Хлор-1 2 3 10-тетрагидроциклопента(d)пиридо(1, 2 -а)пиримидин-10-он (3,5 rj,-полученный аналогично примеру 1, обра- 10 батывают 2-хлорбенэальдегидом (3,4 г) в метаноле (150 мл) в присутствии метилата натрия (1,73 r) при перемешивании кипячении в течение 36 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из хлороформа, получают 3 r 1-хлор-3-(2-бензилиден)-1,2,3,10-тетрагидроциклопен та(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-она, 20 т. пл, 249-250 С °

Аналогично соответствующие галоидированные 1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидины об- 25 рабатывают замещенными бензальдегидами и получают следующие соединения:

7-хлор-3-(3-хлорбензилиден)-1,2, 3,10-тетрагидроциклопента(d)пири- 30 до(1,2-а)пиримидин-10-он, т.пл. 270272 С;

7-хлор-3-(4-хлорбенэилиден)-1,2, 3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо (1,2-а)пиримидин-10-он, т, пл. 25325 С.

7-хлор-3-(2,6-дихлорбензилиден)—

-1,2,3-10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т, пл.

234-236 С;

7-хлор-3- (2,4-дихлорбензилиден)—

-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл, 298-300 С;

7-хлор-3-(3,4-дихлорбензилиден)- 45

1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл.

279-280 С;

7-бром-3-(2,6-дихлорбенэилиден)—

1,2,3,10-тетрагидроциклопента(d)пири-50 до(1,2-а)пиримидин-lO-он, т, пл. 233234 С;

5,7-дихлор-3-(2,6-дихлорбензили-. ден)-1,2,3,10- тетрагидроциклопен- та(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т. пл, 164-166 С.

Пример 4, Метиловый эфир

1,2,3, 10-тетрагидро- 10-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар4 4 боновой кислоты с т ° пл, 153-154 С (3,3 r) подвергают взаимодействию с

3-метоксибенэальдегидом (5,52 г) в метаноле (145 r) в присутствии метилата натрия (2,97 r7 при перемешивании и кипячении в течение 144 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают и обрабатывают муравьиной кислотой, а затем — водой; неочищенное соединение вьщеляют фильтрованием, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из смеси метиленхлорида и метанола, получают

2,73 r 3-(3-метоксибензилиден)-1,2, 3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента (d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т. пл. 310-312 C

Аналогично получают следующие соединения:

3-(2-метоксибензилиден) — 1,2,3,10тетрагидро-.10-оксоциклопeHTa(d)ниридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл, 322-324 С;

3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл. 368-370 С;

3-(2,3-диметоксибенэилиден)-1,2, 3,10-тетрагидро-lO-оксоциклопента (d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоноо вая кислота, т. пл, 309-311 С;

3- (3-этоксибенэилиден)-1, 2, 3, 10=

-тетрагидро-10-ок социклопента (d) пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл. 328-332 С. !

Пример 5. Метиловый эфир

1,2,3,10-тетрагидро — 10-оксо-циклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т, пл. 153154 С (5 г) в метаноле (300 мл), содержащем 6,45 r метилата натрия, вводят в реакцию с 10,9 r бензальдегида при перемешивании и кипячении в течение 96 ч, После охлаждения и кон- центрирования в вакууме до небольшого объема осадок отфильтровывают и обрабатывают уксусной кислотой, а затем — водой; неочищенное соединение вьщеляют с помощью фильтрования, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из смеси метиленхлорида и метанола, а затем из диоксана, получают 3,25 г 3-бензилиден— 1,2,3,10-тетрагидро-lO-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7о карбоновой кислоты, т. пл, 309-310 С, Аналогично получают следующие соединения:

16564 6

5 13

3- (3-хлорбен зилиден)-1, 2, 3, 10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пчридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл, 318-320 С;

3-(2-метилбензилиден) — 1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо(I 2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл. 300-302 С;

3-(2,6-дихлорбенэилиден)-1,2,3, 10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пи ридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т, пл, 292-295 С;

3-(4-N,N-диметиламинобензилиден)—

1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопейта(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т. пл. 330-340 С.

Пример 6, 1,2,3,10-Тетрагидро-10-оксоциклопента(1)пиридо(1, 2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту (3,12 г) в метаноле ),145 мл), содержащем 2,9 г метилата натрия, подвергают взаимодействию с 4,86 r 2-метилбенэальдегида при перемешивании и кипячении в течение 144 ч. После охлаждения и концентрирования в вакууме до небольшого объема осадок фильт руют и обрабатывают уксусной кислотой, а затем — водой до нейтральной реакции и кристаллиэуют из смеси метиленхлорида и метанола, а затем иэ диоксана, получают 1,9 r 3-(2-метилбензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-)0-оксо-циклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т, пл.

300-302. С °

Пример 7. 3-(3-Зтоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-)O-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту (2,7 г), приготовленную аналогично примеру 4, кипятят с 377-ным раствором (54 мл) соляной кислоты в уксусной кислоте (54 мл) при перемешивании в течение

20 ч. После охлаждения осадок фильтруют, промывают водой, а затем обрабатывают водным ацетатом натрия при перемешивании; фильтрование и кристаллизация осадка из диметилформамида дают 1,85 н 3-(3-оксибензилидец)- 1,2,3 10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т. пл. выше

320 С.

Пример 8. 7-Метил-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1, 2-а)пиримидин-10-он (5 г) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (13,2 г) в метаноле (200 мп) в при5

)О

55 сутствии метилата натрия (6,8 г) при кипячении в течение 96 ч. После охлаждения и концентрирования в вакууме до небольшого объема осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции; кристаллизация из смеси метиленхлорида и метанола дает 3-бензилиден-7-метил-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-он, т, пл.

197-199 С.

Аналогично получен 3-(2,6-дихлорбензилиден)-7-метил-),2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(),2-a)пиримидин-10-он, т, пл. 210-211 С, Пример 9. 5-Метокси-1,2,3, 10-тетрагидроциклопента(d).пиридо (1,2-а)пиримидин-10-он с т, пл. 212о

214 С (4 г) подвергают взаимодействию с бенэальдегидом (8 г) в метаноле (150 мл) в присутствии метилата натрия (4 г) при кипячении с обратным холодильником в течение 150 ч.. После охлаждения и концентрирования в вакууме до небольшого объема осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции: кристаллизация из диоксана дает 2,5 г 3-бенэилиден-5-метокси-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-10о

-она, т. пл, 229-230 С, Аналогично получают 3-(2, б-дихлорбен зилиден) -5-метокси- l, 2, 3, 10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(),2-а)пиримидин-10-он, т, пл, 247-248 С.

П р.и м е р 10. Триметилсульфоксоний йоцид (1,8 г)подвергают взаимодействию с 50_#_.-ным гидридом натрия (0,39 г) в диметилформамиде (30 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 60 мин, затем добавляют раствор метилового эфира 3-бензилиден-1,2,3,10-тетрагидро-)0-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидина"7-карбоновой кислоты с т. пл

248-250 С (2,49 г) в диметилформамиде (30 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляют ледяной водой и нейтрализуют уксусной кислотой.

Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 2,55 г метилового эфира 3-бензилиден-7,8-метилен-1,2, 3,10-тетрагидро — 10-оксоциклопента (Й)пиридо(1,2-а)пиримидина-7-карбо" новой кислоты,, т, пл. 185-)87 С, который обрабатывают 0,57-ным раствором едкого калия в 95Х-ном этаноле (90 мл) при кипячении с обратным хо7 131 лодильником в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой; осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из смеси метанол, хлористый метилен, получают 1,8 г 3-бенэилиден-7,8- метилен-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т. пл, 230-240 С.

Аналогично получают 3-(2-метилбензилиден)-7,8-метилен-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т. пл, 254-256 С, Пример 11, 3-Бензилиден-l, 2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента (d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту (3,2 г) суспендируют в диоксане (70 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и подвергают, реакции с этилхлоркарбонатом (4,55 г) в присутствии триэтиламина (4,05 r) при перемешивании при 15 С в течение 2 ч, Затем реакционную смесь обрабатывают диоксаном (200 мл), насыщенным газообразным аммиаком, в течение 30 мин при перемешивании. После разбавления ледяной водой и нейтрализации соляной кислоты отфильтровывают осадок и промывают диметилформамидом, получают .2, 52 r 3-бензилиден- 1, 2, 3, 10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоксамида, т . пл. 350-357 С, Пример 12. 3-Бензилиден -1,2,3,10-тетрагидро-lO-оксоциклопента(й)пиридо(1;2-а)пиримидин-7карбоксимида (1,9 r) подвергают реакции с п-толуолсульфонилхлоридом (2,28 г) в диметилформамиде (80 мл) в присутствии пиридина (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Разбавление ледяной водой дает осадок, который отфильтровывают, кристаллизуют из смеси хлористый метилен — иэопропиловый эфир, получают 1,25 r 3-бензилиден-7-циано-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-10-она, т. пл. 285-287 С.

Пример 13, 3-Бенэилиден-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(Й)пиридо(1,1-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту (1 г) подвергают реакции с этилиодидом (3,75 r)

H безводным карбонатом калия (3,3 г) 6564 8

30.лоты с т. пл. 123-124 С (9 г) под35

55

l0

25 в диметилформамиде (10 мл) при перемешивании при 100 С в течение 72 ч.

После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, получают 0,9 r этилового эфира 3-бензилиден-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты, т. пл. 225-227 С.

Пример 14. 3-Бензилиден-1,2,3,10-тетрагидро -10-оксоциклопента(д)пиридо(1,2-а)пиримидин-7карбоновую кислоту обрабатывают стехиометрическим количеством метилата о натрия в метаноле при 60 С в течение 10 мин.

После концентрирования в вакууме до небольшого объема осадок отфильтровывают и промывают малым количеством холодного метанола и затеи гексаном, получают натриевую соль 3-бенэилиден-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т. пл.

300 С.

Пример 15. Метиловый эфир

1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-8-карбоновой кисвергают реакции с бензальдегидом (11 г) в метаноле (250 мл) в присутствии метилата натрия (7,3 г) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 140 ч, После охлаждения раствор концентрируют в вакууме до небольшого объема осадок отфильтровывают и промывают малым количеством метанола и затем растворяют в воде.

Подкисление уксусной кислотой дает осадок, который„ отфильтровывают, промывают водой и растворяют в ацетоне; обработка стехиометрическим количеством 377.-ной соляной кислоты дает умеренно растворимый гидрохлорид 4-бенэилиден-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,l-в)хинаэолин-8-карбоновой кислоты, т. пл. 300 С, который выделяют фильтрацией и промывкой ацетоном.

Обработка водным раствором карбоната калия дает свободное соединение, а последующая кристаллизация

-из хлористого метилена метанола дает 2,9 г 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо-(2,1-в)хи9 13 назолин-8-карбоновой кислоты, т. пл. 261-263 С.

Пример 16. Метиловый эфир

1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,1-в)хиназолин-8-карбоновой кислоты (2,5 r) подвергают реакции с

2-метоксибензальдегидом (2,6 г) в присутствии третичного бутилата ка лия (4,3 г) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения раствор концентрируют в вакууме до небольшого объема и осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством метанола и затем растворяют в воде, содержащей бикарбонат натрия, раствор подкисляют 233-ной соляной кислотой до рН 4, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, Кристаллизация из ацетона дает 1,1 г 4-(2-метоксибензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновой кислоты, т. пл, 300 С.

Пример 17. Аналогично примерам 15 и 16 получают следующие соединения:

4-(3-метилбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо †-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл.

281-284 С;

4-(2-метилбензилиден)-l 2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,l-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл.

295-300 С (разл.);

4-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,4тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в) хинаэолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 239-243 С;

4-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,4тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в) хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 263-267 С;

4- (2-этоксибензидилен)-1, 2, 3,4те тра гидро-П- оксо-ПН-пи ридо (2, 1-в) хиназолин-8-карбоновую кислоту, 269-271 С; .4-(3-зтоксибензилиден)-1,2,3,4тетрагидро-П-оксо-ПН.-пиридо(2,1-в) хиназолин-8"карбоновую кислоту о

Э т. пл. 257-260 С;

4-(4-этоксибенэилиден)-I 2,3,4-тетрагидро-П-оксо-пиридо (2, l-,в) хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 285-288 С;

4-(2,5-диметилбензилиден)-1,2,3, 4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,l-в) 16564 10 хиназолин-8-карбоновую кислоту, т, пл. 225-227 С;

4-(2,3-диметоксибензилиден) — 1,2, 3 4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,1-в)хинаэолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 280-5 С (раэл.);

4-(2,5-диметоксибенэилиден)-1,2, 3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоf0 ту, т. пл. 265-8 С;

4-(3,4-диметоксибенэилиден)-1,2, 3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,l-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 266-8 С;

f5 4-(3,4-метилендиоксибензилиден)— — 1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл, 294-297 С;

4-(4-фторбензилиден)-1,2,3,4-тет20 рагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т ° пл, 270-274 Сэ

4-(2-хлорбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл.

245-247 С;

4-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. °

30 285-293 С;

4-(4-хлорбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,!-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл, 320-327 С;

4-(2-метокси-3-этоксибензилиден)-l,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-Н-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 210-212 С;

4-(2-тенилиден)-1,2,3,4-тетрагид10 ро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 296299 С;

4-(2,3,4-триметоксибензилиден)-l,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пири45 до(2,l-в)хинаэолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 225-230 С (разл,);

4-(3,4,5-триметоксибензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8-карбоновую кис50 лоту, т. пл. 259-261 С;

4- (4-диме тиламинобензилиден)— l,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновую

SS кислоту, т. пл. 262-267 С;

4-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3, 4-тетрагидро-П"оксо-ПН-пиридо(2, 1-в) хиназолин-8-карбоновую кислоту о т. пл. 320-330 С (раэл. );

1316564

4- (3, 4-дихлор бек зилиден) — 1, 2, 3, 4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в) хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл. 285-290 С (разл.);

4-(2,4-дихлорбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в) хиназолин-8-карбоновую кислоту, т. пл ° .260-265 С (разл,).

Пример 18. Аналогично приме ру 15 из метилового эфира 1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(с1)пиридо(2,1-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты получают 3-(2-тенилиден) — 1, 2,3,4-тетрагидро -10-оксоциклопента (d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т, пл. 325-327 С.

Пример 19. Аналогично приме рам 15 и 16 из замещенных 1,2,3,4-

-тетрагидро-ПН-пиридо(2,1-в)хиназо линов получают следующие соединения:

4-(2-метилбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-П-он, т. пл, 130-131 С;

4-(2-хлорбензилиден)- 1,2,3,4-тетрагидро-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-П-.он, т. пл. 145-146 С;

8-хлор-4-(2-метилбензилиден)-1,2, 3,4-.тетрагидро-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-П-он, т. пл. 189-190 С;

8-хлор-4- (3-пиридилбензилиден) —.1, 2,3,4-тетрагидро-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-П-он, т. пл, 201-202 С.

Пример 20. 4-Бензилиден-1 2, 3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,1-в)хиназолин-8-карбоновую кислоту подвергают реакции с метилиодидом (1,25 г) и безводным карбонатом калия (1,15 r) в диметилформамиде (40 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Разбавление ледяной водой дает осадок, который отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции, полу". чают метиловый эфир бензилиден-.l, 2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо (2,1- в)хиназолин-8-карбоновой кислоты (0,9 r) т. пл. 166-168 С.

Пример 21. Проводят реакцию триметилсульфоксонийиодида (l,8 г) с 50Х-ным гидридом натрия (0,39 г) в диметилформамиде (20 мл) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 60 мин, затем добавляют раствор метилового эфира 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо 2,1-в хиназолин-8-карбоновой кислоты (2,7 r) в диметилформамиде (30 мл). Смесь выдержива35

5

f0

30 ют при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляют ледяной водой и нейтрализуют уксусной кислотой, Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 2,25 г метилового эфира 4-бензилиден-8,9-метилен-l,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8-карбоо, новой кислоты, т, пл, 228-230 С, который обрабатывают 0,57.-ным раствором едкого калия в 95Х-ном этаноле (80 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из смеси хлористого метилена и метанола, получают

1,3 г 4-бензилиден-8,9-метилен-1,2, 3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо— (2 1-в)хиназолин-8-карбоновой кислоВ о ты. т, пл., 240-243 С.

Пример 22. Проводят реакцию

4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8карбоновой кислоты (0,5 г) с тионилхлоридом (0,25 г) в диоксане (250 мп) при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, После охлаждения реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в. диоксане (70 мл) и проводят реакцию с 2-(N,N-диэтиламином (3,5 г) с пе.ремешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч.

Реакционную смесь концентрируют в вакууме до небольшого объема и затем разбавляют ледяной водой, осадок экстрагируют хлороформом и органический раствор упаривают в вакууме досуха.

Кристаллизация остатка иэ хлористого метилена — изопропилового эфира дает 2,9 г 2-(N,N-диэтиламинового эфира 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-П-оксо-ПН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновой кислоты, т. пл, 95-97 С.

Противовоспалительная и анафилактическая активность определялась в тестах in vitro на модели медленно реагирующих веществ перитонеальных клеток, индуцированных веществом

А23187, или высвобождения медленно реагирующих веществ иэ нарезанных полосок легкого морской свинки, in

vivo — на модели пассивной перитоне 1316564

14

Продолжение табл. 2 альной анафилаксии у крыс, вызванной IgG пассивной кожной анафилаксии у крыс, вызванной IgG.

В табл. 1 показано ингибирование

in vitro 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-11-окса-11-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8-карбоновой кислотой (FCE

21273) медленно реагирующих веществ (SRS) из клеток легкого морской свинки. 10

> 800

>800

>800

Таблица 1

>800

FCE 21273, мкг/мл

ИнгибиСенсибилизированная система .

FCE 23228

FCE 21273

26

>800

> 800 рование полу- 15 чения

SRS, %

FCE 21270

>800

FCE 23261

47

FCE 23264

FCE 23265

>800

Нарезанное на кусочки легкое морской свинки

>800

> 800

19

>800

> 800

>800

>800

22

> 800

FCE 23321

FCE 23322

> 800

> 800

Та блица 2

FCE 23326

FCE 23329

FCE 21399

FCE 21400

> 800

1 12

10 43

10 46

> 800

) 800

>800

FCE 23750 (сравнительное) РСЕ 23750 (сравнительное) — 1,2, 3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента (Й)пиридо(1,2"а)пиримидин-7"карбоно" вая кислота;

FCE 23708 (сравнительное) — 1,2;

3,4-тетрагидро-11-оксо-Н -пиридо (2,1-в)хинаэолин-8-карбоновая кисло55 T++1

FCE 21029 - 3-бенэилиден-1,2,3, 10-тетрагидро-10-оксоциклопента-(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота;

10 8

FCE 23708 (сравнительное) 16

10 >800

FCE 2 1029

FCE .21297

FCE 21398

>800

> 800

По противовоспалительной и антиаллергической активности соединения формулы 1 превосходят их известные структурные аналоги — 1,2,3,10-тет-. рагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту (FCE 23750) и 1,2,3,4-тетрагидро-11-оксо-11Н-пиридо(2,1-в)хиназолин-7-карбоновую кислоту (табл. 2).

Испытания in vitro подавления выделения SPS (медленно реагирующие вещества) из брюшных клеток крысы показаны в табл. 2, FCE 22003

FCE 22008

FCE 21932

FCE 21158

УСЕ 23282

FCE 23285

FCE 23283

FCE 23284

FCE 23288

15 13

FCE 21297 — 3-(4-N,N-диметиламинобензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновая кислота;

FCE 21398 — 3-(3-хлорбензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7карбоновая кислота;

FCE 22003 — 3-(3-этоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота;

FCE 22008 — 3-(4-метоксибензилиден)-1,2,3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота;

FСЕ 2 1932 — 3-бензилиден-7-метил-1,2,3,10-тетрагидроциклопента(й)пиридо(1,2-а)пиримидин- 10-он;

FCE 21158 — З-бензилиден-7,8-метилен-1,2 3,10-тетрагидро-10-оксоциклопента(d)пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота;

FCE 23228 — 4-бенэилиден-8,9-метилен-1,2,3,4-тетрагидро-ll -оксо-11Н-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 21273 — 4-бензилиден-1,2,3,4-тетрагидро-11-оксо-llH-пиридо(2,1-в) хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 21270 — 4-(2,6-дихлорбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-M-оксо-1ХН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 23261 — 4-(2-метилбензилиден)1,2,3,4-тетрагидро-Ы-оксо-Х7Н-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

PCE 23264 — 4 -(3-метилбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-Ы-оксо-ЫН-пири, до(2,1-в)хинаэолин-8-карбоновая кислота;

PCE 23265 — 4-(3-метоксибензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-ХХ-оксо-KXH-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 23282 — 4- (2, 5-диметоксибензилиден)-1, 2, 3,4-тетрагидро-ХХ-оксо-ХХН"пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота; !

РСЕ 23285 - 4-(3-хлорбензилиден)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-Х f.-оксо-XIH-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 23283 — 4-(2-хлорбензилиден)1,2,3,4-тетрагидрî-fE-оксо-ХХН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

16564 16

FCE 23284 — 4- (2-этоксибензилиден) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-ТХ-оксо-ЫН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

5 FCE 23288 - 4-(4-этоксибензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-ХХ-оксо-ЫН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

FCE 23321 — 4-(3,4-метилендиокси10 бенэилиден)- 1,2,3,4-тетрагидро М-оксо-ХХН-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8карбоновая кислота;

PCE 23322 — 4-(4-диметиламинобензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-<Х15 -оксо-7TH-пиридо(2,1-в)хиназолин-8карбоновая кислота;

FCE 23326 — 4-(4-фторбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-KK-оксо-ЫН-пиридо(2,1-в)хинаэолин-8-карбоновая кис20 лота;

PCE 23329 — 4-(2,3,4-триметоксибензилиден) — 1,2,3,4-тетрагидро-Ы- . -оксо-ЫН-пиридо(2,1-в)хиназолин-8-карбоновая кислота;

25 УСЕ 21399-4-(2-метилбензилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-1ХН-пиридо(2,1-в) хиназолин-fT. — он;

FCE 21400-8-хлор-4-(2-метиленбензилиден) — 1,2,3,4-тетрагидро-ITH30 -пиридо(2,1-н)хиназолин-Х1-он.

Б табл, 3 показана величина Е0 противояэвенногенной активности на крысах, полученная для одного из

35 предлагаемых соединений, после орального назначения.

Таблица 3

40 Со един ение

Противоязвенная активность

ED, мг/кг

453 1?, 3,10-тетрагидро-10-оксо-10Н-циклопента(Й)пиридо (1,2-а)пиримидин50 -7-карбоновая кислота

12

55Формула изобретения

Способ получения циклоалифатических производных пиридо(1,2-а)пиримидина общей формулы E

17

1316564 18

CHz)n где n l или 2;

R) — водород, ГалоГену C) С -алкил, циано-,.карбамоилгруппа или группа — COORS

Где R6 — вОдород или С1-Сбалкил, неэамещенный или замещенный ди-(C«)-алкиламиногруппой; .К вЂ” водород, галоген или С„-С4алкоксил;

А — одинарная связь, входящая в двойную связь, или когда

R "группа COOR, А-группа—

СН -, образующая циклопропайовое кольцо;

R — тиенил, пиридил,или группа формулы

R3

t 40

О 3

50 где R R R — независимо друг от 1Ф ф9 друга — водород, галоген, гидроксил, С, -С -алкил, С,—

С -алкокси, нитроили ди- (С, -С ) -алкиламиногрупп а или два соседних радикала из числа R»

R р К сОВместнО образуют С,-С -алки лендиоксигруппу, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и чающий с я тем, что соединение общей формулы II

30 ле при кипячении в присутствии основания, полученное соединение общей формулы I где А — одинарная связь, при,желании циклопропанилируют диметилсульфоксоний метилидом для получения соединения общей формулы I где А — группа — СН вЂ, или деэтерифицируют соединение общей формулы I где R — С,-С -алкоксил, в соединение общей формулы I где R — гидроксил или соединение общей формулы I, где

R — карбоксил, переводят в соединение общей формулы I, где R, — карбамоил, или соединение общей формулы

I, где R, — карбамоил, дегидратируют в соединение общей формулы I где

К, — цианогруппа, или соединение общей формулы I, где R — карбоксил, этерифицируют в соединение общей формулы Х, где К, — С1-С -алкоксикарбонил, незамещенный или замещенный ди(С < -С4 ) - алкиламино группой, или гид ролиэуют соединение общей формулы I где К, - С,-С6-алкоксикарбонил, в соединение общей формулы I где R карбоксил, с последующим вйделением целевого продукта в виде основания или фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признаку:

29,04.82 при R<, R, А — все значения, п-l, R-группа формулы

Где R» R< R z независимО ДруГ От друг а водород, галоген, гидро к сил, алкокс

-(С,-С "алкил)-аминогруппа или два соседних радикала из числа Кз» КФ

R < совместно образуют С,-С -алкилендиоксигруппу, 06 04 83 при и-1 à R — тиенил И1ти пиридил, или п-2, а К вЂ” тиенил, пиридил или группа формулы где n, R, и R имеют указанные значения, или его соль с основанием подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III

К" CHO где R имеет укаэанные значения, в полярном органическом растворитеГде R R„R,,— независимо Друг От друга водород, галоген, гидроксил, С)-С4 алкил С) Сg-алкОксил нитрО или ди-(С,-Сz-алкил)-аминогруппа или два соседних заместителя из числа R, Rz, R совместно образуют

С,-С -алкилендиоксигруппу,