Способ получения производных 5-амино-1,2-дитиол-3-она

Способ получения производных 5-амино-1,2-дитиол-3-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных серосодержащих гетероциклических соединений , в частности производных 5-амино-1у5-дитиол-3-она (ДТ)общей формулы: S-S-C(0)-CC1- ,, где R, - бензил, фенэтил или R, и R,j с азотом - гетероцикл: 1,2 ,3,4-Тетрагидрохиноксалиновьй, или его 4-метилзаме1ценный; 1 ,2,3,4-тетрагидроизохолиновый; 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бензазепиновый или изоиндолиловый, которые оказывают влияние на ревматические заболевания. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Получение AT ведут из 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и соответствующего амина в присутствии бикарбоната калия в среде метанола с последующим вьщелением целевого продукта . Испытания AT показывают, что они нетоксичны и эффективны при лечении остаточных явлений ревматических заболеваний. 2 табл. ю О) со эо Од N СМ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (1% (111 (511 4 С 07 D 339/ 04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ц <<

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф (21) 3703553/23-04 (22) 23,02.84 (31) 8303005 (32) 24.02.83 (33) УБ (46) 15,06,87, Бюл. Ф 22 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурзат, Клод Кот— рель, Даниель Фарж, Жан-Марк Пари и Жерар Торан (РВ) (53) 547.738.81 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1 М.: Мир, 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5-АМИНО-1, 2-ДИТИОЛ-3-ОНА (57) Изобретение касается замещенных серосодержащих гетероциклических соединений, в частности производных

5-амико-1 5 — итиол-3-она (АТ)общей формулы: $-$-С(0)-СС1 = С-NR< R где R = CH ; R — бензил, фенэтил или R R с азотом — гетероцикл: т

1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновый, или его 4- метилзамещенный; 1,2,3,4-тетрагидроизохолиновый; 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бензазепиновый или изоиндолиловый, которые оказывают влияние на ревматические заболевания. Цель— создание новых активных веществ указанного класса. Получение AT ведут из 4,5-дихлор-1,2 — дитиол-3-она и соответствующего амина в присутствии бикарбоната калия в среде метанола с последующим выделением целевого продукта. Испытания AT показывают, что они нетоксичны и эффективны при лечении остаточных явлений ревматических заболеваний, 2 табл.

1318164 2 мулы

Rг у 5

35

Изобретение относится к органическому синтезу биологически-активных соединений, а именно производных

5-амино-1,2-дитиол-3-она общей форгде R, — метил;

 — бензил или фенэтил, или т

R и R образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4 — тетрагидрохиноксалиновый, l 2,3,4тетрагидрохинолиновый, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый, 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазиноный, 1,2,4,5тетрагидро-ЗН-бензазепиновый

H JIH H 3 OHHpO31HJI 0 Bk ци кл, обладающих фармакологическими свойствами, которые дают возможность при— менять их для лечения ревматических з аболе наний, Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединсний, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Суспензию 5,5 г бикарбоната калия в растворе 9,35 г

4,5-дихлор-!,2-дитиол-3-она и 8,14 г

l-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина в 75 см метанола перемешивают в течение 20 ч при температуре примеро но 20 С. Растворимый продукт отделяют фильтрацией, промывают 3 раза при помощи 30 см (всего) метанола, заз тем 5 раз при помощи 100 см (всего) з дистиллированной воды и сушат воздуо хом при температуре примерно 20 С.

После рекристаллиэации в ацетонитриле получают 10,3 r 4-хлор-5-(4 †метил1,2.,3,4-тетрагидро-l-хиноксалинил)—

1,2-дитиол-3-она, планящегося при

132 С.

Пример 2. Поступают аналогично примеру .1, но исходят из 9,35 r

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 7,3 г

1,2,3,4-тетрагидрохинолина, получают после рекристаллиэации в ацетонитриле 8,9 r 4-хлор-5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолил)-1,2-дитиол-3-она,.который плавится при 120 С.

Пример 3. Поступают так же, как в примере 1 но исходят из 11,2 г

4,5 — дихлор-1,2-дитиол-3-она и 8,9 г

5 !

О

f5

3 4 дигидро — 2 1-1,4-бензоксаэина, по- лучают после рекристаллиэации н ацетонитриле 10,2 г 4-хлор-5-(1,4-дигидро-2Н-1,4 — бензоксазин-4-ил)-1,2-ди— тиол-3-она который плавится при о

143 С.

Пример 4, Данный пример осуществляют аналогично примеру 1, но исходят из 9,3 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 7, 3 г l 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 10,8 г

4-хлор — 5- (1, 2, 3, 4- т е т р агидро — 2-из охинолил)-1,2-дитиол-3-она, который о, плавится при 114 С, Пример 5. Проводят аналогич— но примеру 1, но исходя иэ 7, 8 г

4,5-дихлор-1,2-дитиол — 3-она и 5 г изоиндолина, получают после рекристаллизации в диоксане 6,9 r 4 — хлор5-(2-изоиндолинил ) — 1 2-дитиол-3-она, который плавится при 194 С.

Пример 6, Поступают так же, как в примере 1, но исходят иэ 3, 16 r

4,5-дихлор-1,2 — дитиол-3-она и 2,5 r

1, 2, 4, 5-тетра гидро-ЗН-бенз (с1) аз епина, получают после рекристаллизации в ацетонитриле 2,3 г 4-хлор-5-(1,2,—

-4,5-тетрагицро-4Н вЂ -бенэ(о.)азепинил)1,2-дитиол-3 îíà в форме порошка охрового цвета, который плавится при

141 С, Пример 7„В раствор 11,2 г з

4,5 — дихлор — 1,2-дитиол-3-она в 350 см метанола добавляют 6 г бикарбоната калия, затем раствор 8 r N-метил3 фенэтиламина в 150 см метанола. Реакцпонную смесь перемешивают в течео ние 20 ч при 20 С„ затем фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа)

D з при 40 С. Остаток растворяют в 210 см метиленхлорида, полученньш раствор промывают 3 раза при помощи всего

60 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (2,7 кПа) о при 40 С, Полученные кристаллы под— вергают рекристаллиэации в смеси изопропилового простого эфира и этилацетата (75-25 объемы, таким образом палучают 5,3 г 4-хлор-5 †(-метил-!1(2-фенилэтил)амина) — 1,2-дитиол-3-она в виде желтых кристаллов, которые о плавятся при 75 С.

Пример 8, Пример осуществля— ют аналогично примеру 7, но исходя

18164 4

3,5 л смеси, которая испольэовалась выше, соответ ствующий элюат концентрируют до сухого состояния и ри понио женном давлении (0,13 кПа) при 20 С, Таким образом, получают 12,3 г 44-хлор-5 (N-бенэил-N-метил амино ) -1, 2дитиол-3-она в форме желтого масла

/R = 0,36, тонкослойная хроматография на силикагеле,элюант циклогек10 санэтилацетат (70-30 объемы)

В табл. 1 приведены данные элементного анализа, Таблица

cl, 1

Н, 2

$, 2

ПрииеР е

В счи- Найдено Рассчи- Найдено о тано ассчи- Найдено ано

Найдено Рассчи- Найдено тано

Рассчитано

48,23 48,5 3,71

50,79 50;9 3,55

3,7

11,87

12,49

12,41

12,49

9,38

9,7

21,46 21,2

22,60 23,

22,44 22,Э

3,6

4,93

4,9

46,23 46,! 2,82

2 8

4 ° 90

4,7

50,79 50,8 3,55

48,98 49,0 2,99

52,03 52,0 4,06

50,43 50,4 4,23

48,61 48,3 . 3,71

3,7

3;! 13,14

)3,3

5,19

5,1

23,77 23,5

2I 53 22,3

3,7

1),91

l2 0

4,70

4,9!

2,8 4,90

4,3

l2 ° 40

4,9 22,44 22,2

3,9 !3,04

13,7

5,15

0 9

23,60 2Э,7 ют инкубационную среду на 2 см сус пензии зимозана (концентрация 0,04Х) в среде Dulbecco содержащей 15Х

ЯЛ1, затем вводят, как указано выше, изучаемое соединение. Наконец вводят

0,5 p Ci 14С, -глюкозы, содержащей в

100 л 0,05Х-ного раствора этанола, и осуществляют фагоцитоз в течение о

30 мин при 37 С B атмосфере, содержащей 10Х СО

Изучение биологической активности проводят следующим образом.

В стерилизованные чашки Петри, обычно испвльзуе!ые для клеточных

6 культур, помещают 2 ° 10 перитональных макрофаг стимулированных мышей, После сращивания клеток эа примерно 40

2 ч осуществляют двойную промывку в изотоническом фосфатном буферном растворе для удаления несросшихся з клеток, а затем вводят 2 см раствора Dulbecco, содержащего 15Х сыворот-45 ки новорожденного теленка (SVN).

Затем вводят изучаемое соединение, 1растворенное в 100 JII л воды или 5 р! л диметилформамида или диметилсульфоксида (в соответствии с растворимостью соединения) таким образом, чтобы раствор содержал 0,25Х реакционной среды. Полученный препарат о оставляют для инкубации при 37 С в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 55

1ОХ СО

Потребление глюкозы во время активации с помощью пентозфосфатов сопровождается освобождением 14СО в среде 14СО, растворенное в среде, освобождается и улавливается для измерения радиоактивности с помощью сцинтиллярного счетчика, Используют 5 чашек Петри с изучаемым соединением и определяют по отношению к культурам, взятым для сравнения, выращенным в тех же условиях, процент торможения активации с помощью пентоз у макрофаг по следующей формуле:

3 13 из 11,7 r 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3она и 7,6 r N-метилбензиламина, получают 15,6 г маслянистого неочищенного продукта, растворяют в 50 см э метиленхлорида и полученный раствор сливают на 450 г селикагеля, содержащегося в колонне диаметром 6 см.

Элюирование сначала осуществляют при помощи 2,7 л, смеси циклогексана и этилацетата (70-80 объемы), соответствующий элюат сбрасывают. Затем элюирование осуществляют при помощи

После промывания в изотоническом фосфатном буферном растворе заменя4 93 4 8 22 60 22 2

1318164

Таблица 2

Активация макрофаг, % т ор може ни я при укаэанной концентрации

Пример, 9

Токсично ст ь (мьпш1)

LD мг/кг (орально) 30

5 10 М

75% при 5 ° 10 M

50% при 4 10 M

50% при 4 10 М

20% при 5 10 М

900

900

900

900

-17-100 "- аР"X- da- T .100 число dpeZ — число dp rn Т где 1% — процент торможения;

dprn — число разделений в минуту:, Х вЂ” усредненные образцы изучаемого соединения при заданной концентрации1

Т вЂ” усредненные образцы, взятые для сравнения

Z — усредненные образцы, обра ботанные одним зимоэаном.

Результаты испытаний, а также данные по токсичности приведены в табл. 2.

1 атокс, 900 55% при 5 ° 10 М

2 900 50% при 5 10 М

3 >900 36% при 5.10 М

4 атокс. 8000 56% при

Новые соединения могут входить в состав лечебных средств в свободной форме или в форме солей с кислотой, с металлами или с приемлемыми.с. фармацевтической точки зрения основаниями в чистом виде или в смеси с любым другим фармакологически совместным продуктом, который может быть как инертным, так и физиологически активным, Эти лечебные средства могут быть введены стоматологическим, парентеральным, прямокишечным или ме стным спо со бо t t, Для стоматического применения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (в частности, в капсу5

55 лах из желатина или кубиках) или гранулы„в которых активный продукт смешан с одним или несколькими инертными раз бавителями такими, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или двуокись кремния, Эти композиции могут также включать другие материалы, отличные от разбавителей, например одни или несколько смазывающих материалов таких, как стеарат магния или тальк, красяььий агент, защитную оболочку (драже) или глазурь, В качестве жидких композиций для стоматического применения можно использовать приемлемые с фармацевтической точки зрения растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и элексиры, содержащие инертные раэбавители такие, как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло.

Эти композиции могут также содержать материалы, отличные от разбавителей, например смачивающий, подслащивающий желатинируюций, ароматизирующий или стабилизирующий агенты.

Стериальные композиции для парентерального применения могут быть в предпочтительном варианте водными или неводными растворами, суспензия— ми или эмульсиями, В качестве растворителя или носителя можно использо вать воду, про пиленгликоль, полиэтиленгликоль, растворительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные растворы для инъекций, например этилолеат или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачиващие и изо— тонические агенты, эмульгаторы, диспергирующие или стабилизирующие агенты. Стерилизация может быть осуществлена различными способами, например, при помоци асептической фильтрации, вводя в композицию стерилизующие агентьt, при помощи облучения или при помощи нагревания. Они могут быть также получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной среде. для инъекций.

Композиции введения через прямую кишку могут иметь форму суппозиториев или капсул для введения через прямую кишку, которые содержат кроме активного продукта наполнители такие, как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

1318164 я, s

Кя Б су О с

C1 O подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R юн г

40 в присутствии бикарбоната калия в среде метанола с выделением целевого продукта, Со ст авит ель Н . Н арьппк о в а

Техред М.Моргентал Корректор H,МУска

Редактор Ю.Середа

Заказ 2441/58

Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Композиции для местного применения

I могут, например, иметь вид кремов, .мазей, лосьонов, глазных капель, лекарств для слизистой оболочки горла или рта, капель для введения в нос или аэрозолей, В терапии человека продукты, являющиеся предметом согласно изобретения, особенно эффективны при лечении остаточных явлений ревматических !О заболеваний.

Дозы зависят от желаемого эффекта и от продолжительности лечения, в общем случае они содержатся в области 50 — 1000 мг в день при стоматическом применении для взрослого пациента в один или несколько приемов, Врач сам определит искомую дозу, которая может изменяться в зависимости от возраста, веса и многих дру- 20 гих факторов, характерных для каждого пациента, Пример лекарственной композиции, Получают в соответствии с известными процедурами таблетки, содержащие

50 мг активного продукта, имеющие следующий состав, мг:

4-Улор-5-(1,2,3,4тетрагидро-.2-изохинолил) — 1,2-дитиол3-он 50

Крахмал 60

Лактоза 50

Стеарат магния 2

Таким образом, благодаря предпа- 35 гае мому спо собу получены соединения общей формулы, обладающие ценными фармаколо гиче скими свойствами.

Формул а изобретения

Способ получения производных

5-амино-1, 2-дитиол-3-она общей формулы где R, — метил;

Б — бензил или фенэтпл, или

R u Rz образуют с атомом азота 4-метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалиновый, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновьп, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновый, 3,4-дигидро-2Н1,4-бензоксазиновьп, 1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-бензаэепиновый или изоиндолиловый цикл, отличающий с я тем, что

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-он формулы