Способ получения замещенных производных карбокситиазоло[3,2- а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения замещенных производных карбокситиазоло[3,2- а]пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получения замещенных производных карбокситиазоло- ,2-а}пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей, формулы НО-ССО)-С jCH-N-CCO)-CRi I х (I) С -м-C-CH CHI i где R -галоген или C -C4-aшcшIJR2-пиридил или CgHj, нез151ещенньй или моноили дизамещенный галогеном, алкилом или алкоКсилом С.,-С, которые обладают биоло1 ической активностью и могут найти применение в медицине . Цель - создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R,2-C(0)H (III) и соединений формулы RCCO) GH-N-C(ObCRi Ч i(ll) S -C Nc-z где R-OH или С -C ,-алкоксил; R.- ука- ,зано выше Z-CH, или СНз(), RYJ Y-C1, Вг. В случае, когда 2-СН, то процесс ведут при кипячении в метаноле в присутствии CH.ONa, а когда Z-CH з()зКУ, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде в присутствии Na или при температуре от -15°С до комнатной в {присутствии бутиллития. В случае,ког- }да в ПМ К,-алкоксил С,-С, то полученный продукт гидролизуют. Выделяют :целевой продукт в свободной форме или в виде соли. Испытания новых ПМ показывают , что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллерги-. ческой активностью, чем 6-метнл-7- -транс- 2-фенил-этенил -5Н-тиазо- 1ло 3,2-аЗпиримидин-5-он. 1 табл. СО со ел ел со сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3689151/23-04 (22) 11.01.84 (31) 8300728 (32) 12.01.83 (33) СВ (46) 23. 11.87.Бюл. У 43 (7 1) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А (JT) (72) Джанфедерико Дорна, Карло Пассаротти и Мариа Луиза Корно (JT) (53) 547.853.3.07(088.8) (56) Серрей А. Справочник по органическим реакциям. М.: Госхимиздат, 1962, с. 64, 150. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХХ КАР БОКСИТИАЗОЛО-(3, 2-а -ПИРИКЩИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных конденсированных гетероциклических систем, в частности получения замещенных производных карбокситиазоло" †(3,2-а)пиримидина (ПМ) или их фармацевтически приемлемых солей формулы

m— - ж-С О)-С81 но-с(о — с 1 з — с=я — с-сн=снв где R -галоген или С -С -алкил К -пи1 1 Ф ридил HJIH С Н не замещенный или мо но- или дизамещенный галогеном, алки„,Я0 „„1355131 А 3 дд 4 C 07 D 513/04, А 61 К 31/495 лом С,-С, или алкоксилом С, -С, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине ° Цель — создание новых малотоксичных веществ указанного класса с более высокой противоаллергической активностью. Их синтез ведут из альдегида формулы: R -С (О) Н (III) и соединений формулы

СН вЂ” Ж вЂ” C(O) — CB g

RC I 1 1

3 — c=N с — х где R-ОН или С,-С -алкоксил; К - ука,зано выше; 2-СЙ или CH (C HI). RY, Y-Cl Br. В случае, когда 2-GB> то 1х процесс ведут при кипячении в метаноле в присутствии СН ОЙа, а когда

X-.GÍ,(G,Í,)ÐY, то процесс ведут при комнатной температуре в диметилсульфоксиде в присутствии Na или при

° ЮЬ о

Ф температуре от -15 С до комнатной в ,присутствии бутиллития. В случае,ког- в 4 да в ПМ R àëêîêñèë С,-С, то полу- (ф ченный продукт гидролизуют. Выделяют . целевой продукт в свободной форме или р в виде соли. Испытания новых ПМ показывают, что они малотоксичны и обладают более высокой антиаллергиМи4 ческой активностью, чем 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5Н-тиазо ло (3,2-а)пиримидин-5-он. 1 табл.

1355131

Изобретение относится к способу получения замещенных производных карбокситиазоло- (3,2-а)лиримидина или их фармацевтически приемлемых солей — . новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — новые производные карбокситиазоло-(3,2-а)пири- 10 мидина, обладающие низкой токсичностью и более высокой противоаллергической активностью.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 2-амико-тиазол-5-карбоновой кис- 15 лоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-метил-ацетоацетатом (8, 11 г) в полифосфорной кислоте (25 г): (13,3 г Н РО и 11,7 г P О )при поо стоянном перемешивании при 100 С в 2р течение 3 ч. После охлаждения полученный продукт разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 20Х.-ным раствором

NaOH осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из сме- 25 си СН С1 и гексана и получают сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-окс о-5 Н-ти аз оло- (3, 2-а 1пиримидин-2-карбоновой кислоты с температурой плавления 158-159 С (5,46 г), кото- 30 рый подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,52 v) в метаноле (120 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 v) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 120 ч.

После охлаждения и концентрирования в условиях вакуума осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты. Этот раствор разбавляют ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации, кристаллизуют из изопропилового спирта и получают 2,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло— (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты.

Т.пл. 257-259 С; ЯМР (СГз COOD) d ч. на млн.: 2,50 (8) (ЗН, -СН ), 7,36 (d) (I Н, р -этенильный протон);

7,40-7,90 (m) (5H, фенильные протоны); 7,73 (d) (1Н, о(-этенильный протон); 9,07 (S) (1Н, С-3-протон)р

ХНс(Нф=16 Гц. Выход 28,47.. 55 ! t

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих этилацетоацетатов получают следующие соединения, выход которых был аналогичен указанному:

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 246-248ОС;

6-этил-7-транс-(2-фенил-этеннл)—

-5-оксо-5Í-тиазоло-f3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 254256 С;

6-пропил-7-транс-(2-феннл-этенил)—

-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255257 С, 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пирнмидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.265-270 С о с разложением, 7-транс-(2-(3-Пиридил) -этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2о

-карбоновая кислота, т.пл. 264-267 С, ЯМР-спектроскопия (СРС1 -СР СООР) с ч. на млн.: 6,95 (S) (IH, С вЂ” 6-протон);

7,53 (d) (1Н, р-этенильный протон), 8,02 (d) (IH, а-этенильный протон), 3,20 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон); 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и

С-6-пиридильные протоны); 8,90 (S) (IH, С-3-протон); 9,1 1 (bS) (IH, С-2-пиридильный протон) I H H =

Э / P

16 Гц;

6-э тил-3-метил-7-транс- (2-фенил-э тенил) -5-оксо-5Н-тиазоло- (3, 2-а 3 пиримидин-2-карбоновая кислота (3, 1 г) т,пл. 257-260 С.

Пример 2. Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-3-оксо-5Н-тиазоло— (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (2 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с 2-метил-бензальдегидом (2,02 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (1,36 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты, Зтот раствор разбавляют ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,67 г 6-метил-7-транс-(2-(2-метил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, Т.пл.251254 С; ЯМР (СРС1 -CF СООР) д ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН ); 7,15 (d) (IH, p-этенильный протон); 7 34

1355131

35 (m) ЗН; (C-Ç-, С-4- и С-5-фенильные протоны); 7,68 (m) (1H, С-6-фенильный протон); 7.,96 (d) (iH, этенильный протон), 8,93 (S)(1Н, С-З-протон), 1НС Н g 16 Гц. Выход 24,57, В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов.получены следующие соединения с указанным выходом:

6-метил-7-транс-(2-(3-метил-фенил)-этенил.1-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т. пл. 241-244О С. 15

6-метил-7-транс-(2-(4-метил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 252-255 С;

6-метил-7-транс-(2-(2,4-диметил-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 272-275 С; б-метил-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)-этенил)-5-оксо-5- Н-тиазо. ло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260 С, 6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 241-244 С, 6-метил-3-транс- 2-(3-метоксифенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т. пл. 255-258 С ;

6-метил-6-транс- 2-(4-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-257 С. б-метил-7-транс-(2-(2,3-диметокси- 40

-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-4-карбоновая кислота. Т.пл. 254-256 С;

6-.метил-7-транс-(2-(2-метокси-З-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н- 45

-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 242-244 С. б-метил-7-транс-(2-(2,5-диметоксифенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло- 5р та. Т.пл. 245-247 С;

6-метил-7-транс-(2-(4-хлор-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл.281-284 С; 55

6-метил-7-транс-(2- (2, 6-дихлор-фенил)этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268 С.

Пример 3. Сложный метиловый эфир 6,7-диметил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,5 г), полученный по примеру 1

1 подвергают взаимодействию с 2-пиримидинкарбоксальдегидом (5,5 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (2,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с .обратным холодильником в течение

42 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворяют в муравьиной кислоте. Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральноvo состояния. Кристаллизацией из метанола получают 2,4 r 6-метил-7-транс-(2-(2-пиридил)-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислота, т.пл. 260-265 С, ЯИР (СОС1 -CF COOD) А ч, на млн.:

2,45 (S); (ЗН, СН ), 8,02 (й) и

8,06 (d) (2Н, этенильные протоны), 8,02 (dd) (1Н, С-5-пиридильные протоны); 8,38 (bd) (1Н, С-3-пиридильный протон); 8,60 (bd) (1Н, С-4-пиридильный протон); 8,78 (d) (1Н, С-6-пиридильный протон), 3, 84 (S) (1Н, С-Ç-протон); IH H = 16 Гц. Выход 52,2Х.

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих гетероарилальдегидов получены следующие соединения с указанным выходом: 6-метил-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло1.3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 272-275 С.

Пример 4. Сложный метиловый эфир 7-метил-5 -оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (5 5 г, температура плавления 146о

148 С), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с хлористым сульфурилом (3,6 r) в дихлорэтане (150 мл) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую

NaHCO>, органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния, кристаллизацией иэ метанола получают сложный метиловый эфир 6-хлор-7-метил-5-оксо-5Н-тиаэоao(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (4,28 г) с т.пл. 218-220 С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (3,5 г) в метаноле (150 мл) в присутствии метилата нат1355131

5 рия (2,68 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение

24 ч. Осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилфсрмамида и муравьиной кислоты, Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией иа смеси СН С1 и метанола 10 получают 3, 1 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т ° пл. 265-270 С, с разложением ЯМР (CF) CÎOD-CDC1 ) A. на млн.:

7,59 (d)(1H, р -этенильный протон), 7,40-7,80 (m) (5Н, фенильные протоны), 8,01 (d) (1Н, ь -этенильный протон), 8,88 (S) (1Н, С-3-протон);

IH H = 16 Гц, Выход 38,0Х. 20

В результате выполнения аналогичной процедуры с использованием соответствующих альдегидов получены следующие соединения с указаннйм выходом:

6-хлор-7-транс-(2-(2-метил-фенил)—

-э тенил )- 5-оксо-5Н-тиаэоло (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-273 С;

6-хлор-7-транс †-(3 †мет-фенил) — 30

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл.

270-272 С;

6-хлор-7-транс-(2- (4-метил-фенил) -.

-этенил)-5-окосо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 280-285 С, б-хлор-7-транс-(2-(2-.метокси-фе40 нил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-266 С, 6-хлор-7-транс(2-(3-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5 Н-тиазоло(3 2-aj45 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-267 С, 6-хлор-7-транс(2-(4-метокси-фенифэ те нил)-5-оксо-5 Н-тиаэ оло(3; 2-àjпиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 269-274 С; о 50 б-хлор-7-транс-(2-(2,3-диметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 263-265 С;

6-хлор-7-транс-(?-(2,5-диметокси55

-фенил)-этени+5-оксо-5Н-тиазоло(, 3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 271-273 С, 6

6-хлор-7-транс-Е2-(4-фтор-фенил-этенил1 -5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-àjпиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл, 238-288 С с разложением, 6-хлор-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)—

-этенил1 -2-,оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т,пл. 305-307 C)

6-хлор-7-транс-(2-(3-пиридил)—

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 235-240 С с разложением, 6-хлор-7 -транс-(2-(2-тиенил)-этенил)5-оксо-5Н-тиазол(3,2-а)-пиримидин — 2-карбоновая кислота. Т.пл.284286 С, 6-хлор-7-транс-(2-(2-метокси-3-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,„2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Тнпл. 255-257 С»

6-хлор-7-транс-(2-(2-хлор-фенил)этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл.277-280 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-хлорфенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 276-278 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-?-карбоновая кислота, т.пл. 276-279 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-этокси-феил)этенил) — 5-оксо †-тиазоло (3,2-а)иримидин-2-карбоновая кислота, .пл. 276-278 С, 6-хлор-7 †тра-(2-(4-этокси-фенил)-этени 1) -5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С, 6-хлор-7-транс-(2-(4-нитро-фенил)—

-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 245-260 С с разложением, б-хлор-7-транс-(2-(3,4,5-триметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т,пл. 270-272 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 290-293 С.

Пример 5. Сложный метиловый эфир 7-метил-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,4 1), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с пербромидом бромистого пиридина (5,31 г) в безводном

135513

7 пиридине (80 мл) при постоянном перемешивании при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Сырое соединение очищают на колонке из SiO c использованием хлороформа и этилаце,тата с отношением 100:5 в качестве элюента, в результате чего получают

3,3 v сложного метилового эфира

6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 199-201 С, который подвергают взаимодействию с бензальдегидом (2,3 г) в метаноле (90 мл) в присутствии метилата натрия (0,75 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Осадок отфильт-20 ровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты.

Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. 25

Кристаллизацией из метанола получают

2,4 г 6-бром-7-транс-2-фенил-этенил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2о

-карбоновой кислоты, т.пл. 281-285 С.

Выход 42,0Х. 30

Пример 6. Сложный метиловый эфир 2-амино-тиазоло-5-карбоновой кислоты (5 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлор-ацетоацетатом (10,6 г) в полифосфорной кислоте (25 г) при постоянном перемешивании при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 357-ным раствором

NaOH осадок экстрагируют этилацета- 40 том и чистят на колонке из SiO с ис2 пользованием н-гексана и этилацетата в качестве элюента. Кристаллизацией из простого изопропилового эфира получают сложный метиловый эфир 4> б-хлор-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидина-2-карбоновой кислоты, т.пл. 139-141 С (2,75 r), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (3,15 г) в ацетонитриле (100 мл) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, получают хлористый 2-карбометокси-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ил-метил-трифенил-фосфоний,т.пл.180181 С с разложением. После этого (3,35 г) данное вещество добавляют при перемешивании и суспензин

757. †но раствора NaH (0,3 г) в диметилсульфоксиде (60 мл) и дихлорэтане (40 мл) и подвергают взаимодействию с 3-пиридикарбоксальдегидом (1,4 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. Этот раствор затем разбавляют ледяной водой, сырой осадок экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют и выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Сырой остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают сложный метиловый эфир 7-транс-Г2-(3-пириднл)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло f3,2-а)пиримидин-2-карбоновой .кислоты (1,3 г), который гидролизуют посредством обработки смесью 37Х-ного раствора НС1 и уксусной кислоты с соотношением 1:1 (50 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и нейтрализуют 37Х-ным раствором NaOH. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального состояния. Кристаллизацией из СНС1 и этанола получают 0,87 г 7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-3-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой и кислоты, т.пл. 264-267 С, .SIMP (CDC1-CP СООТГ) d ч. на млн:6,95 (S) (IH, С-6-протон); 7,53 (d) (IH, р-этенильный протон); 8,02 (d) (IH, e /-этенильный протон); 8,20 (dd) (IН, С-5-пиридильный протон), 8,60-9,03 (m) (2Н, С-4- и С-6-пиридильные протоны), 8,90 (m) (IH, С-3-протон); 9, 11 (bs), (IH, С-2-пиридильный протон);

IHyH = 16 Гц. Выход 9,27.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения, выход которых аналогичен указанному:

6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а7пиримидино

-2-карбоновая кислота, т.пл.257-259 С.

ЯИР-спектроскопия (CF> GOOD)dz. на млн.: 2 50 (S) (ЗН, -СН ); 7 36 (1) (IH (ь -этенильный протон), 7,407, 90 (ш) (5Н, фенильные протоны), 7, 73 (d) (ХН, а-этенильный протон);

9,07 (S) (ХН, С-3-протон) IH H

16 Гц

7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 246-248 С;

1355131

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а3пиримиднн-2-карбоновая кислота. Т.пл. 254256 С;

6-пропил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин5

-2-карбоновая кислота. Т.пл.255-257 С;

6-метил-7-транс-(2-(2,4-диметил-фенил)-этенил) -5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло- 10 та. Т.пл. 262-275 С

6-метил-7-транс-(2-(2-метил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиаэоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 251-254 С, ЯМР-спектроскопия (CDC1 >-СГ C0OD) с ч. на млн.: 2,44 (S) (6Н, -СН ); 7,15 (d) (IH, p -этенильный протон); 7, 34 (m) (3 Н, С-Ç-,, C-4- и С-5-фенильные протоны);

7, 68 (m) (IH, С-6-фенильный протон), gp

7,96 (d) (IH, а-этенильный протон);

8,93 (S) (IH, С-Ç-протон), ХН Н р

16 Гц.

6-.метил-7-транс-(2-(З-метил -фенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а).25 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 241-244 С;

6-метил-7.-транс-(2-(4-метил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)— пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 252-255 С.

6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметил-Аенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 257-260 С, 35

6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-Аенил)-этенил)-.5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 241-244 С;

6-метил-7-транс-(2-(3-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 255-258 С. о-метил-7-транс-(2-(4-метокси-фенил)-этенил)-.5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)- 45 пиримидин-2-карбоновая кислота.

T.ïë. 255-257 С; б-метил-7-транс-(2-(2,3-диметокси -фенил)-этенил)-5- оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло50 та. Т.пл. 254-256 С

6-метил-7-транс-(2-(2-метокси-3-этокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н

-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, T.пл. 242-244 С

6-метил-7-транс-(2-(2,5-диметоксифенил)-этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота, Т.пл. 245-247 С;:

6-метил-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 281-284 С, 6-метил-7-транс-(2 †(2,6-дихлорфенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265-268 С, 6-метил-7-транс-(2-(4-фтор-фенил)—

-этенил7-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-à)пиримидин-2-карбоновая кислота.Т.пл.260265 С, ЯМР-спектроскопия (CDCI>-CFgCOOD) d"ч.млн.: 2,45 (S) (ЗЙ, С ), 8,02 (d) и 8,06 (d ) (2 Н, этенильные протоны) 8,02 (dd) (IH, С-5-пиридильный протон), 8,36 (bd) (IH, С-3-пиридильный протон), 8,60 (bd) (IH, С-4-пиридильный протон), 8,78 (d) (IH С-6-пиридильный протон), 8,84 (S) (IH, С-3-протон), 1Н,„Н,= 16 Гц, 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)—

-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 265270 С с разложением, ЯИР-спектроскопия (CF GOOD-CDC1 y) aî ч. на млн.:

7,59 (d) (IH, p, -этенильный протон);

7 40-7 80 (m) (5H фенильные протоны); 8, 01 (d) (IH, а-э тенильный протон), 8, 88 (S) (IH, С-З-протон), IH Н = 16 Гц;

6-хлор-7-транс-(2-(2-метил-фенил)—

-этенил)-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота, Х.пл. 270-273 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-метил-фенил)—

-этенил)-5-оксо-5И-тиазоло(3,2-а)- . пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С;

6-хлор-7-транс-(2-(4-метил-фенил)—

-этенил )-5-оксо-5Н òèàçîëî (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.

280-285 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-метокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-266 С, 6-хлор-7-транс-(2-(3-метокси-фенил)-. этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 262-267 С;

6-хлор-7-транс-Е2-(4-метокси-фенил)этенил)-5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 269-?74 Ñ; б-хлор-?-транс-(2-(2,3-диметокси-фенил)-этенил)- 5--оксо-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-карбоновая кислота.

Т.пл„ 263-?65 С;

13 551 31

11 б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметокси-фенил)- этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3 2-а)пиримидин-2-карбоновая кислоЭ.

0 та ° Т.пл. 27 1-273 C

6-хлор-7-транс-(2-(4-фтор-фенил)5 э тенил )-5-оксо-5Н-тиаз оло (3, 2-а) пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 283-;288 С с разложением;

6-хлор-7-транс-(2-(4-хлор-фенил)—

-этенилj-5-оксо-5Н-тиазоло |3,2-а)- 10 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 305-307 С;

6-хлор-7-транс-(2-(3-пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл.235- 15

240 С с разложением;

6-хлор-7-транс-t2-(2-тиенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пирими.дин-2-карбоновая кислота ° Т.пл. 284286 С, 20

6-хлор-7-транс- (2- (2-ме токси-3-этокси-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 255-.257 С, 6-хлор-7-транс-(2-(2-хлор-фенил) — 25

-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 277-280 С, б-хлор-7-транс-(2-(3-хлор-фенил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-a)- 30 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 276-278 С; б-хлор-7-транс-(2-(2,5-диметил-фенил)этенил )-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кисло35 та. Т.пл. 276-279 С;

6-хлор-7-транс-(2-(2-этокси-фе нил)-зтенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 276-278 С; 40

6-хлор-7-транс- (2- (4-э токси-Фенил) "э тенил)-5-оксо-5Н-тиаз оло(3, 2-а1пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 270-272 С б-хлор-7.-транс-(2-(4-нитро-фенил)- 45

-этенил)-5 -оксо-5Н-тиазоло1.3,2-a)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 245-260 С с разложением; б-хлор-7-транс-(2-(3,4,5,-триметокси-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазо- 50 ло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 270-272 С, б-хлор-7-транс-(2-(2,6-дихлор-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 290-293 С;

6-бром-7-транс-(2-фенил-этенил)—

-5-оксо-5Н-. тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота. Т.пл. 281-285 С;

6-хлор-3-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 248-250 С;

6-хлор-3-фенил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримицин-2-карбоновая кислота.

Т.пл. 199-202 С °

Пример 7. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты (10 г) подвергают взаимодействию с этил-2-этил-ацетоацетатом (17 г) в полифосфорной кислоте (50 r) при постоянном перемешивании при 100 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35Х-ным раствором

Na0H осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из гексана, в результате чего получают сложный этиловый эфир б-этил-3 ?-диметил-З-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.122-124 С о (9,9 г), который подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом (13,75 г) в. бензоле (260 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 11 ч.

После охлаждения этот раствор разбавляют этилацетатом и взбалтывают с 57.-ным раствором NaHCO>, а затем с водой до нейтрального состояния.

Выпаривание в условиях вакуума до сухого состояния и кристаллизации остатка из простого изопропилового эфира позволяет получить сложный этиловый эфир 7-бромметил-6-этил 3-метил-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.146 148 С (6,7 г), который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (5,4 г) в бензоле (160 мп) при пере мешивании при температуре кипения с ,обратным холодильником в течение 5 ч.

После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают бензолом, в ре- . зультате чего получают бромистый

2-карбэтокси-6-этил-3-метил-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин-7-ил-мео тил-трифенил-фосфоний, т.пл.152 С. (9,7 г), который растворяют в дихлорэтане (80 мл) и по каплям добавляют

1,5 M раствор н-бутил-лития в гексане (10 6 мл) при температуре -15 С.

Затем по каплям добавляют раствор бензальдегида (2,47 г) в дихлорэтане (10 мл) при постоянном перемешива13

1355131 нии и поддержании температуры, равной -1500. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 3 ч при температуре -10 С, а затем в течение 5 ч при комнатной температуре.

Эту реакционную смесь нейтрализуют посредством NaH< P04, разбавляют ледяной водой, а потом экстрагируют этилацетатом, Органический слой отделяют и упаривают до сухого состоя- 10 ния, Кристаллизация остатка из

СН С1 и метанола позволяет получить сложный этиловый эфир 6-этил-3-метил-7-транс-(2-фенил-этенил) -5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбо- 15 новой кислоты, т. пл. 175-176 С (4 e ), который гидролизуют с помощью 1%-ного раствора КОН в растворе метанола (67 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. 20

После охлаждения осажденную соль. калия отфильтровывают, а затем растворяют в горячей муравьиной кислоте.

Разбавление ледяной водой позволяет получить осадок, который фильтруют 25 и промывают водой до нейтрального состояния, затем хлороформом, получают

6-этил-8-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-триазоло j3,,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (3,1 г) 30 т.п . 257-260 С. Выход 17,0%.

Пример 8. Сложный этиловый эфир 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты (1,5 г) подвергают взаимодействию с этил-2-хлор-ацето-

35 ацетатом (2,65 г) в полифосфорной кислоте (20 г) при постоянном пере- мешивании при 100 С в течение 3 ч.

После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 30%-ным щ ! раствором NaOH осадок экстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток чистят на колонке из SiOg с использованием гекса- 5 на и этилацетата с соотношением

70:30 в качестве элюента. Кристаллизация из гексана позволяет получить сложный метиловый эфир 6-хлор-3,7-диметил-5-оксо-5 Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл.140141 С (1,52 г), который поцвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,2 r) в трет-бутаноле (30 мл) в присутствии трет-бутилата калия

55 (1,8 г) при постоянном перемешивании при 25 С в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, содержащей избыток

Na H P0 и осадок экстрагируют хлороформом. Органический раствор выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Кристаллизация из метанола позволяет получить 0,6 г 6-хлор-3-метил-7-транс(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 248-250 С. Выход 21,7%.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

6-хлор-3-фенил-7-транс (2-фенилэтенил) -5-оксо-5Í-тиазоло(3,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота, т.пл. 199-202 С.

Пример 9, 6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (5,2 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (3 мл) в диоксане (60 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение

3 ч, после чего эту смесь выпаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток подвергают взаимоо действию с избытком метанола при 50 С в течение 30 мин, затем раствор концентрируют в условиях вакуума и остаток разбавляют ледяной водой. Осадок фильтруют и промывают водой; кристаллизация из СН С1 и простого изопропилового эфира позволяет получить 4,1 г сложного метилового эфира

6-этил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиа.золо(3,2-àjпиримидин-2-карбоновой кислоты.Т.пл. 214-215 С.

Выход 75,6%.

Пример 10, 7-транс-(2-(3-Пиридил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а|пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,9 г) подвергают взаимодействию с иодистым этилом (3 v) и безводным К СО g (1,75 г) при перемешивании с,. в течение 6 ч при 60 С.После охлаждения и разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой.

Кристаллизацией из этанола получают .

1 г сложного этилового эфира 7-транс— (2-(3-пиридил)-этенил1-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты, Т.пл.193-194 С. Выход

48,2%.

Пример 11. 6-Метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,1 г) подвергают взаимодействию с хлористым тионилом (0,8 мл) в диоксане (30 мл) при температуре кипения с

1355131

16 обратным холодильником в течение 3 ч, после чего эту смесь выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума.

Остаток растворяют в диоксане

5 (30 мл) и подвергают взаимодействию с 2-(диэтиламино)этанолом (1, 13 г) при комнатной температуре в течение

20 ч. После разбавления водой осадок фильтруют, растворяют в ацетоне l0 (40 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством НС1 в простом эфире, осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и растворяют в воде.

Подщелачивапие посредством К СО, фильтрование осадка и кристаллиза.—

t. ция из простого эфира позволяет получить 0,5 v 2-(диэтиламино)-этилового эфира 6-метил-7-транс-(2-фенилэтенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-в)пи- 20 римидин-2-карбоновой кислоты: ЯМР (CDClg -CF COOD) d ч. на млн.:

1,42 (S) t6H, -N(CHgCH ) ); 2,40 (S) (3H, -CH ), 3,40 (g) (4H-, N(CH CH,),), 3,67 (m) (2Н, -ОСНгСН ИС); 4,84 (m) (2Н, -ОСН СН МС); 7,17 (d) (IH р-этенильный протон) 7,50 (m) (6Н Ы -этенильный протон и фенильные протоны), 8,90 (S) (IH, С-3-протон). Выход

34,5Х ° 30

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

2-(диэтиламино)этиловый эфир

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-ок, 35 со-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 152-155 С.

Пример 12. Сложный метиловый эфир 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2- 4р

-карбоновой кислоты, полученный по примеру 9 (1, 1 г), подвергают взаимодействию с 2-амино-пиридином (0,85 r) в полифосфорной кислоте (25 г) при постоянном перемешивании в течение

48 ч при 120 С. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35Х-ным раствором NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой.

Очистка HB колонке Н3 S10 c HcIIQJIb зованием хлороформа в качестве элюента и последующая кристаллизация иэ

СН Cl -метанола позволяет получить

2 Э

0,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н- òèàçîëî(3 2-а)пиримидинУ 55

-2-N-(2-пиридил)-карбоксамид.Т.пл.305З08 С, ЯИР (CDC1-CFCÎOD) J ч.на млн.:

7,30-8,30,(ш) (IIH, этенильные протоны, пиридильные протоны и фенильные протоны), 9, 15 (S) (IH, С-3-протон) .

Выход 30,87.

Пример 13. 6-Хлор-2-хлоркарбо - нил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло(3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 14 (2,4 r) подвергают взаимодействию с морфолином (2 г) в диоксане (60 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором К СО и экстрагируют этилацетатом; органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из

CH Cl -- этилового спирта, в результате чего получено 1,7 г 6-хлор-2-морфолинокарбонил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она. Т.пл. 293-295 С. Выход 61,87.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с укаэанным выходом:

6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-.2-11-(1Н-тетразол-5-ил)-карбоксамид.

Т.пл. 285-295 С (разл.).

Пример 14. 6,7-Диметил-5-оксо-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,65 г) подвергают взаимодействию с бензальдегидом (1,75 г) в метаноле (60 мл) в присутствии метилата натрия (2,7 г) при постоянном перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 96 ч.

После охлаждения и концентрации в условиях вакуума осадок отфильтровывают и растворяют в смеси диметилформамида и муравьиной кислоты.

Этот раствор разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрального состояния и кристаллизуют из изопропилового спирта, в результате чего получают

1,8 г 6-метил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а1пиримидин-2-карбоновой кислоты.Т.пл.257259 С. Выход 48,8X..

Пример 15. 6-Хлор-2-хлоркарбонил-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5H-тиазоло (3,2-а)пиримидин, полученный по примеру 11 (3,5 г), подвергают взаимодействию с N-(2-оксиэтил)-морфолином (4,3 г) в диоксане (200 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч.

1355131

l7

После выпаривания растворителя в условиях вакуума остаток обрабатывают водным раствором NaHCO и экстра3 гируют этилацетатом, органическую фазу отделяют и упаривают в условиях вакуума до сухого состояния. Остаток кристаллизуют из смеси СН С1 и простого изопропилового эфира, в результате чего получают 2,.7 r 2-морфолино-этилового эфира 6-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло 3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 171 †1 С, ЯМР (CDCl>) d ч. на млн: 2,57 (m) (4Н, С-3 и С-5-морфолинильные протоны), 2, 74 (t), (2Н, -СООСН СН Nc) 3, 7Ф (m) (4Н, С-2- и С-б- морфолинильные пРотоны) 1 4,48 (t) -2Н, -СООСН СН Ь (<7, 3-7, 7 (m) (6 Н, я -этенильный протон и фенильные протоны); 7, 91 (d) (IH Ы-этенильный протон), 8,44 (S), (IH, С-3-протон). Выход 62,9Х.

В результате выполнения аналогичной процедуры получены следующие соединения с указанным выходом:

3-пиридиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 221-223 С.

Пример 16. Сложный метиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-(4-нитро-фенил) -этенил )-5-оксо-5Н-тиаэоло (3, 2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (3,82 г) подвергают взаимодействию с SnCI . 2Н О (25 г) в 37Х-ном раство1 ре НС1 (15 мл) и уксусной кислоты (45 мл) при постоянном,перемешивании при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения осадок, отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, а затем суспендируют при перемешивании в

2 5Х-ном водном растворе NaHCO, Полученный продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального сос- 4

5 тояния, получают сложный метиловый эфир б-хлор-7-транс-(2-(4-амино-фенил)-svevzsrl-5-оксо-5Н-тиазоло (3,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,54 г), который подвергают взаимодействию при перемешивании с 1Х-ным раствором KOH в 95Х-ном растворе этанола (90 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение

6 часов. После охлаждения осажденную соль калия отфильтровывают и промывают метанолом. Затем полученный продукт кристаллизуют иэ смеси муравьиной кислоты и этаноле, получают

1,72 г 6-хлор-7-транс-(2-(4-амино-фенил)-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 305-315 С (разл.). Выход

50,7Х.

Пример 17. 6-Хлор-7-транс-(2-фенил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-2-карбоновую кислоту (3 г) растворяют в стехиометрическом количестве 4н. раствора NaOH при нагревании при 80 С. После охлаждения и разбавления ацетоном (100 мл) осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и получают 2,85 v натриевой соли 6-хлор-7-транс-(2-феиил-этенил)-5-оксо-5Н-тиазоло(3,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты. Т.пл. 300 С.

Выход 89,1Х.

Проведены биологические испытания соединений, полученных предлагаемым способом.

В лабораторных условиях провели исследование образования SRS под действием А 23187 в брюшинных клетках крыс по методу N.Ê. Бачера и

Дж.P.Ápàïøåðà; исследование образования SRS (медленно реагирующее вещество) под действием антигена в рубленом легком морских свинок по методу

В.Е. Броклхерста.

В живом организме провели исследование пассивной брюшинной анафилаксии, ! вызванной IgG. у крыс, по методу

Х.К.Морзо, К.Дж.Блоха и К.Ф.Аустена, исследование пассивной кожной анафилаксии, вызванной IgE (PCA) у крыс, по методу А.И. Дж. Н.Блаера.

Результаты этих биологических исследований показывают, что предлагаемые соединения являются активными, например, в качестве ингибиторов иммунологического высвобождения аллергических медиаторов, например гистамина, из тучных клеток и в качестве ингибиторов образования и/или высвобождения анафилактических медиаторов, таких как SRS в брюшинной и легочной системах, вызванных зараже- нием ионофором или антигеном. Известно, что медленно реагирующие вещества, которые идентифицированы как лейкотрины С,0 и Е, играют важную роль в возникновении бронхоспазм в случае аллергиче