Способ получения производных эрголина

Способ получения производных эрголина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных эрголина (ЭГ), в частности соединений общей формулы ,см ,г,-л/-с с-сСсRrC NcM ,-ТГ н л/я, - RJ ent «Vr/t- .где R, - Н, R - Н, Вг, СНз, CN, Rj - Н, ОСИ,; R - R - Н, или RJ - Н, а RJ и R вместе образуют связь, или R - Н или ОСН, и RJ и R вместе образуют связь, R. - CHj, С Н, CJ HJ, R - Н, С,-С -алкнл; X - О или S, Rg. - Н, В - COOCHj , , или Rg и В вместе - , А - CHg-, -CHg-CHj- или п - целое число О, 1 или 2, проявляющих ингибирующее пролактин действие и противогипертоническую активность. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соответствующих веществ формулы jf, -NH-A-B, ; где А и В указаны выше, а соединением формулы X - С N - Ry, где X . и RJ - определены выше, в воде или пиридине при 60-80 С, если необходимо , то осуществляют циклизацию (перевод Rj - Н в группу Rj с В - С 0) при нагревании (140-160°С) в вакууме . Соединения ЭГ обладают лучшим терапевтическим индексом в отношении указанных активностей, чем в6-метил -Допа. 3 табл. 1 СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

uD 4 C 07 D 457 02

S л

l м;=:, 1 ,:, " I

:1 г".1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3728545/23-04 (22) 24.04.84 (31) 8311679, 8314816 (32) 28.04.83; 27.05,83 (33) GB (46) 30.07.87. Бюл. и 28 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (IT) (72) Луиджи Бернарди, Лаура Чиодини, Серджио Мантегани, Даниела Руджиери, Альдемио Темперилли и Патриция Салвати (IT) (53) 547.945. 1.07 (088.8) (56) Патент Швейцарии Р 615181, кл. С 07 D 457/02i 1980.

Патент Великобритании N 1549829, кл, С 07 D 457/02, 1979.

Патент Великобритании Р 2065 113, кл. С 07 D 457/02, 1981.

Патент ФРГ Ф 3314878, кл,. С 07 D 457/02, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭРГОЛИНА (57) Изобретение касается производных эрголина (ЭГ), в частности соединений общей формулы си=«»«п, R;H-C i c «С4 ся и

1 t 4 Ф

Rc С=С»СН вЂ” С C»z«ygС-H Рч,где Ri — Н, СН ; Б. — Н, Br, СНз, или R — Н, à R R„ вместе обраэуют связь, или R — Н или ОСН, и

R, и R вместе образуют связь, R I

СН» С Н7, С Н, R — Н, С, -С -алкил, Х вЂ” О или S Rg — Н,  — СООСНь, СООСгН, или R и В вместе — С=О;

А — СН вЂ” -СН -СН вЂ” или -СН=СН- n-г -г г Р целое число О, 1 или 2, проявляющих ингибирующее пролактин действие и противогипертоническую активность.

Цель изобретения — создание более ак- тивных веществ указанного класса. Их синтез ведут конденсацией соответст- Я вующих веществ формулы, P -NH-А-В, где А и В указаны вьппе, а соединением формулы Х вЂ” С = Ы вЂ” R, где Х и В. — определены выше, в воде или пиридине при 60-80 С, если необхо- Я димо, то осуществляют циклиэацию (перевод К вЂ” Н в группу R с В С = О) при нагревании (140-160 С) в вакууме . Соединения ЭГ обладают лучшим терапевтическим индексом в отношении укаэанных активностей,. чем М-метил -Дола.

3 табл.

1327788

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина общей формулы (Z):

R5 СН21П М Ж В5

А-В В8 где R„ — водород или метильная группа, Н вЂ” водород или бром, или метил-, циано-, метилтиогруппа, R < и R» — водород и R,- водород или метоксигруппа, или R водород, а R и R> — вместе взятые образуют связь, или

R3 — водород или метоксигруппа, а В., и R взятые вместе, образуют связь, R — метил-, пропил- или аллилгруппа, Ry — водород или С< — С -алкил, Х вЂ” кислород или сера, R — водород, а  — метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа, или R и В, взятые вместе являются С = О

У l группой;

А — группа формулы — СН -, СН -СН вЂ” или — СН = СН2 2 8 п — целое число О, 1 или 2, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 6-Метил-86 — ((1H, ЭН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиримидинилме тил) -эр голин.

Смесь, состоящую из 5,1 r 8 -аминометил-6-метил-эрголина и 1,8 мл метилакрилата в 100 мл метанола, в течение 4 ч нагревают до кипения с применением обратного холодильника.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а кристаллизацией остатка из диэтилового эфира получают

6 r 6-метил-8 -(N-(2-метоксикарбонилметил)-аминометил) -эрголина, плавящегося при 130-132 С, К раствору 2,86 г цианата калия в 30 мл воды добавляют 35 мл 1 н, соляной кислоты и раствор 6 г 6-метил-8 -(N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил) -эрголина в 120 мл воды.

Реакционную смесь в течение 4 ч нагревают до 80 С, а затем выдерживают в течение ночи при комнатной темпе5 ратуре. Выделившийся твердый осадок отфильтровывают, а перекристаллизацией его из этанола получают 4,5 г указанного в заглавии соединения, плавящегося с разложением при 330 С.

1ð Пример 2. 6-Метил-8J-tN-(2-метоксикарбонилэтил)-N-карбомоил-аминометил1 -эрголин.

Смесь, состоящую из 8,5 г 6-метил-8Я-(N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил) -эрголина, приготовленного, как в примере 1, 2,86 r цианата. калия в

120 мл воды и 35 мл 1 н. соляной кислоты, нагревают 1 ч до 60 С. Затем

1 раствор нейтрализуют 1 н. гидроокисью

20 натрия и экстрагируют хлороформом.

Органический слой выпаривают и очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле получают 6,5 r указанного в заглавии соединения.

25 Rf в смеси этил ацетат — диметилформамид — бутанол — пиридин (4:3:3:1 по объему) 0,45, MS (F,D) 384 (М ), 352 (М -СН ОН).

Пример 3. 6-Метил-8 -(2,4-.

-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин

Раствор 1,3 мл этилбромацетата в

30 мл диметилформамида добавляют к нагретому раствору 5 r 8P-аминометил35

-6-метилэрголина в 90 мл диметилформамида. По окончании реакции раствор выпаривают 1п vacuo затем помещают в охлажденную льдом воду и экстрагируют хлороформом.

Органический слой удаляют in vacuo а очисткой остатка в хроматографической колонке на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетат— метанол (9:1 по объему), получают

45 3,5 г 6-метил-8/ -(N-этоксикарбонилметил-аминометил) -эрголина, имеющего после кристаллизации из диэтилового эфира, т. пл. 174-176 С.

3,5 r 6-метил-8у -(N-этоксикарбо50 нилметил-аминометил)-эрголина смешивают с 1,75 г цианата калия, как в примере 1, а указанное в заглавии соединение получают с выходом 727., т, пл. ), 300 С.

Пример 4. 6-Метил-BP-(N-(2-метоксикарбонилэтил)-N-метилкарбамоил-аминометил)-эрголин.

Смесь, состоящую из 8,5 r 6-метил-8P -N-(2-метоксикарбонил-амино13

27788 4 заглавии соед нение с выходом 70Х и т. пл. 201- 202 С, Пример lO, 6-Метил-8ф — tN-

-(2-метоксикарбонилэтил)-N-изопропилкарбамоил-аминометил)-эрголин.

По примеру 4, применяя изопропил " изоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соео динение, имеющее т, пл, 112-115 С.

Пример 11. 6-Метил-8У вЂ” ((1H, ЗН)-2,4-диоксо-З-изопропил-дигидро-1-пиримидинил-метил) -эрголин.

Из нагретого в течение 2 ч до

150 С, 6-метил-8) — IN-(2-метоксикарбонилэтил)-N-изопропилкарбамоил-аминометил) -эрголина, приготовленного в примере IO получают указанное в заглавии соединение с вьгхо„,ом 60Х, т. пл. 175-177 С.

Пример 12. 6 †Метил †-(Nэтоксикарбонилметил-N-пропилкарбамоил-аминометил)-эрголин.

По примеру 6, применяя пропилизоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии соединение, с выходом BОХ, имеющее т. пл. 109 l10 С.

Пример 13. 6-Метил †8,4-диоксо-3-пропил-1-имидазолидинил-метил) -эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение о

1 ч до 140 С 6-метил-BP -(N-этоксикарбонилметил-N-пропилкарбамоил-ами. нометил) -эрголина, приготовленного в примере 12, получают укаэанное в заглавии соединение с выходом 68Х и т. пл. 188-190 С. метил)-эрголина, приготовленного, как в примере 1, и 2,95 мл метилизоцианата в 100 мл пиридина, нагревают в течение 1 ч до 60 С. После выпаривания растворителя кристаллизацией осадка из метанола получают 8,5 г указанного в заглавии соединения с т. пл. 140-142 С.

Пример 5. 6-Метил-Sp — ((1Н, ЗН) -2, 4-диоксо-3-метил-дигидро-1 — 10

-пиримидинил-метил) -эрголин, Из нагретого in vacuo в течение о

1 ч до 145 С 6-метил-8 -(И-(2-метоксикарбонилэтил)-N-метилкарбамоил-аминометил) -эрголина, приготовленного, как в примере 4, получают

6,5 r указанного в заглавии соединения, имеющего после кристаллизации о из метанола т. пл, 118-120 С.

Пример 6. 6-Метил-8/-(N- 20

-этоксикарбонилметил-N-метилкарбамоиламинометил) -эрголин.

По примеру 4, но применив 6-метил-8J-(N-этоксикарбонилметил-аминометил)-эрголин, приготовленный как в примере 3, вместо 6-метил-8 -(N-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил)— .-эрголина, получают указанное в заглавии соединение, имеющее т. пл.

165-167 С. 30

Пример 14, 6-Метил-SJ -(N40 -э ток сикар бонилме тил-N-из опр опилкарбамоил-аминометил)-эрголин, Пр примеру 6, применяя изопропилизоцианат вместо метилизоцианата, получают указанное в заглавии сое45 динение, имеющее т. пл, 118-120 С.

Пример 7. 6-Метил-8у-(2,4-диоксо-3-метил-имидазолидинил-метил)-эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение

1 ч до 140 С 6-метил-SP-(N-этоксио карбонилметил)-N-метил-карбамоиламинометил)-эрголина получают указанное в заглавии соединение с выходом

77Х и т. пл. 250 С, с разложением.

Пример 8. 6-Метил-SP-(N-(2-метоксикарбонилэтил)-N-пропил-карбамоил-аминометил)-эрголин.

Указанное в заглавии соединение получают,как в примере 4, но вместо метилизоцианата применяют пропил изоцианат.

Выход 85Х, т. пл. 130-132 С.

Пример 9, 6-Метил-SP- ((1Н, ЗН)-2,4-диоксо-3-пропил-дигидро-1-пиримидинил-метил)-эрголин.

Действуя, как в примере 5, но применив 6-метил-SJ- И-(2-метоксикарбонилэтил)-N ïðänèë-карбамоиламинометил) -эрголин, приготовленный„как в примере S вместо 6-метил-8P-N-(2-метоксикарбамоил-аминометил)-эрголина, получают указанное в

П.р и м е р 15, 6-Метил-8 -(2,4-диоксо-3-изопропил-1-имидазолидинил-метил)-эрголин.

Из нагретого in vacuo в течение

2 ч до 160 С начального 6-метил-SP—

-(N-этоксикарбонилметил-N-изопропилкарбамоил-аминометил)-эрголина, приготовленного, как в примере 1, полу:чают указанное в заглавии соединение с выходом 75Х, т. пл. 210-212 С.

Пример 16. 6-Метил-8р-(2— (1 Н, ЗН) -2, 4-диоксо-ди гидро-1-пиримидинил-этил) -эрголин, 1327788 6 лоты)-3-амино-метил) -эрголин вместо

6-метил-8у -(И-(2-метоксикарбонилэтил)-аминометил) -эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 48 ., т, пл. 320 С.

Пример 24, 6-Метил-8Р- ((1Н)-2-тиоксо-4-оксо-тетрагидро-1-пиримидинил-метил) "эрголин, По примеру 1, применяя тиоцианат

10 калия вместо цианата калия, получают указанное в заглавии соединение с выходом 5BХ, т. пл. 300 С.

Пример 25. 6-Метил-BJ- ((1Н)-2-тиоксо-4-оксо-3-метил-тетрагидро15 -1-пиримидинил-метил) -эрголин.

По примеру 1, применяя метилизотиоцианат вместо цианата калия, получают указанное в заглавии соединение, с выходом 74, т. пл. 266-268 С.

20 Пример 26. 6-и-Пропил-8 — ((1H)-2-тиоксо-4-оксо-3-метил-тетрагидро-1-пиримидинил-метил) -эрголин, По примеру 25, применяя 8Р-аминометил-6-п-пропил-эрголин вместо BP—

-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63Х.

П р и м e p 27, 6-Аплил-5 l(1H)

-2-тиоксо-4-оксо-3-метил-тетрагидро -1-пиримидинил-метил)-эрголин, По примеру 25, применяя 8Р-аминометил-6-аллил-эрголин вместо 8)-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с

35 выходом 77 ..

Пример 28. 6-Метил-8 -(2-тиоксо-4-оксо-3-метил-1-имидазолидинил-метил)-эрголин, По примеру 3, применяя метилизо40 тиоцианат вместо цианата калия, получают указанное в заглавии соединеййе с выходом 83Х, т. пл. 263-265 С.

Пример 29. б-Пропил-8 -(2-тиоксо-4-оксо-3-метил-1-имидазолир5 динил-метил)-эрголин.

По примеру 28, применяя 8 -аминометил-6-пропил-эрголин вместо 8 -аминометил-б-метил-эрголина, получают .указанное в заглавии соединение с

50 выходом 88 .

По примеру 1, применяя 88-амино-этил-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 74, т. пл. 140-142 С.

Пример 17, 6-Метил-BJ-(2-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил)-этил)-эрголин, По примеру 3, применяя 8 -аминоэтил-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68, т. пл. 242-244 С.

Пример 18. 6-Метил-8) — ((1Н, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиримидинил) -э р г олин .

По примеру 1, применяя 8Р -амино-6-метил-эрголин вместо 8Р-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 79Х, т. пл. 312-314 С.

Пример 19. 6-Метил-BJ-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 86-амино-6-метил †эргол вместо BJ-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 80, т. пл. 295-297 С.

Пример 20. 1,6-Диметил-8 — ((1 Н, 3 H) — 2, 4-ди о к о о-ди гидр о-1-пиримидинил-метил) -эрголин.

По примеру 1., применяя 8Р-аминометил-1,6-диметил-эрголин вместо BJ—

-аминометил-б-метил-эрголина, полу чают указанное в заглавии соединение с выходом 75 ., т. пл, 314-316 С.

Пример 21. 1,6-Диметил-8Р-(2,4-диоксо-1-имидазолилдинил-метил)-эрголин, По примеру 3, применяя 8 -аминометил-1,6-диэтил-эрголин-вместо 8Р-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 65, т. пл, 292-294 С.

Пример 22, 6-Метил-10-метокси-8)-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин, По примеру 3, применяя 8 -аминометил-б-метил-10-меToKси- эрголина вместо BJ-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 68Х т, пл, 234-236 С.

Пример 23. 6-Метил-8 — ((1Н, ЗН)-2,4-диоксо-1-пиримидинил-метил)—

-эрголин.

По примеру 1, применяя б-метил-8J- ((этиловый эфир 3-акриловой кисПример 30. б-Лллил-8Р-(2-тиоксо-4-оксо-3-метил-. 1-имидазолидинил-метил)-эрголин, По примеру 28, применяя 8) -аминометил-6-аллил-эрголин вместо 8)-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 69 .

1327788

Пример 36. б-и-Пропил-8 -(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя 8Р-аминометил-6-и-пропил-эрголин вместо Sp-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 80, т. пл. 168-170 С.

Пример 37. 6-Метил-Sd, †(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин, По примеру 3, применяя 8К-аминометил-6-метил-эрголин вместо SJ-ами50

Пример 31. 6-Метил-8 — (N —, -(2-цианоэтил)-N-карбамоил-аминоэтил)-эрголин.

По примеру 1 применяя BEpHJIQHHT рил вместо метилакрилата, получают

6-метил-SP -(N-(2-циано-этил)-амино,этил) -эрголин с выходом 80 (т.пл.

169-171 С) .

Как в примере 2, из этого соеди- 10 нения получают указанное в заглавии о соединение, т. пл. 252-254 С °

Пример 32. 6-Метил-SJ — ((1H, ЗН)-2-оксо-4-имино-дигидро-1-пиримидинил-метил) -эрголин. 15

Разложением in vacuo в течение

1 ч при 150 С соединения, приготовленного, как в примере 31, получают указанное в заглавии соединение с выходом 45, т. пл. 248-250 С. 20

Пример 33, 2-Бром-6-метил-8P-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя SJ -аминометил-2-бром-6-метил-эрголин вместо

81 -аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 64%, т, пл. 279-281 С.

Пример 34. 2,6-Диметил-8Р— (2, 4-дио к с о-1-имидаз олидинил-метил) — 30

-эрголин.

По примеру 3, применяя SJ-аминометил-2,6-диметил-эрголин вместо Sp—

-аминометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 75 ., т. пл. 215-217 С.

Пример 35. 2-Тиометил-6-метил-8) †(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин.

По примеру 3, применяя Зу -амино- 40 метил-2-тиометил-6-метил-эрголин вместо SJ-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 62, т. пл.

255 257оС,. 45 нометил-б-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 58, т. лл. 199-201 С.

Пример 38. 6-Метил-8-((1H, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро- 1-пиридинил-метил) -8,9-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, применяя 8-аминометил-б-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8Р-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63, т. пл. 190192 С.

Пример 39. 6-Метил-8-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-8,9-дидегидро-эрголин, По примеру 3, применяя 8-аминометил-б-метил-8,9-дидегидро-эрголин вместо 8Р -аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 72/, т. пл. 204206 С.

Пример 40. 6-Метил-8 - ((1H, ЗН)-2,4-диоксо-дигидро-1-пиридинил-метил) -9, 10-дидегидро-эрголин.

По примеру 1, -применяя 8р -аминометил-б-метил-9,10-дидегидро-эрголин вместо SJ-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 77 ., т. пл, 290292 C.

Пример 41. 6-Метил-ВР-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-9, 10-дидегидро-эрголин.

По примеру 3, применяя SJ-аминометил-6-метил вЂ,10-дидегидро-эрголин вместо 8Р-аминометил-6-метил-эрголина, получают указанное в заглавии соединение с выходом 78, т. пл. 282284 С.

Пример 42. 2-Циано-б-метил-8P-(2,4-диоксо-1-имидазолидинил-метил)-эрголин.

Осуществляя реакцию, как в примере 3, но используя 8Р -аминометил-2-циано-6-метил-эрголин вместо 8 -аминометил-б-метил-эрголина, получают соединение, укаэанное в заглавии с выходом 73, т. пл. 227-229 С.

Соединения, приготовленные по предлагаемому способу, и их фармацевтически подходящие соли проявляют фармакологическую активность, Например, активны при подавлении выделения пролактина, на что указывает задержка приживления оплодотворенных яйцеклеток на 5 день после оплодотворения самок крыс. Кроме того,.предлагаемые

1327788

Х

Rs (СН 1ь Я 1Ж 5

АВ В8

N-Bg где

R u

55 о т про щей соединения и их соли активны как противогипертонические средства.

Противогипертоническая активность.

Косвенное измерение систолического давления крови было проведено у 4 . групп крыс с самопроизвольно повышенным кровяным давлением в возрасте

8-10 недель. Животные были выдержаны в течение 10-15 мин в окружающей о среде при. 36 С для того, чтобы можно было зарегистрировать пульсовое давление, а затем было измерено косвенным методом хвостовой манжеты, используя регистрирующее устройство

W+W BP Recorder модель 8005, систолическое давление крови и число ударов сердца.

Соединения были введены через пищевод в виде суспензии 57-ной аравий- 20 ской камеди, один раз в день в течение 4 дней. Изменения были проведены перед началом лечения в 1-й и 5-й часы после приема дозы лекарства в течение четырех дней. Лекарственные 25 дозы относятся к свободному основанию. Контрольные животные получали только связующее вещество (0,2 мл/100 r веса тела).

Также, как эталоны, были подвергнуты испытанию гидролазин (1

5 мг кг в день) и М,-метилдопа (30

100 мг кг в день). Вызванные лекарством изменения в систолическом давлении крови и число ударов сердца были рассчитаны как разности из предварительно обработанных значений и как средние значения, полученные у

4 крыс.

В табл. 1 сведены результаты воздействия соединений на СДК крыс °

В табл. 2 показаны результаты воздействия соединений на ЧУС крыс.

В табл. 3 сведены данные токсич- 45 ности

Систолическое давление крови (СДК) и число ударов сердца (ЧУС) оставались стабильными на протяжении всего эксперимента у крыс, КОтОрых ПОдвер- 50 гали действию связующего вещества, при этом все соединения были активны в дозах 1 — 20 мг кг в день. Этот эффект не сопровождался рефлекторным увеличением ЧУС.

Противогипертоническая активность наблюдалась сразу после применения предлагаемых соединений и на протяжении всего эксперимента. При этом тахифилаксия не наблюдалась. В частности соединения, приготовленные по примерам 1 и 3, бьли хорошо и длительно активными ЧУС оставалось стабильным.

Сравнение с эталонами показало, что соединения по примерам 4, 5, 8, 9, 12, 13, 16, 19, 23, 24 и 28 (в дозах 1-7,5 мг,кг в день) были более активными, чем гидролазин (1

5 мг кг в день) и с -метил-Допа (30—

100 мг"кг в день), без вызывания рефлекторного увеличения ЧУС, наблюдаемого у остальных лекарств.

Таким образом, испытуемые соединения обладают лучшим терапевтическим индексом, чем й-метил-Допа.

Формула изобретения

Способ получения производных эрголина общей формулы (Х) R — водород или метильная групI па, К вЂ” водород или бром или метил-, циано- или метилтиогруппа;

К вЂ” водород и К вЂ” водород или метоксигруппа, или R — водОрОд а Rg и R Взятые вместе образуют связь, или

R3 — водорода или метоксигруппа, а R u R, взятые вместе, образуют связь, R — метил-, пропил- или аллилгруппа, R — водород или С„-С -алкил, Х вЂ” кислород или сера, R — водород, а  — метоксикарбонил- или этоксикарбонилгруппа, или R и В, взятые вместе, являются С = 0 группой;

А — группа формулы -СН -, -СНо-СН вЂ” -СН=СНй 1 п — целое число О, 1 или 2, л и ч а ю шийся тем, что водят конденсацию соединения обформулы (ZL) 11

>s БЫ >Н-Л--

1327788

12.ли необходимо, осуществляют циклизацию полученного в результате соединения общей формулы (I), где R>

5 водород, для получения соединения общей формулы (I}, где R и В взяв тые вместе, представляют СО-группу, нагревом в вакууме при 140—

160 С.

Приоритет по признакам

28.04.83 — В и R, взятые вместе, являются С=О-группой, 27.05.83 —  — метоксикарбонил или зтоксикарбонил, à R — атом во< дорода.

Х= С=И-R,, Таблица 1

Соединение по примеру

Изменения в СДК,.мм Hg после приема лекарства

Доза мг кг в день

1-й день

1" ) 4-й день

1-й ч

1-й ч

5-й ч

Связующее вещество

) +2,5 -7,5 -6,4 -5,0

-62,5

-90,0

-42,5

-62,5

-72,5 .

45,0

-43,7

-55,0

7,5

-36,2

-82,5

-37,5

-50,0

-43,7

-62,5

7,5

7,5

795

16

-85,0

23

-41, 7

-70,0

-31, 2

28 где К(у Клэ Кзу К49 К49 R79 Ат В и имеют указанные значения, с соединением общей формулы III где R и Х имеют указанные значения, в воде или пиридине при 60-80 С, ес-90,0

-60,0

-53,3

-35,0

-55.,0

-30,0

-5Ъ,2

-52, 5

-37,5

-20,0

-50,0

-51,2

-38,7

-27,5

-40,0

-56,2

-10,0

-65,0

-38,7

-26,2

-28,7

-33,7

-60,0

-66,7

-46,2

-62,5

-50,0

-45,0

-53,7

-37,5

-55,0

-41, 2

-31,7

-52, 5

-23,7

-72,5

-38,3

-30,0

14

1327788

Продолжение табл, .Соединение Доэа Изменения в СДК, мм Hg, после приема по примеру мг.кг лекарства в день

1-й день

) 1-й ч 5-й ч

5-й ч

1-й ч

Связующее вещество

Г ) +2,5 . -7,5 -6,4 -5,0

Гидролаэин 1

-5,0

-5,1

-15,7

-20,0

-0,3

-40,2

-20,4

-7,0 ц -Метил-Допа

-10,4

-10,0

-10,0

+0 5

-25,0

100

-20,2

-17,5

7,5

-20,0

-30,0

-20,0

-21, 2

-18, 7

-10,0

20

-21,2

-35,0

-40,0

-60,0

-30,0

-38,7

-37,7

-23,7

-50,7

-60,5

-32,5

-48,7

20

-115,0 -126,2

-55, 0

-80,5

20

20

-75,6

-93,4

-28,5

-65,4

20

-17,4

-12,3

-10,2

-20,5

-15,2 .

-21,5

-25,7

20

-20, 1

-25,4

-25,0

-11, 2

-13,7

-66,2

-63,7

-50,7

-40,5

-77,4

-19,7

-10,5

-14,4

-20; 4

-10,0

-35,0

-37,5

-45,5

-80,3

-75,5

-30,5

-19,7

-16,5

-30,2

1327788

Таблица 2

Изменения в ЧУС ударов/мин, после приема лекарства

Доза

-1 мг кг

Соединение в день

1-й ч 5-й ч

5-й ч

1-й ч

-5,0

-40,0 -33,0

+470

-20

-10,0

+23,0

-30,0

-20,0

-25,0

-11,0

-40,0

-42,0

+40,0

-75,0

20

+13,0

-15

7,5

+0,4

-32,0

7 5

+8,0

-28,0

-55,0

-8,0

-32,0

7,5

7,5

+37,0

-60,0

-35,0

+42,0

+30,0

+15,0

+25,0

19

20

+17,0

-23,0

+35,0

+45,0

-13,0

+30 0

+40,0

Гидролазин 1

+18 0

К -Метил-Допа

+35,0

+70,0

+40,0

+40,0

+45,0

+50,0

+30,0

+10,0

100

-37,0

-13,0

-60,0

-40 0

+13,0

-28,0

-18,0

-8,0

-23,0

+12,0 -10,0 -19,0

-8,0

-7,0

-40,0

-23,0

-10,0

-20,0

-28,0

+2,0

-20,0

-35, 0

+15,0

-18,0

-27,0

-15,0

+15,0

+15,0

17 1327788, Таблица 3

Продолжение табл.З

) 800

400

> 800

800

) 800

800

>800

) 800

400

) 800

> 800

400

400

800

400

35

400

400

) 800

800

800

800

>800, 400

42

400

400

Гидралазин

122 в -Метил-Дола

800

) 800

>800

Составитель И,Федосеева

Редактор М.Недолуженко Техред Л.Олийнык Корректор Н,Король

Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5,Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул, Проектная, 4