Способ получения 1-изопропиламино-3-фенокси-2-пропанола

Способ получения 1-изопропиламино-3-фенокси-2-пропанола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

O% (1l) (50 4 С 07 С 93/06

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

13(1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3703901/23-04 (22) 21.12.83 (31) 324411 (32) 22. 12.82 (33) FI (46) 30.06.87. Бюл, В 24 (71) Орион-Ихтюмя Ой (FI) (72) Эркки Юхани Хонканен, Пекка

Юхани Каирисало и Айно Кюлликки Пиппури (FI) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Великобритании (Г 1285038, кл. С 2 С, опублик. 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ИЗОПРОПИЛАИИНО-3-ФЕНОКСИ-2-ПРОПАНОЛА

;(57) Изобретение касается замещенных аминоспиртов, в частности 1-изопропиламино-3-фенокси-2-пропанола (АП) общей формулы Ar-О-СН -CH(OH)CH+NHCH (СН ), где Ar — фенил, замещенный низшими ациламидом,алкоксиалкилом, ацилом, карбамоилметилом, которые как 3-блокаторы используют в медицине. Цель — повышение выхода АП вЂ” достигается использованием другого эпоксида, имеющего следующую Формулу!

O-CH,CHCH NK-CH(CH,), где К вЂ” CH (С Н ), которым обрабатывают соответствующий арильный спирт (ArOH) в присутствии щелочи в среде органического растворителя с последующим удале. нием от полученного продукта безгидрильной группы путем гидрирования на

rd/С в среде метанола. Способ обеспечивает повышение до 947 выхода АП.

1321371

Изобретение относится к способу получения 1-изопропиламино-3-фенокси-2-пропанолов формулы I

ЯРОCH CHCH NHCH(CH) j g

ОН где Ar — фенил, замещенный низшим ациламидом, алкоксиалкилом, ацилом или карбамоилметилом, которые являются лекарственными препаратами, а именно В-блокаторами.

Целью изобретения является уве,пичение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве эпоксиаминосоединения используют соединение формулы II СИ(СКз ь сн;снсн, СН О

0 с последующим удалением бензгидрильной группы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение промежуточного продукта.

A. 1-Хлор-3-(N-изопропил-N-бензгидриламино)-2-пропанол.

Нагревают 20 ч при t20 С с обратным холодильником 590 r (6,4 моль)

1-хлор-2,3-эпоксипропана и 225 r (1 моль) изопропилбензгидриламина.

Отгоняют избыток 1-хлор-2,3-эпоксипропана при пониженном давлении, получают 318 г (около 100X) целевого продукта в виде вязкого масла, т.кип.

150 С (0,2 мм) с частичным разложением.

Б. 3-(Я-изопропил-N-бензгидриламино)-1,2-эпоксипропан.

Нагревают 318 г (1 моль) третич— ного бутоксида калия в 1000 мл диметилацетамида (ДМА) в течение 5 ч с, при 70 С. Отфильтровывают хлористый калий, из фильтрата отгоняют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 280 r (около f00X) целевого продукта в виде вязкога масла, т.кип. 128 С (О, 15 мм), Пример 2. А. 1-(N-Изопропил-N-бензгидриламино)-3-(2-ацетил-4-бутирамидофенокси)-2-пропанол.

Нагревают 28, 1 r (О, 1 моль) сырого продукта, полученного на стадии

Б примера 1, и 22,1 г (0,1 моль) 2ацетил-4-бутирамидофенола вместе с

0,3 г третичного бутоксида калия в о

17 мл ДЧА в течение 20 ч при 130 С в токе азота. Реакционную смесь растворяют в 250 мл толуола и промыва" ют разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой. Удаляют растворитель при пониженном давлении, в результате получают 48,0 г (96X) целевого продукта (продукт может быть перекристаллизован из эфира), т.пл.

115-117 С.

Б. 1-Изопропиламино-3-(2-ацетил-4-бутирамидофенокси)-2-пропанол(ацебутолол).

Гидрируют 25,0 r (0,05 моль) продукта, полученного на стадии А, на

1 г катализатора (10X-ный палладий на угле) в 100 мл метанола при обычной температуре и атмосферном давлении водорода в течение 2-3 ч. Смесь фильтруют и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток раство ряют в 1 н соляной кислоте и экстрагируют метиленхлоридом. Водный слой обрабатывают активированным углем, фильтруют и подщелачивают фильтрат раствором гидроокиси натрия, в результате получают целевой продукт в ниде кристаллов, выход 16,0 г (95X), т.пл. 119-122 С.

Пример 3. А. 1- (N èçîïðîпил-N-бензгидриламино)-3-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси) -2-пропанол.

Нагревают 28,1 r (0,1 моль) продукта, полученного на стадии Б приме" ра 1, и 15,2 г (0,1 моль) 4-(2-метоксиэтил)-фенола вместе с 0,3 г третичного бутоксида калия в 20 мл о

ДМА в течение 20 ч при 130 С. Разделение проводят по методике примера 2 (стадия А), в результате получают 42,0 г (977) целевого продукта в виде вязкого масла °

Б. 1-Изопропиламино-3- f4-(2-метоксиэтил)-фенокси-2-пропанол (метопропол).

Удаляют бензгидрильную группу продукта стадии А по методике стадии

Б примера 2. Смесь фильтруют и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 н соляной кислоте и экстрагируют метиленхлоридом, чтобы удалить бензгидрол или дифенилметан. ПодщелачиФормула изобретения с последующим удалением бензгидрильной группы.

Составитель Л.Иоффе

Редактор М.Келемеш Техред Л.Сердюкова Корректор М. Демчик

Заказ 2670/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5.Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 13213 вают водный раствор и продукт экстрагируют толуолом. Растворитель отгоняют нри пониженном давлении, в результате получают целевой продукт, т.пл. 45 С.

Пример 4. А. 1-(К-изопропил-N-бензгидриламино)-3-(4-карбамоилметилфенокси)-2-пропанол.

По методике стадии А примера 2, используя 28, 1 г соединения II и 1р

15,1 г карбамоилметилфенола, получают 42,3 r (98 ) целевого продукта в виде вязкого масла.

Б. 1-Изопропиламино-3-(4-карбамоилметилфенокси)-2-пропанол (атенолол).

По методике стадии Б примера 2 получают 94 целевого продукта, т.пл.

145-148 С.

П P и м е р 5. 1-Изопропиламино- 20

3- (4-(2-метоксиэтил)-фенокси-2-)-пропанол(метопролол).

Раствор 2,0 г 1-(N"èçîïðoïèë-Nбензогидриламино)-3-(4-(2-метоксиэтил)-фенокси)-2-пропанола в 10 мл 25

80 -ной муравьиной или уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют 20 мл воды и смесь экстрагируют дихлорметаном. Водный раствор подщелачивают 30 гидроксидом натрия и экстрагируют толуолом. Растворитель отгоняют в ва71 4 кууме и в результате получают требуемый продукт. Т.пл. 45 С, выход 85 .

Способ получения 1-изопропиламино-3-фенокси -2-пропанола формулы

Ar0CHgCHCHgNHCH(CH) g !

OH где Ar — фенил, замещенный низшими ациламидом, алкоксиалкилом, ацилом или карбамоилметилом, взаимодействием эпоксиаминосоединения с соединением формулы ArOH, где

Ar имеет укаэанное значение, в при- сутствии щелочи в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве эпоксиаминосоединения используют соединение формулы