Способ получения пирролидинонов

Способ получения пирролидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных пирролидинонов (ЗП) общей ф-лы RjCH2-CH-NH-C(0)-CR,, , где R ,- Н, или С ,- С -алкил; или изо- С4-алкил или фенил; Rj- тиенил- 2; фенил (он может быть замещен галогеном , СНJ или CFj, или дигалогеном, одинаковыми или различными, или диметоксигруппами), которые оказывают действие на центральную нервную систему. Цель - создание иовых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией т,-аминированного эфира общей ф-льг К СН - CH(NHг)CHг-CR,-C(0)-0-Aлк, где Алк - низший алкил; R ,- R, указаны выше. Новые вещества оказывают воздействие на спонтанную двигательную способность при дозе 100 мг/кг до 99%, на потенциализацию наркоза у пентобарбитела до 80%, на конвульсив - мое действие от электротока при дозе 91-108 мг/кг, на конвульсионный и смертоносный антагонизм, вызванный бикукулином, в дозе 33-240 мг/кг. 7 табл. i СУ) с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„„SU„„1391497 (51)4 С 07 D 207/26, 409/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA

ОписАние НЗОБРетени 1 3„"

К ПАТЕНТ У +4Zgjf с, (21) 3764652/23-04 (22) 11.07.84 (31) 8311636 (32) 12.07.83 (33) РВ (46) 23.04.88.Бюл. Ф 15 (71) Санофи (РК) (72) Катлин Бизьер, Жан-Пьер Шамбон и Жан-1Парль Молимар (FR) (53) 547. 745. 07 (088. 8) (56) Jakugaku Zasshi, 1960, 86(12), р.1213-1216. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛИДИНОНОВ (57) Изобретение касается эамещенных пирролидинонов (3II) общей ф-лы

R CH -СН-NH-С(0) -CR R -СН, где R

Н или С вЂ” С -алкил R -Н- или иэоЪ < Ф 1 1

С,— С -алкил или фенил; R — тиенил2; фенил (он может быть эамещен галогеном, СН или CF» или дигалогеном, одинаковыми или различными, или диметоксигруппами), которые оказывают действие на центральную нервную систему. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса.

Их синтез ведут циклизацией у --аминированного эфира общей ф-лы Ъ СН—

СН(ИНДСН,-CR R -C(0)-О-Алк, где

Алк — низший алкил; R - R указаны вьппе. Новые вещества оказывают воздействие на спонтанную двигательную способность при дозе 100 мг/кг до

993, на потенциализацию наркоза у пентобарбитела до 802, на конвульсив ное действие от электротока при дозе

91 †1 мг/кг, на конвульсионный и смертоносный антагонизм, вызванный бикукулином, в дозе 33-240 мг/кг.

7 табл.

1 391497

Изобретение относится к области получения новых пирролидинонов общей формулы

R2

Ri и — Н2С О

3 2

H

10 где R — водород или С, — С -алкил1

R — прямой или разветвленный

С, — С -алкил или фенил;

К вЂ” тиенил-2, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена, мети-. лом или трифторметилом, или фенил, замещенный двумя атомами галогена одинаковыми или различными, иди двумя метоксигруппами, активно воздействующих на центральную не рв ную сис тему.

Белью изобретения является разра25, ботка на основе известных методов способа получения новых соединений,— обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Э-этил-5 (-(2-фторфенил)метил)-3-метил-2-пирролидинон:

P 42001. а. Сложный этиловый эфир 4-кето-2этил-5-(2-фторфенил )-2-метилвалериановой кислоты.

Растворяют 18,5 г натрия в 250 мл 35 абсолютного этилового спирта, затем добавляют 110 г сложного диметилового диэфира 2-этил-2-метилянтарной кислоты и 72 г 2-фторцианида бенэила.

Выдерживают с дефлегматором 6 ч "0 при перемешивании, затем поддерживают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре.

После выпаривания растворителя добавляют 500 мл воды и затем экстрагируют 2 раза по 500 мл эфира.

Водную фазу подкисляют до рН 4 уксусной кислотой, затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом нат- 50 рия и вьп аривают растворитель под вакуумом. Добавляют к остатку 235 мл воды, 775 мл уксусной кислоты и

260 мл концентрированной соляной кислоты, затем нагревают с дефлегмато- 55 ром в течение ll ч в атмосфере азота; раствор зятем выпаривают в -вакууме„ добавляют дихлорэтан, промывают водой, органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

К остатку добавляют 300 мл абсолютного этанола 6 мл концентрированной серной кислоты, затем нагревают с дефлегматором в течение 24 ч. После выпаривания этанола извлекают дихлорэтаном, моют водой, насьпценным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия.

Получают 63 г сложного этилового эфира 4-кето-2-этил-5-(2-фторфенил)2-метилвалериановой кислоты. в. Сложный этиловый эфир 2-этил-5(2-фторфенил) -2-метил-4-гидроксииминовалериановой кислоты.

63 г сложного т -кетоэфира, приготовленного вьппе, растворяют в 360 мл

967-ного этилового спирта (по объему) и 125 мг воды. Добавляют 19 г хлоргидрата гидроксиламина и 35 r безводного ацетата натрия. Нагревают с дефлегматором в течение 11 ч, После выпаривания раствора извлекают дихлорметаном, промывают водой, насы— щенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпариваюг в вакууме, затем остаток хроматографируют с 600 г двуокиси кремния ацетатной смесью этил-пентана (25/75 об).

Получают 20 г сложного этилового эфира 2-этил-5-(2-фторфенил )-2-метил-4-гидроксииминовалериановой кислоты. с. SR 42001.

20 г оксима, полученного выше, помещают в автоклав . добавляют l 00 мл

90 -ной уксусной кислоты и 10 r 5_#_ной платины на угле.

Гидрогенизацию осуществляют под давлением 20 атм. при обычной температуре в течение 10 ч. После фильтрования íà Hyflocell выпаривают растворитель, остаток извлекают водой, добавляют концентрированного едкого натра рН 11 без охлаждения. По истечении 15 мин экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют с 250 г двуокиси кремния, элюант — смесь дихлорметана и ацетата этила (60-40 об ).

1391497

Полученный продукт перегоняют, т.кип. = 175-180 "С, при 0,01 мм Hg, получают 1,5 r целевого продукта.

Пример 2. 5- 1(4-фторфенил)— метил -3-метил-2- пирролидинон:

SR 41882. а. Сложный этиловый эфир 4-кето5-(4-фторфенил )-2-метилвалериановой кислоты.

Работают, как в примере l и с теми же количествами, но исходя из и-фторцианида бензила и сложного метилового диэфира 2- метилянтарной кислоты.

Сложный у-кетоэфир, полученный таким образом, перегоняют в вакууме; т.кип. 120 †1 С при 0,05 мм Hg.

Рекуперируют 42 г продукта. в. SR 41882.

42 r полученного выше продукта растворяют в 800 мл метанола, добавляют 145 r ацетата аммония, затем

7,8 r цианборогидрида натрия. После

16 ч перемешивания выпаривают 3/4 раствора в вакууме, затем извлекают

400 мл воды, добавляют 200 мг уксусной кислоты, затем перемешивают в течение I ч, прежде чем нейтрализовать кислым карбонатом натрия. Затем доводят рН до 11 добавлением 307-иой щелочи, повышают температуру до 50"С.

После 15 мин перемешивания извлекают дихлорметаном, промывают, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, затем снова сушат 1 ч при

90 С в вакууме. Полученные 30 г хроматографируют с 700 r двуокиси кремния, используя в качестве элианта чистый ацетат этила.

После сгущения изопропиловым эфиром получают 13 г целевого продукта, т.пл. = 102 С.

Пример 3. 3,3-Диметил-5((4-фторфенил)-метил 1-2-пирролидинон:

SR 41293.

Этот продукт получают согласно способу, приведенному в примере 2.

После перекристаллизации в циклогексане т.пл. = 114 Ñ.

Пример 4. 3-метил-5-(2-тиенилметил)-2-пирролидинон, транс-изомер (БК 42008); цис-изомер (БК 42009) а. Метиловый эфир 2-метил-4-нитро5-тиенилвалериановой кислоты.

К раствору 23 r 2-нитровинилтиофена в 200 мл диметилсульфоксида прибавляют 2! г метакрилата. Поддерживая при перемешивании температуру между 25 и 30 С, добавляют частями

2,82 г борогидрида натрия в порошке.

После 14 ч перемешивания добавля5 ют !5 мл воды и 30 мл уксусной кислоты, выливают в 1 л ледяной воды, затем перемешивают 30 мин, экстрагируют 5 раэ 300 мл эфира, затем промывают 3 раза 400 мл воды, 1 раэ 400 мл

l0 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают эфир в вакууме, Остаток хроматографируют с 800 г двуокиси кремния, используя в качестве элюанта

f5 смесь пентата и этнлацетата (80/20 об).

Получают 2 диастереоизомера сломного нитрозфира. в. ЯК 42008.

4,5 г сложного нитроэфира, наиме20 нее полярного, гидрируют в 500 мл

957.-ного этанола с никелем Ренея Т! (1 чайная ложка ) под давлением 10 атм. в течение 24 ч. фильтруют íà Hyflocell, выпаривают

25 растворитель, затем перекристаллизо-. вывают в циклогексане. Получают 1,5 r транс-иэомера целевого продукта:

SR 42008; т.пл. 97 С. с. SR 42009.

4,2 r сложного нитроэфира, наиболее полярного, гидрируют в тех ме условиях для получения 1,6 r цисизомера:

SR 42009; т.пл. 117 С, после перекристаллизацин в циклогексане. Идентификация цис-изомера проводится методом ЯМР ядерным эффектом Оверхаузера.

Аналогично приведенным примерам

40 получены соединения, укаэанные в табл.l.

Воздействие соединений на центральную нервную систему измерено различными фармакологическими тестами. Для каждого иэ этих тестов было измерено воздействие фенилметил-5пирролидинона-2 (оединение А).

Воздействие соединений на спонтанную двигательную способность по50 казано в табл.2.

Оборудование состоит из вктиметрической клетки, типа Арс1аЬ (26 х х 21,5 х 10 см ), пересекаемой двумя световыми лучами, падающими на фотоэлектрическую ячейку. Отделения заполнены самками мышей Чарлза Риверса

СО . весам между 20 и 24 г. Животных помещают индивидуально в клетки

45 мин спустя после орального прие1391497 ма продукта в дозе 100 мг/кг. Каждое пересечение светового луча регистрируют личным счетчиком. Количество, соответствующее перемещениям жинотных, регистрируют в течение

10 мин и сравнивают с количеством перемещений части животных, служащих эталоном, которым предписывался только растваритель,гуммиарабик 57),10

После приема оральs>»ss пу тем н дозе 100 sir/кг некоторые продукты изобретения вызывают =-"...сге; " возбуждения двигательной активнссти у мышей (SR 416/8, SH 4)681" ч1> 4188 », и !S та время как цру!. и = л;. .эьшак>з успокаивающее «аздейс.г:ие па цвигат = гь ную способность животных (БК 1676..

SR 42008, SR 42009).

Соединение А не оказывает воэдей - 20 ствия на двигательную способность животных.

Потенциализация наркоза у пентабарбитала показана в табл.3, 2 >

Чтобы оценить гипногенную силу продуктов, изучают их способность к потенциализации воздействия сверхнаркотической цозы пентобарбиталла у мышей. Отделения состояли иэ 10 мышей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-24 г.

Пентабарбитал (20 мг/кг,L.V) пред . писывался 60 мин спустя после применения продукта, Критерием задержанно". го ус»пления являетс.я потеря рефлекса резкога изменения поведения. Животные, у которых не наблюдалссь эта го рефлекса,, переписаны.

Продукты согласна изобретению способны к пс>тен»иалиэации наркоза пентобарбиталом, это свойство предвещает гипнагеннае воздействие. Соединение А не обладает гипногснным воздейс.твием.

Оценка антиконвульсивного воздействия продуктов.

Антикочвульсивное воздействие продуктов на мышей определено из конвульсивной модели с эффектам, производимым электрическим токам„ и на

50 конвульсивных моделях с эффектами от химических агентов: бикукулин и 3-меркаптопропионовая кислота. а. Конвульсионный антагонизм при действии электрического тока показан в табл.4.

Опытный материал состоял из генератора шока Racia, снабженного 2 окулярными электродами, дающими ток

60 В в течение 0,3 с. Отделения состояли из 10 мышей Чарлза Риверса

CDL весом в пределах 20-24 г. Продукты предписывались оральным путем за 60 мин до электрошока. Животные, у которых не наблюдалось тонического распрямления задних конечностей, рассматривались как защищенные от прис->супа конвульсии. в,. Канвульсианнь>й и смертностный антагонизм, вызываемый бикукулином, показан н табл,5.

Отделения сост-или из 10 мышей

Чарлза Риверса СИ. «есом в пределах

20-22 г. Праду "l. ы пp!.дписывались оральным путем 60 .и;н да применения бикук-.лина 0,8 1г/кг,i..v.), Появление тонических конвульсий, а также смертности Отмечалась в течение

l!-гп сразу после впрьк.кивания бикукулина. с. Конвульсианиый антагонизм, вызываемый 3--меркаптолрапиановой кислагой, показан в табл.6.

Отделения состояли из 10 мышей

Чарлза. Риверса CDL весом в пределах

20-22 г. Продукть! предписывались оральным путем эа 60 мин до приема

> — меркаптапрапионавай кислоты

,60 :,г/кг, S.Ñ). Появление тоничесl,лг конвульсий отмечалось в течение

60 мин -.!>aýó пос.ле применения 3-меркэпт >врОл>н>навОЙ кислОты °

После приема мышами оральным путем лрадукToB они согласно иэобре-.ению проявляют антиконвульсивные свайс ва как в случае электрошока, так и в случае действия бикукулина и 3-меркаптапропионовой кислоты.

11аабарат, соединенис А не проявляет аптиканвульсивных свойств.

Токсичность продуктов согласно формуле изобретения также изучена: продукты предписывались оральным путем партиям мышей-самок, 5 мышей

Чарлза Риверса CDL весом в пределах

20- 24 ч. Токсичность отмечалась в течение 72 ч сразу после приема продуктов, Рсэультаты показаны в табл.7.

Экспериментальные результаты в процентном выражении животных, умерших через 72 ч после орального применения продуктов, отмечены в табл.6.

Легальные дозы значительно увеличены по сравнению с активными доэа1391497

R — НгС

Таблица1

Т.пл.

SR 41676(1) СН

SR 41677 (1) СН

2-Хлорфенил, Т. кип. 180-185 (O OI mm Hg)

I 03 (иПр 0) ССНН3

СН

2-Фторфенил

3,4-Диметоксифеннл

4-Хлорфенил

Фе мил

2-Хлорфенил сн

2-Фторфенил

4-Фторфенил

4-Метилфенил

СН

С,Н, СН

2-Хлор-6-Фторфенил

Фенил

7О (иПр 0)

92 Циклогексан

СН, 118 (иПр 0)

114 (иПр О) Фенил

СН

4-Хлорфенил

СН чи в описанных фармакологических тестах.

Проведенные, таким образом, опыты показывают, что продукты согласно изобретению проявляют интересные и мало токсичные фармакологические свойства.

Формула изобретения

Способ получения пирролидинонов общей формулы (Rg

I

Н где R водород или С < С 4 алкил1

R q — прямой или разветвленный

С, — С -алкил или неэамещенный фенил;

SR 41678 (1) Н

8К 41680 (1) СН

SR 41773 (1) Н

SR 41873 (1) СНЗ

SR 41880 (2) СНЗ

SR 41881 (2) Н

SR 42002 (1) СН

SR 42003 (!) СН

SR 42004 (1) Н

SR 42010 (4) Н

SR 42353 (1) СНъ

SR 42354 (1) Н

R — тиенил-2, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена, метилом или трифторметилом, или фенил, замещенный двумя атомами галогена, одинаковыми или различными, или

1 двумя метоксигруппами, 10 отличающийся тем, что сложный у -аминированный эфир общей формулы

I р — щ — СК-СН вЂ” С вЂ” С вЂ” OAlk

3 21 21 li

R20 где R,— К вЂ” имеют укаэанные значе20 ния, A1k — низший алкил; подвергают циклизации.

2, 4-Дихлорфенил 128 (СС1, ) 3,4-Диметоксифенил 80 (иПр "0) 109 (иПр 0) .

135 (иПр О)

86 (ипр,О)

106 (иПр О)

96 (иПр 0+циклогексан

129 (иПр P) 1391497

Продолжение табл.1 снз

2,4-Дихлорфенил

130 (иПр О)

94 (иПр,o) 3-Хлорфенил сн

3-Трифторметилфенил

4-Хлорфенил сн

92 (иПр О)

1 04 (иПр 10) сн(сн ) Т а б л и ц а 2

Продукты 100 мг/кг Двигательная активность

per OS (количество передвижений от эталонных животных),X

-34

+45

+1,2

Соединение А

+р а или равно 0,05 р с или равно О, О I .

Таблица3

80 (DE 50 56 (47-85) +

100 (DE 50 = 49(35-66) SR 41293

SR 41676

SR 41677

SR 42401 (1) Н

SR 42508 (1) СН

SR 42717 (1) Н

SR 42725 (l) СН

SR 42726 (I) Н иПр Π— изопропиловый эфир.

SR 41676

SR 41678

SR 4)680

SR 41881

SR 42008

SR 42009

3-Фторметил-фенил 110 (иПр О) +99

+41

-52

-23

1391497

Продолжение табл.3

10

30

20

30

Соединение А

DE 50 подсчитано методом вероятностей и интервал доверия (в скобках) установлен,ппя уровня вероятности р с или равно 0,005 .

Т а б л и ц а 4

Продолжение табл.4

Эффективная средняя доза (DE 50),противодействия электрическому шоку (мг/кг

per os) Продукты

SR 42354

ЯК 42401

SR 42508

SR 42717

SR 42725

SR 42726

Соединение А

DE 50 не определен, замедление 40Х при

200 мг/кг

SR 41293

SR 41678

SR 41680

SR 41873

SR 41881

SR 42002

SR 42004

SR 42010

SR 41678

SR 41873

SR 41880

SR 41881

SR 41882

SR 42001

SR 42002

SR 42004

99(91-108)

44 (36-54) +

51 (41-63)

62(48-80)

92(67-128)"

49(30-79)

34(31-38)

105(69-160)+

34 (18-63)"

39(22-61)

50(42-59)

41(31-55)

34(26-45)

72(58-91)"

DE 50 подсчитано методом вероятностей и интервал доверия (в скобках) установлен для уровня вероятности р (или равно 0,05.

13!

1391497

Таблица 5

Эффективная средняя доза (DE 50) антагониэма действия бикукулина (мг/кг per os) Соединение

Тонические конСмертность вульсии

Мало отличается от 100

Мало отличается от IOO

SR 42004

Больше 100

Мало отличается от 100

63(34-118)

62(44-87) Мало отличается от 100

SR 42717

Мало отличается от 100

Мало отличается от 100

66(40-110) SR 42725

DE 50 не определена антагонизм ЗОХ при 200

Неактивно при 200

Соединение А

DE 50 подсчитана методом вероятностей и интервал доведения в скобках установлен для уровня вероятности P (или равно 0,05.

Т а б л и ц а 6

SR 41293

SR 41678

SR 41873

SR 42001

SR 42002

SR 42354

SR 42401

SR 42508

90(33-240)»

76(52-111)

1!2(88-142)+

83(36-180) SR 41293

SR 41676

SR 41678

41(30-55)"

76(37-!55)

85(67-109)

62(53-72)»

66(31-142)

72(40-!29)»

73(33-159)

59(32-109)"

20(! 7-23)

23(18-29)"

53(38-75) 1 3914 97

SR 41680

SR 41873

SR 4!88!

SR 41882

SR 42002

SR 42004

SR 42010

SR 42354

Больше 100

Соединение А

Т а б л и ц а 7

Продукт сичность 7.

Ток

250 mg/kg р.о, 80

Не определено

Не определено

100

100

100

SR 41293

SR 41676

SR 4)677

6R 41678

SR 41680

SR 41773

SR 41873

SR 41880

SR 4188)

SR 4)882

SR 42001

SR 42002

Продолжение табл.6

54(36-80)

48(37-64)

46(35-62)"

41(30-56)

49(32-74)"

27(18-39)

44(22-90)

40(25-36)"

DE 50 подсчитана методом вероятностей и интервал д(верия в скобках установлен для уровня вероятности р (или равно 0,05.

500 mg/kg р.о. 1000 mg/kg р.о.

17

1391497

Продолжение табл.7

Продукт

Токсичность

1 I

Не определено

Не определено

SR 42508

SR 42717

SR 42725

SR 42726

100

Соединение А

Составитель И. Бочарова

Редактор А.Ворович Техред М.Дидык Корректор С.Шекмар

Заказ 1787/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

SR 42003

SR 42004

SR 42008

SR 42009

SR 42010

SR 42354

SR 42401

250 mg/kg р.о. 500 mg/kg р.о. 1000 mg/kg p,î.