Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы 1... ITА;АЗ и Rq и R, где AJ AJ-AJ AA - двухвалентный радикал формулы -СН -CRj-CR,pCH- (а); -независимо водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа или галоид; -N CH-CH CH- (в) . (с) (d) или -CH CH-CH N-; (е), -водород, метил, фенил , бензил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, такими как галоид, метил, метокси; циклогексил, бензгидрил, фенэтил, фуранилметил, (5- -метил-2-фуранил) метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил, пиразиняцметил, ме- . тил-2-х иенилметил, нафталинил -З-диметиламинокарбонил-3,3-дифенилпропил, водород, изопропнл, группа -СН г-СН д-СО-СН -В, где R, - врдород, или бром; этоксикарбонил, метил или бензоил или группа (CH,,) „,у (CHj), где а О или 1; Ъ о или 2; у О; S или -фенил, 4-фторфенш1, 2-пиримидинил, 2- пиридинил, радикал N S или радикал Г ад i СУ) со Од ;о см 1или LJ - (СН)(.-., где с 1, 2, 3 или 4;

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

L — в -сн, -, Ат

Б "A3 где А =А -А =А+ — двухвалентный радикал формулы -СН =

-СВ -CR -CH- (а); независимо водород, метил, оксигруппа, метоксигруппа или галоид;

-Й=сн-CH=CH- (в) -CH=N-CH=CH- (с)

-СН=СН-N=CH- (a) кпн

-СН=СН-CH,=N- (е) — водород, метил, феннл, бензил, незаиR иН или f радикал

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3836858/23-04 (22) 08.01.85 (31) 569369 (32) 09.01.84 (33) US (46) )5.05.88. Бюл. Ю 18 (71) Жансен Фармасетика H.Â.(BE) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Лудо Эд- мон Жозефин Кеннис, Йозеф Франсис

Хенс, Йозеф Лео Гисланус Торреманс, Гастон Станислав Марселла Диелс (BE) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения

/Под ред. P. Эльдерфилда, т. V, М.;

Иностранная литература, 1955, с. 217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(БИЦИКЛОГЕТЕРОЦИКЛИЛМЕТИЛ)ПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) Способ получения 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы

„,SU „„1396964, А 5

СЮ 4 С 07 Э 40) /06, 471/04, A 6) К 31/445, //(С 07 D 401/06, 211:04, 235:)4) мещенный или замещенный одной-или двумя группами, такимк как галоид, метил, метокси; циклогексил, бензгидрил, фенэтип, фуранилметил, (5-метил-2-фуранил) метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил, пиразинилметил, метил-2-тиенилметил, )нафталинйламетил; — 3-диметыламинокарбонил-3,3-дифенилпропил, водород, изопропил, группа

-СН 2-СН -СО-СН -R, где В < — врдород, или бром; этоксикарбонил, метил или бензоил или группа L -(СН ) „,— (СН ) -, где а = О или 1; Ъ = 0 нли 2; у = О; $ или $01, Ь вЂ” фенил, 4-фторфенил, 2-пиримидинил, 2пиридинил, радикал

N. 5 ((1нли группа Ь e — (СН ) -, гдес=1, 2, 3 или 4;

139b964 н

СНи 8 M pe

L I

И-!! . О

Ж. мулы I! или

-д радикал общей,форR5

I 6 я 7

II

2или 4; где и

3 где R — водо12 гидроксил, цианофе2 нил, оксифенил, ме токсифенил, диметоксифенил, этоксикарбонил, этокси, карбоксил, этенил, 4-фторфенилкарбо- . нил, изопропиламинокарбонил, аминокарбонил, 2-пнридинил, 2-тиенил, 2-метил-4-тиазолил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,4-диоксо-3-(IН)-пнримидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-IН-бенэимидазол-I-ил, 2,3-дигидро-2-тиоксо-IН-бенэимидазол-1-ил, 2-пиримидиниламинокарбонил или бензимидазолил форгде Н ., R<, R - водород или метил или R< и R1 образуют О или S, пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир представляет связь,, R .и В отсутствуют, 4-морфолинил, стирил, бис(4-фторфенил)метил, I ýòèë-5-оксотетразол-4-ил, 5-метилтиазол-4-ил, 2-оксо-2Н-1-бенэопиран-3-ил или радикал Фор мулы сн, где d = 1 или 8 (сн,)а

2, пунктир указывает наличие или отсутствие связи, R> - метил, водород, радикал формулы ч

СН3-!!

2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол-2-ил-метил)бензимидазол-2-ил; радикал формулы

М Е Ещ

1.т где R> — водород или

Rg хлор R — меркапто или метилтио1о группа; радикал формулы

5 Н гие Х = О или Я, или ю е — N- или -СН=

S или L — радикал 1 — N-(CH )

R11 водород или метил; водород, метил, бензил, 2-пиридинилметил 2-пиридинил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-1-оксидпиридин-3-ил, пиразинил, 3-пиридазинил, 4(1Н)-оксопиримидинил-2-ил, 4-хлор-6-метил-

-2-пиримидинил или пиримидинильный радикал фопмулы род или хлор;

R > — водород или амино группа;

13 имидазол-2-ил, нитрофенил, 3-хлор-5-пиридазинил; 2†хл-4-метил-6-пиримидинил, 2-пиримидинил или тиазолильный радикал фор(39h9h4

8 де

R@ -ц мулы

P R

lI

R — С вЂ” И

f6 гексил, С- NH- (CH ) ((0

R1

НЖ А 2

Нф

С н — сО

3 7

О НЗ метил, фенил, водород или этоксикарбонил;

1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил, 1-метил-1Н-имидазол-5-ил, бензимидазол-2-илтиазоло(4,5-Ь )пиридин-2-ил, 1-фталазинил, 9Н-пурин-б-ил, незамещенный или замещенный в положении 8 или 9 метилом или оксигруппой радикал формулы

Я . радикал форму(-- т лы Л r g где А

СН= или -N=.

4-хлор-1-фталазинил или L - радикал формулы гдещ = 2 или 4;

Т, — фенил или радикал формулы

R1,5 где В.(6 — водород, аминогруппа, метиламиногруппа, -N-СО-СН з

Сн

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получения новых 4-(бициклогетероциклилметил)пиперидинов общей формулы или 4-пиридинил, 2-метокси — 3-пириди-нил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, З y— ранил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-теноил, тиазолил, 1-метил-1Н-индол-

-2-ил, 4-оксихинолин-2-ил, 2-амино-З-пир азинил, 2-тиенилкарбонил, 3-тиенилметил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, этиламин, диметиламин, этокси или радикал где R — метил, фенил или 2 Фуранил3 (6

R — 2-пи римиди нил, 11 или L — 2-фуранилацетил, пиридинил-З-карбонилоксиэтил, 1-этилтетразолил — 2-меркаптоэтил, метиламинотиооксометилэтил, 3-нафталинилокси-2-оксипропил или циклоили их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и— ч а ю шийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы с ароматическим диамином формулы

rpe W — СН -C(=NH)=0-С(-С(-алкил или

-СН -СООН в инертном растворителе.

R1

Х.— Б (,Н (- А2

>.А.з

1396964 5

> >s

„«37

1(О (CHq)d и

С11 — hl

N N Rio

NP ыR9 или радикал формулы или ик фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где

А, = Ат-А А + — двухвалентный радикал формулы -СН=CR -CR =CH- (а)

R . è R независимо водород, метил, метьксигруппа» оксигруппа или галоид:

-N=CH-СН=СН- (Ь)

-CH=N-СН=CH- (с)

-СН=СН-Н=СН- (6) или 10

-CH=CH-CH=N- (е)

R — водород; метил; фенил; бен- ..

1 зил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, такими как галоид, ме- 15 тил, метокси; циклоrексил; бензгидрил, фенэтил; фуранилметил, (5-метил-2-фуранил)метил, 4-тиазолилметил, пиридинилметил, 2-тиенилметил; пи- 20 разинилметил; метил-2-тиенилметил; нафталинилметил, L - З-диметиламинокарбонил-3,3-

-дифенилпропил„ - водород, изопропил группа -СН -СН -СО- 25

» 2 2

-СН -В, где R+ — водород или бром; этоксикарбонил, метил йли бензоил; или группа

L„-(СН ) -(СН ) -, где а

0 или 1» Ь = 0 или 2; у = 30

О» $ или Я02» — фенил, 4-ф торф енил, 2-пиримидинил, 2-пиридинил, радикал H Я :д Я

Р РИ Г (1(«д N< я или группа L -(СН ) —, где с = 1, 2, З.или 4;

L — гидроксил, цианофенил, окси2 фенил, метоксифенил, диметок- 10 сифенил, этоксикарбонил, .э этоксигруппа, карбоксильная группа, этенил, 4-фторфенилкарбонил, изопропиламинокарбонил, аминокарбонил, 2-пири- 45 динил, 2-тиенил, 2-метил-4-тиазолил, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,4-диоксо-3(1Н)-пиримидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-2-ил, 2,3-дигидро-2-тиоксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2-пиримидиниламинокарбонил или бензимидазолил формулы где Rs R6» R > — водород или метил или R< и R образуют 0 или S пунктирная линия означает отсутствие связи или простую связь при условии, что если пунктир соответствует простой связи, R и В отсутствуют» 4-морфолинил, стирил, бис(4-фторфенил)метил, 1-этил-5-оксотетразол-4-ил, 5-метилтиазол-4-ил, 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил или радикалом формулы где d = 1 или 2, пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;

R< — метил, водород; радикал формулы

2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан-2-ил, 1-(бензимидазол-2-ил-метил)бензимида-. зол-2-ил, радикал формулы. где R — водород или хлор;

R „— оксигруппа, меркапто или метилтиогруппа, радикал формулы

1396964 радикал формулы

H сн, I

11

О ( т"у

Ь -N-(CH )

В1!

5 где п1

L — фенил или радикал формулы

15 где n = 2 или 4;

R — водород или метил, 11 20

L — водород, метил, б ензил, 2-пиридинилметил, 2-пиридинил, 5-хлор-2-пиридинил, 4-нитро-1-ок сидпиридин-3-ил пир азинил 3 пиридази 25 нил, 4(1Н)-оксопиримидинил-2-ил, 4-хлор-6-метил-2-пиримидинил или пиримидинильный радикал формулы или радикал

С 5Н,- Со

Где К1 — водород или хлор;

R — водород, или аминогруппа, . 35

13 имидаз ол-2-ил, нитрофенил, З-хлор-5-пиридазинил, 2-хлор-4-метил-б-пиримидинил, 2-пиримидинил или тиазолильный радикал формулы

О R1

11

R — С вЂ” N—

45 где R — метил, фенил, водород или

1А э токсикарбонилом, 1-метил-4-нйтро-1Н-имидаз ол-5-ил, 1-метил-1Н-имидазол-5-ил, бензимидазол-2-кптиазоло(4, 5-Ь ) пиридин-2-ил, 1- 50 фталазинил, 9Н-пурин-б-кп, замещенный или незамещенный в положениях 8 или

9 метилом или гидроксилом; радикал формулы

55 где х = 0 или S, или где А - N или -СН=, где L — радикал где А — -СН= или -И=; ь

L — 4-хлор-1-фталазинил, или L — радикал формулы

О

ll

L+ с NH (сн 2) где Б 1 — водород, аминогруппа, мег СН9 тиламиногруппа, -N-CO — CH > или 4-пиридинил, 2-метокси-3-пиридинил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 3-фуранил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-теноил, тиазолил, 1-метил Н-индол-2-ил, 4-оксихинолин-2-ил, 2-амино-3-пиразинил, 2-тиенилкарбонил, 3-тиенилметил, 2-оксо-(2Н)-1;бензопиран-3-ил, этиламин, диметиламин, этоксигруппа и или радикал где  — метил, фенил, или 2-фураМ нил;

R 11 - 2-пиримидинилом; или Ь вЂ” 2-фуранилацетил, пиридинил-3-карбонилоксиэтил, 1-э тилтетра золил-2-мерк апто-этил, метиламинотиооксометилэтил, 3-нафталенилокси-2-оксипропил или циклогексил, которые являются потенциальнымн антагонистами гистамина, а также потен1396964 циальными антагонистами серотонина и могут быть использованы в медицине.

Получение промежуточных соединений.

Il р и м е р 1. Смесь 302 ч этил-2-$1-(фенилметил)-4-пиперидинилиден1 ацетатгидрохлорида и 200 ч. ледяной уксусной кислоты гидрируют при нормальном давлении при 24-36 С в присутствии 4 ч окиси платины. После поглощения. рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают. и полученный фильтрат выпаривают. Ос-. таток промывают 1,1 -окси-бис-этаном, 15

f подщелачивают гидроокисью натрия, а экстрагируют 1,1 -окси-бис-этаном.

Полученный экстракт сушат над карбонатом калия и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме, в результате чего получают 205 ч. неочищенного маслянистого свободного основания. Из этого масла отбирают одну часть для приготовления гидрохлорида. Ее растворяют в 1,1 -окси-бис- 25 !

-этане и в раствор вводят газообразный хлористый водород; осаждается полутвердая соль. Растворитель декантируют, полученный остаток снова растворяют в смеси 6 ч. этанола и

4 ч. 1,1 -окси-бис-этана. Полученный раствор концентрируют до 5 ч. К остатку добавляют 12 ч, 1,1 -оксиI

-бис-этана, после чего твердую часть осаждают. Ее отфильтровывают и сушат. в результате чего получают 0,2 ч, этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетатгидрохлорида, т. пл. 122,5-137 С (промежуточное соединение 1).

Смесь 8 ч этил-1-(фенилметнл)-4- 40

-пиперидинацетатгидрохлорида и 80 ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают. Остаток 45 промывают 2-пропаноном и растворитель снова выпаривают. Твердый остаток промывают 2-пропаноном, отфильтровывают и сушат до получения- 6 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида; т. пл. 137-145ОС (2).

Пример 2. 2350 ч. хлористого водорода пропускают через 5600 ч. охлажденного этанола-(ледяная баня) при IO С. Затем по каплям добавляют за 45 мин 1500 ч. 1-(фенилметил)-455

-пиперидинацетонитрила. После завершения добавления все перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, полученный остаток перемешивают в

2400 ч. ацетонитрила..Полученный продукт отфильтровывают, промывают

560 ч. ацетонитрила и.сушат до получения 200 ч. (85,7Х) О-этил-1-(фепилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида (3).

Аналогичным способом получают также О-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгндрохлорид (4).

Пример 3. Смесь 180 ч. 2-хлор-3-нитрониридина,122,0 ч. 2-тиофенметанамина, 191,0 ч. карбоната натрия, 1 ч. иодида калия и 810 ч.

N,N-диметилацетамида перемешивают в течение 1,5 ч при 100 С. Реакционную смесь выпивают в примерно 4000 ч. воды. Все содержимое перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат о в вакууме при 40 С, в результате чего получают 251,5 ч. 3-нитро-N-(2-тиенилметил)-2-пиридинамина, т. пл.

100 С (5).

Таким же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают также:

И-(2-нитрофенил)-3-пиридинметан-. амин (6);

N-(4-фторфенилметил)-3-нитро-2-пиридинамин, т. пл. 76ОС (7);

N-(3-нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанамин, т. пл. 113,6 С (8);

2-нитро-N-(2-тиенилметил)бензамин (9);

Ф (4-метил-N-(2-нитрофенил) бензолметанамнн, т. пл. 65 С (10)

N- ((4-метилфенил)метил)-3-нитро-2-пиридинамин, т. пл, 80-87,3 С (11);

N - ((4-фторфенил)метил 1-2,3-диридиндиамин (12);

N — 1(4-фторфенил)метил j-3-нитро-4-пиридинамин, т, пл. 136,7 С (13);

И- (4-фторфенил)метил )-4-нитро-3- пиридинамин-1-оксид (14);

4-фтор-N-(4-метоксн-2-нитрофенил) бензолэтанамин (15);

4-фтор-N-(5-метокси-2-нитрофенил) бензолметанамин (16);

4-фтор-N-(4-метил-2-нитрофенил) бензолметанамнн, т. пл. 99,9 С (17).

II р и м е р 4. К перемешиваемой и охлажденной смеси 40 ч. 1-оксида

N- ((4"фторфенил)метил1 4-нитро-3-пиридинамина и 1050 ч. трихлорметана добавляют по каплям 47 ч, фосфорпентахлорида при температуре между 0 и

1396964

-10 С. После завершения добавления все перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При перемешивании реакционную смесь ох5 лаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, перемешивают в воде и подщелачивают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Полученный экстракт сушат, филь- 10 труют и выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2"-окси-бис-пропане, Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

22,2 ч. N-((4-фторфенил)метил)-4-нит- 15 ро-3-пиридинамина, т. пл. 91,9 С (18), Пример 5. Смесь из 100 ч. N- ((4-метоксифенил)метил)-3-нитро-2-пиридинамина, 3 ч. раствора тиофена в метаноле (47-ный и 480 ч. метанола, 20 насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при 50 С с 5 ч.

10Х палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор 25 отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 88,4 части R — (4-(метоксифенил)

2 метил)-2-3-пиридинамина, т. пл.

118, 1 С (19) .

Аналогичным способом получают:

N-(3-пиридинметил)-1,2-бензолдиамин (20);

N - ((4-фторфенил)метил -2,3-пиридинамин (21);

N -(2-пиридилметил)-2,3-пиридин амин т. пл. 134,9 С (22);

N -(2-фуранилметил)-2 3-пиридинамин (23);

N -(2-тиенилметил)-1,2-бензолдиамин (24);

N -(2-тиенилметил)-2,3-пиридинди1 амин, т ° пл. 92,1 С (25);

М - ((4-метилфенил)метил)-1,2-бензолдиамин (26);

N - ((4-метилфенил)метил)-2,3-пиридиндиамин, т. пл. 125,1 С (27);

N — ((4-фторфенил)метил)-3,4-пиридиндиамин, т. пл. 163,7 С (28);

N - ((4-фторфенил)метил)-3,4-пиридиндиамин, т. пл. 159,6 С (29); о . 50

N"- ((4-фторфенил)метил )-4-метокси— 1, 2-бензолдиаиин (30);

N - ((4-фторфенил)метил 3-4-метокси-1,2-бензолдиамин (31);

N ((4-фторфенил)метил)-4-метил-1,2-бензолдиамин (32);

N- ((5-метил-2-фуранил)метил)-1,2-бензолдиамин (33) °

Пример 6. Смесь 9,7 ч. 4-фтор-у-(4-фторфенил)бензолбутаноилхлорида, 4,1 ч. 2,6-диметилпиридина и 68 ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с двумя частями 107 палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 8,5 ч. 4-фтор-у-(4-фторфенил)бензолбутанола (34).

Пример 7. К перемешиваемой смеси 26 ч. 1-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-тиона, 13,8 ч. карбоната калия и 240 ч. 2-пропанона.по каплям добавляют 376 ч. 1, 2-дибромэтана.

После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают, полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 45 ч. (95X) 5- ((2-бромэтил) тио)-1-этил-1Н-тетразола в виде остатка (35).

Пример 8. К перемешиваемой и охлаждаемой (0-10 С) смеси 59 ч.

2-пропанамина и 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 376 ч. 1,2-дибромэтана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают до получения 45 ч. (957) 5-((2-бромэтил) тис)-1-этил-1Н-тетразола (35).

II р и м е р 8а. К перемешиваемому и охлаждаемому раствору 59 ч. 2-пропанамина в 650 ч. дихлорметана добавляют по каплям 94,2 ч. 3-бромпропаноилхлорида. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 5 мин. Затем все промывают водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси

2,2 -окси-бис-пропана и гексана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

70 частей (73X) 3-бром-N-(1-метилэтил)пропанамида, т. пл. 60 С (36).

Пример 9. Смесь 4,76 ч.

6-хлор-N -метил-4,5-пиридиндиамина, Ф

26,6 ч. 1, 1, 1-трихлорэтана и 30 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси гексана и метилбензола °

1396964

50

Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают

5,3 ч, (96,3%) 6-хлор-8,9-диметил-9Н-пурина (37).

Пример 10, Смесь 4,76 ч.

Ф

6-хлор-N -метил-4, 5-пиримидиндиамина и 7,2 ч. мочевины перемешивают и нагревают в течение 1 ч. при 180".С.

После охлаждения остаток суспендируют10 в воде. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 3,3 ч. (60%) 6-хлор-9-метил-9Н-пурин-8-ола (38).

Получение целевых соединений.

Пример 11 ° К 73 ч. горячей (70 С) полифосфорной кислоты добавляют 27 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида, температура повышается до 100 С. Iloc- 20 ле завершения добавления по частям добавляют 14 ч. 1,2-бензолдиамина и перемешивание и нагревание продолжают в течение 50 мин при 170 С. Горячую реакционную смесь выпивают в 25

300 ч. теплой воды. Кислотный раствор подщелачивают раствором гидроокиси ., калия. Осевшее свободное основание отфильтровывают, промывают водой и экстрагируют трихлорметаном. Получен- 30 ный экстракт сушат и выпаривают.

Твердый остаток.перекристаллизовывают из смеси 2-пропанона и метанола в результате чего получают 17 ч. 2- ((l-(фенилметил)-4-пиперидинил1метилу 35

-1Н-бензимидазола, т. пл. 221,5—

222 С (соединение 1).

Аналогичным способом получают также 2- ((1- (фенилметил) -4-пипериди- .

40 нил1метил )-1Н-имидазо(4,5-с1-пиридин, т пл 172,9ьС (2)

Пример 12. Смесь 27,3 ч.

0-метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатдигидрохлорида, 14 ч. N-(245

-фуранилметил)-1, 2=бензолдиамина и

250 ч..уксусной кислоты перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, к остатку добавляют воду. Все это подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

Полученный экстракт сушат, отфильтровывают и выпаривают, Остаток кристаллизуют из 1,1 -окси-бис-этана. Полученный продукт отфильтровывают, 55 сушат, в результате чего получают

15 5 ч. (57% ) 1 — (2-фур анилметил )-2— L(J-(фенилметил)-4-пнперипинил1метил)-1Н-бензимидазола, т. пл.

124,8 С (3).

Аналогичным способом получают:

1-фенил-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил3метил1-1Н-бензимидазол, т. пл. 141,6 С (4);

2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил) метил)-1-(3-пиридинилметил)-1Н-бензимндазол, т. пл. 125,4 С (5).

Пример 13. Смесь 116,5 ч.

О-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида, 61;5ч. N -((4-метилфенил)метил)-1,2-бензолдиамина и 400 ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Другую порцию из 40 ч °

0-этил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэтанимидатгидрохлорида добавляют и перемешивание продолжают в течение

4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду. Полученный раствор обрабатывают гидроокисью аммония °

Полученный продукт экстрагируют трихлорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Полученный продукт отфильтровывают и сушат в результате чего получают 74,5 ч, (63%) 1- ((4-метилфенил)метил j-2- Ц1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1H-бензимидазола, т. пл. 124,2 С (,6 ).

Тем же способом, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают:

2-((! -(фенилметил)-4-пиперидинил) метил|1 1-(2-тиенилметил)-1-бензимидазол т. пл. 156,3 С (7);

3-((4-фторфенилметил)-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил 1-мегил )-ЗН-имидазоло (4,5-о)пиридин, т. пл. 103,2—

105,8 С (8);

2-((1- (фенилметил)-4-пиперидинил1метил -3-(2-пиридиниетил) — ЗН-имидазо (4, 5 — Ь )лиридин, т. пл. 118,5-120,9 С (9)

3-{2-фуранилметил) — 2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метил) — ЗН-имидазо (4, 5-Ъ )пиридин, т. пл. 118, 5-119, 8 Ñ (10);

1- ((4-метоксифенил)метил )-2- ((1-(фенилметил)-4-пиперидинидj-метил)-1Но

-бензимидазол, т. пл. 95,2 С (ll);

2-((1 †(фенилметил)-4-пиперидинил1-метил)-3-(2-тиенилметил)-ЗН-имидазо 14,5-Ь |пиридин, т. пл. 115, 2 С (12);

1-(фенилметил)-2- ((1 -(фенилметил)-41396964

-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 130 С (13);

3-((4-метоксифенил)метил|-2-П 1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метил)-ЗН5

-имидазо (4, 5-Ъ) пиридин, т. пл.

83,4 С (14);

1-((4-фторфенил)метил|-5-метокси-2— (Cl-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1Н-бензимидазол, т. пл. 112,6 С 10 (15);

1-(3-феранилметил)-2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 102,0О С (16);

1- ((4-фторфенил) метил)-6-метокси-2— С(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )-1Н-бензимидазол, т. пл. 110 С (17);

5-фтор-2-Цl-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил1-1Н-бензимидазол, т. пл. 20

206,2 С (18);

1- 1(5-метил-2-фуранил)метился-2-Ц 1,-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил )— 1Н-бензимидазол, т. пл. 96ОС (19).

Пример 14. Смесь 43 ч. 1- 25

-(фенилметил)-4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида, .31,5 ч, N -((4

-фторфенил)метил)-2,3-пиридиндиамина, 850 ч. фосфорилхлорида и 20 ч.

N,N-диэтилбензоламина перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают. К остатку дважды добавляют метилбензол и каждый раз весь его выпаривают. Конечный остаток выливают в ледяную воду и все подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия. Полученный продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты дваж-40 ды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенного45 аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, Полученный продукт отфильтровьгвают и сушат, в результате чего получают 30 ч. (50,2%) 1- t(4 ôòoðôåíèë) метил1-2-(11-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-имидазо(4,5-Ъ)пиридина, т. пл. 140,7 С (20).

Таким же образом получают:

1-((4-фторфенил)метил)-2- ((1-(фенил55 метил } -4-пиперидинил )-метил|-1Н-имидазо (4, 5-с)пиридин, т. пл. 139, 1 С (21);

3- ((4-фторфенил) метил )-2-Ц(1 — (фенилметил }-4-пиперидинил )-метил 1- ЗН-имидазо 4,5-с)пиридин, т. пл. 116,9 С (22) °

Н р и м е р 15, По способам примеров 12-14 получают также:

l-бензоил-4-,((1-метил-lН-бензимидазол-2-ил)метил)пиридин, т. пл.

160 С (23); этил-4- ((1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-l-пиперидин-карбоксилат, т. пл. 98 С (24);

1- ((4-фторфенил)метил)-2-((1-(фенилметил)-4-пиперидинил)-метилj-1Н-бензимидазол, т. пл. 127 С (25);

2-(11-(фенилметил)-4-пиперидинил)метил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 98-1 06 С (26);

2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 195-196,5 С (27);

1-(фенилметил)-2-(4-пиперидинилметил)

-1Н-бензимидазола моногидрат, т. пл.

72, 5 С (28);

2-(4-пиперидинилметил) -3-(2-пиридинилме тил ) -ЗН- имидаз о (4, 5-Ъ) пиридин-(Е)-2-бутендиоат (2: 3), т. пл. 191194 С (29);

1-фенил-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 142,5ОС (30);

1-((4-фторфенил)метил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-имидазо(4,,Б-Ъ)пиридин-(Г)-2-бутандиоат, т. пл. 214,5 С (31);

1-((4-фторфенил)метил)-2-(4-пиперидинилметил)- 1Н-имидазо (4,5-сjпиридинэтандиоат (2:3) моногидрат, т. пл.

173 С (32);

1- ((4-фторфенил)метил)-5-метокси-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазолдигидрохлорид моногидрат, т. пл.

214 С (33); э тил-4- ((1-(2- тиенилметил) -1 Н-б ензимидазол-2-ил)метил 1-1 — пиперидинкарбоксилата моногидрохлорид, т. пл.

178,5 С (34); э тил-4- Ц 1- (4-ти аз олилметил) — 1Н-б ензимидазо-2-ил )метил1-1-пиперидинк ар— боксилата моногидрохлорида, т. пл.

197,5-199 С (35);

1-(2-фуранилметил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол-,(Е)-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 219,5ОС (36);

1-(3-фуранилметил)-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 180 С (37);

1- ((5-метил-2-фуранил)метил )-2-(4-пиперидинилметил)-1Н-бензимидазол, т. пл. 90 С (38);

)3969

1-t(4-фторфенил)метился-2-(4-пиперидинилметил)-IH-бензимидазол-5-ол, т. пл. 210 С (39);

3- ((4-фторфенил)метил)-2- L(l-(2-(25

-пиридинил ) этил,) -4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо f4, 5-b) пиридинэтандиоат (1:3), т. пл. 143 С (40);

4-(4- ((1-(4-фторфенил)метилl IН-бензимидазол-2-ил)метил1-1-пиперидинил)-2-бутанэтандиоат (2:5), т. пл.

162 С (41);

1-((4-фторфенил)метил)2- ((1-(2-(2-nHpHpHHmt)sTHaj-4-пиперидинил)метил)

-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:3), моногидрат, т. пл. 139 С (42);

4-((1-фенил-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-l-пиперидинэтанол, т. пл.

113,5 С (43);

4-(t)-((4-фторфенил)метил)-IН-бенз- 20 имидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинэтанол, т. пл. 136оС (44);

4-((3 ((4-фторфенил)метил)-2Н-имидазо(4,5-ЬIпиридин-2-ил)-метил)-2-((1-нафталинилокси)метил)-1-пиперидин-. 25 этанол-(Е)-2-бутендиоат, (2:3), т. пл.

143,5 С (45)

4- (t) — ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)-метил )- ((2-нафталинилокси)метил)-1-пиперидинэтанолэтанди- 30 оат (1:2) т. пл. 152 С (46);

3-((4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(2-тиенил) этил )-4-пиперидинил )метил)3Н-имидазо (4, 5-Ь ) пиридиндигидрохлорид, моногидрат т. пл. 210,8 С (47);

1-((4-фторфенил)метил)-2-)(1 )2-(2-тиенил)этил)"4-пиперидинил)метил)-IН-бензимидазолэтандиоат (1:2) полугидрат, т. пл. 142,0 С (48);

3-),2-(4- ().1- Г(4-фторфенил)метил)-IН- 40

-бензимидазол-2-ил )-окси1-1-пиперидинил)этил)-2,4-(1Н, ЗН)хиназолиндион, т. пл. 190 С (49);

3-((4-фторфенил)метил)-2- ((1-(2-пропенил)-4-пиперидинил1-метил 1-ÇH-имидазо- (4, 5-Ь |пиридиндигидрохлорид, моногидрат, т. пл. 167 С (50);

4-((3- Ц 4-фторфенил) метил)-ЗН-имидазо

) 4, 5-Ь ) пиридин-2-ил )-метил) -N- (1-метилэтил)- l-пиперидинпропанамид, т. пл.

134 С (51);

1- ((4-фторфенил) метил)-2- ((1- (2-пропанил)-4-пиперидинил)-метил)-IН-бег имидазолэтандиоат (1:2), т. пл.

119 С (52);

4-((1-. ((4-фторфенил) метил)-IН-бенз55 имидазол-2-ил)-метил)-N-(1-метилэтил)-1-пиперидинпропанамид-(E)-2-бутендиоат (2:3), т. пл. 138,3 С (53); ь4 ) б

3- ((4-фторфенил) метил)-2-((1- Г2-(фенилсульфонил)этил) -4-пиперидинил|метил )-ÇH-имидазо(4,5-Ь1пиридинэтандиоат (2:3), т. пл. 159 С (54);

3-((4-фторфенил)метил)-2- ГГI-(2-(фенилтио)этил)-4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)-пиридинэтандиоат (I.2), т. пл 190оС (55);

4-((3- ((4-фторфенил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-) ил -метил-1-пиперидинацетамид, т. пл. ) 53,4 С (56);

4- (()- ((4-фторфенил) иетил)-IН-бензимидаз ол-2-ил) метил )-1-пиперидинацетамид, т. пл. 187, 5О С (57)

4-(f)- ((4-фторфенил)метил 7-IН-бензимидазол-2-ил1метил)-N,N-диметил-о(,о(-

-дифенил-l-пиперидинбутанамид, т. пл. !

151 4оС (58); ! — ((4-фторфенил) метил )-2- ((1- (2- (4-метоксифенил) этил)-4-пиперидинил—

-метил)-IН-имидазо(4,5-с)пиридин- этандиоат (1:2 ), т. пл. 193ОС (59);

1- ((4-фторфенил)метил)-2-((1 — (2-(4-метоксифенил)этил )-4-пиперидинил)метил)-IН-имидазо(4,5-Ь)пиридинэтандиоат (1:1), т. пл. 176,7 С (60);

3- ((4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(4-метоксифенил)этил)-4-пиперидинил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-с)пйридинэтандиоат (1:2), т. пл. 191,5 С (61);

И-(2-(4- ((l ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)»етнл)-1-пиперидинил)этил)тиазоло(5,4-Ь}пиридин-2-аминэтандиоат, (1:3), т. пл.

148оС (62);

2-t).2-Г4-(t)-((4-фторфенил)метил)-1H-бензимидазол-2-ил )»етил11-пиперидинил)этил амино)-4(IH)-пиримидинон, т. пл. 164 С (63);

Б-(2-(4-((1- j(4-фторфенил)метил)"IНбензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидннил)этил)тиазоло f4, 5-с)пиридин-2-аминэтандиоат (1:3), т. пл. 188 С (64);

Н-(2-).4-((1- ((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1- пиперидинил)этил t-2-пирндинамин, т. пл. 121Ñ (65);

N-(2-)4- ((1-фенил-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил )-этил)-2-пиримидинамин-(Е)-2-бутендиоат (I;1), т. пп. 211 С (66

4-(Е)- ((4-фторфенил) метил J-IH-бензи»идазол-2-ил) метил)-Л- (1-метил-4-ни тра- I Н-имидаз ол-5-ил ) - ) -пиперидинэтанамин, т. пл. 13) С (67);

6-хлор-И- Р (4- ((1- ((4-фторфеннл)метил)-)Н-бензимидазол-2-ил1метил )-1l7

139b96

-пиперидинил1этилg-З-пиридазинамин, т. пл. 175,5оС (68);

N-(2- ((1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил -l-пипери-.

5 динил)этил)-4-нитро-Ç-пиридинамина, l-оксид, т. пл. 135 С (69);

4-хлор-И-(2-(4- Г(1-((4-фторфенил)метил|-1Н-бензимидазол-2-ил метил)-1-пиперидинил1этил)-l-фталазинамин, 10 т. пл. 169,7оС, (70);

4-хлор-Б-(2- 4-((1- (4-фторфенил)мртил -IH-бензимидазол-2-ил)метил1-1-пиперидинил"1этйл)-6-метил-2-пиридинаминэтандиоат (1:2), т. пл. 166 С (»);

2-хлор-N- (2- 4-((1- ((4-фторфенил) ме тил )-1Н-бензимидаз ол-2-ил)-метил1-1-пиперидинил) э тил )-6-метил-4-пиридинамин; т. пл. 143 С (72); 20

6-хлор-М- (2-(4-E (1- ((4-фторфенил ) метил j-1Н-б ензимидаз ол-2-ил 1метил -1-пиперидинил)этил J-4-пиридинаминэтандиоат (2:5), т. пл, 174,4 С (73);

3-(2-1.4-((1 †(4-фторфенил)метился-1Н- 25

-бензимидазол-2-HJI)MeTHJI) 1-пиперидинил1этил)-2-оксазолидинонэтандиоат (2:5), т. пл. 147,9 С (74);

2-C(2- (4-1.(1-((4-фторфенил)метил)— 1H-бензимидазол-2-ил )-метил)-1-пи- 30 перидинил)э тил )тио )тиазоло (5, 4-bJ пиридинэтандиоат (1:2), т. пл. 199 С (75);

2-((2-(4-(C! — ((4-фторфенил)метил1-1Н-бензимидазол-2-ил1-метил1-1-пипери35 лииил) этил тио1тиаэоло(5,4-с)лирилии т. пл. 121 С (76);

4-((3- ((4-фторфенил)метил )-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил)-метил 1-N-(2пиримидинил) 1 пиперидинацетамид 4р

-(Е)-2-бутендиоат (1: 2), т. пл.

159 С (77);

1-j(4-фторфенил)метил)-2-((1-(2-(2-пйримндинилокси)этил1-4-пиперидинил) метился-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:3), 45 т. пл. 161,4 С (78);

1-(2-фуранилметил)-2- Пl-(2-(2-пиридинилокси)этила-4-пиперидинил"1-метил,"1-1Н-бензимидазолэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 179,3 С (79);

3-1(4-фторфенил)метил) 2-((1-(2-(2-пиридинметокси)этил)-4-пиперидинил) метил)-ЗН-имидаэо (4,5-Ь1пиридинтригидрохлорид, т. пл ° 129,8 С (80);

N (2-(4-((1-((4-фторфенил)метил1-1Н55

-бе н зи мида з ол-2-ил 1ме тил )-1-пиперидинил)этил )-1H-имидазо14, 5-в)пиридин;

-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (l:3), т. пл. 183,5о С (81);

4 18

N-(2-(4-((1-(2-тиенилметил)-1Н-бензимида з ол-2-ил1 метил 3-1-пип еридинип1 э тил 1- 1 Н-имид аз о(4, 5- с)пиридин-2- амин»

-(Е)-2-бутендиоат (1:3), моногидрат, т. пл. 197,5 С (82);

N-(2 (4 Г(З-(2-фуранилметил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь3пиридин-2-ил7-метил1-1-пиперидинил)этил)-1Н-имидазо (4,5-с 1пиридин-2-амин-(Е)-2-бутендиоат (1:3) моногидрат, т. пл. 175оС (83);

N-(2-(4-((3-(2-пиридинилметил)-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил) метил 1— 1-пиперидинил 1этил)-1Н-имидазо (4, 5-с1пиридин-2-аминэтандиоат (1: 4), т. пл. 191 С (84);

N- (2-(4-f (1- ((4-метилфенил) метил1-1Н-б ен зимидаз ол-2-ил -ме тил )-1-пи перидинил) этил)-1Н-имидазо (4,5-с)пиридин-2-аминэтандиоат (1:3), т. пл. 205 С (85);

N-f 2-(4- Ц1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил )метил 1-1-пиперидинил) этил -1 Н-имидаз о JI(4, 5-с1пиридин-2-амииэ тандиоат (1:4}, т. пл. 20011С (86);

N-(2-(4-((3- 1(4-метилфенил)метил)-ЗН-имидазо (4, 5-Ъ 1пиридин-2-ил метил J— 1-пиперидинил )э тил -1Н-имидазо 3 (4,5-с 1 пиридин-2-аминэтандиоат (1:5), т. пл. 161 С (87)

N- (2- (4-((3- (4-фторфенил) метил -ЗН

-имид аз о (4, 5-Ь 1 пиридин-2-ил1 метился-1— ..—.пиперидинил тип 12-пиридинметанамин-(Е)-2-бутендиоат (1:21, т. пл. 161 С (88);

N-E2-(4-Ц1-((4-фторфенил)метил)-1Н -бензимидазол-2-ил1метил -1-пипери» динил)этил -Й -метилтиомочевинаэтандиоат (1:2), т. пл. 167,5 С (89);

N-этил-N -(2-(4-(13-((фторфенил)метил1-3Н-имидаэо(4,5-Ь)пиридин-2-ил 1 метил)-l-пиперидинил)этил мочевина, т. пл. 148оС (90);

N-этил-N — (2-(4-((1-((4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил1-1I

-пиперидинил1этил1мочевина, т. пл.

111оС (91);

N-(2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метился-1Н-бензимидазол-2-ил1метил 1-пиперидинил) э тил -3 тиофенкарбок самидэ тандио ат (1:2), т. пл. 177 С (92);

N- (2- (4- ((3- ((4-ф тор фенил) метил - ЗН-имидаз о (4, 5-Ь) пиридин-2-ил 1метил1— 1-пиперидинил) этил)-3-фуранкарбокеамид, т. пл. 138,5 С (ЯЗ);

N-(2-(4-Пl-((4-фторфенил)метилj-1Н- бензимидазол-2-ил1метил -l-пиперндинил)этип)-1-метил-1Н-nsppoJI-2-карб19

1396964

20 оксамидэтандпоат (2: 5), т. пл.

165,5 С (94);

N- (2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метил J-1Н-б ензимидазол-2-ил)метил)-1-пипери5 динил)этил)-3-фуранкарбоксамидэтанди" оат (2:5), лолугидрат, т. пл.

140ьС (95) (2-(4-((3-((4-фторфенил)метил)-3Н-имидазо 4, 5-b j пиридин-2-ил) метил)-1- 0

-пи и ер иди нил) э тил )- 3- пир иди як арба к силатэтандиоат (1:3), т. пл. 149 С (96)

3-амино-N-(2-(4-((1-((4-фторфенил) метил) — 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)-2-пиразинкарбокс-15 амидэтандиоат (1:2), т. пл. 167,5 С о (97);

N-(2- (4-1 (1-((4-фторфенил)метил)- 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил) этил)-4-тиазолкарбоксамидэтанди- 20 оат (1:2, т. л. 169 С (98);

N-(2- 14- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-ил) метил)-1-пиперидинил) э тил f- 2-ме токси-3-пип еридинк арбоксамидэтандиоат (2: 5), т. пл ° 25

181 5оС (99) .

Я-t 2 -(4- ((1-((4-фторфенил) метил)-1Нб ен з имид аз ол-2-ил ) метил g- 1- пип ериди нил)э тил - (-оксо-2-тиофен аде т амид э т андиоат (1: 2), т ° пл. 181 С (100); 30

N-12- (4- ((1-f(4-фторфенил)метил)-1Нбензимидазол-2-ил)-метилj-1-пиперидинил)этил)-3-тиофенацетамидэтандиоат (2:5), т. пл. 184,5ОС (101);

N-12-(4-((1 †(4-фторфенил)метил)-1Н35

-бензимидазол-2-ил )метил)-1-пиперидинил) этил)-2-метокси-5-(1-оксобутил) бензамидэтандиоат (1:2), т. пл.

162 С (102);, М-(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н- 40 -бензимидазол-2-ил)метил!-1-пиперидинил)этил )-l-метил-1Н-индол-2-карбоксамид, т. пл. 136,5 С (103);

N-(2-(4-((1-1(4-фторфенил)метил!-1Н-бензимидазол-2-ил)метил -1-пиперидинил)этил)-2-тиофенкарбоксамидэтандиоат (1:2), т. пл. 157 С (104);

N-(2-(4-П 1- ((4-фторфенил)метилg-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил )-4-окси-2-хинолинкарбоксамид, т. пл. 263,5 С (105); о

N-(2- (4- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н-б е из имид аз ол-2-ил) ме тил $-1-пи и еридинил )э тил )-2-ок со-2Н-1-б енз о пиран-3-карбоксамид. т. пл. 135 С (106);

О

N- (2-3 4- ((1- ((4-фторфенил) метил)-1Н55

-б ензимидазол-2-ил )-метил 1-1-пиперидинил j этил )-2- тиаз олкарб оксамид" этандиоат (1: 2), т. пл, 177 С (107);

N-(2- (4 — ((! — ((4-фторфенил)метил)-111-бензимидазол-2-ил )-метил -1-пиперидинил)этил)-4-пиридинкарбоксамидэтандиоат (1:3), моногидрат, т. пл.

163 С (108);

N --1 2-(4-t(3-1.(4-фторфенил)метил)-ЗН-имидазо 4,5-Ь) пиридин-2-ил)Meтил)-l-пиперидинил)этил)-N,N-диметилмочевинаэтандиоат (2:5), т. пл. 96 С (109);

4- ((! — ((4-фторфенил)метил3-1Н-бензимидазол-2-ил)фенил)-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1-пиперидинэтанамин-(Е)-2-бутендиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 118,5 С (110);

4- $/1-((4-фторфенил)метил !-1Н-бензимидазол-.2-ил) метил )-N-(1Н-имидазол-2-ил)-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (1:2), моногидрат, т. пл. 126,5 С (111);

4-Ц1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-(4-фенил-2-тиазолил)-l-пиперидинэтанамин, т. пл. 123 С (112); этил-2- - 4-((1-((4-фторфенил)метил)— 1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)амино)-4-тиазокарбоксилатэтандиоат (1:2), т. пл. 178 С (113);

4-111-((4-фторфенил)метил -1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-N-(4-метил-2-тиазолил)-1-пиперидинэтанаминэтандиоат (2:7), т. пл. 148 С (114);

4-((1 - (4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )метил)-1-пиперидинуксусной кислоты дигидрохлорид, моногидрат, т. пл. 208,5 С (115);

1-(((4-фторфенил)метил)-2- Г1-Г2- (2-метил-4-тиазолил )этил)-4-пиперидинил)метил)-1Н-бензимидазолэтандиоат (2:5), т. пл. 1230 С (116);

3-(2- 4-((1 — 1(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил )-1-пиперидинил) этил)-2,3-дигидро -2-тиооксо-4 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 219 С (117);

3-1.2-(4-111-(2-4уранилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил!-1-пиперидинил)этил)-2,3-дигидро -2-тиооксо †4(1Н)-хиназолинон, т. пл. . Г15,5"С (118);

3-(2-<4- (1- ((4-фторфенил) метил)-1Нб е н зимид аз ол — 2-ил )метил)- 1- пиперидинил)этил)-2, 3-дигидро-6-метил-2-тиооксотиено(2, З-й) пнримидин-4(1Н) ондигидрохлорид, моногидрат, т. пл.

225 С (119);

3-(2-14 †!.(.1-(2-фуранилметил) — 1)l-бензимидаэол-2-ил)метил)- !-ниперидинил ) 35

21 13969 этил1-2, 3, — дигидро — 6-метил-2-тиооксо— тиено (2, З-d j пиримиднн-4 (1Н) -он, т. пл. 192 С () 20);

3-(2- (4-((. 3-(2-фуранил метил ) -ЗН-ими5 дазо Г4, 5 b 1пиридин-2-ил)метил J-1-пиперидинил)э тил)-2, 3-дигидро-6-метил-2-тиооксотиено 2, 3-й)пиримидин-4(IН)—

-он, т. пл. 196 С (121);

2-амино-И-L2-(4-((1-(2-фуранилметил)-1р

)Н-бензимидазол-2-ил)метил -1-пиперидинил)-этил1бензамид, т. пл.

126,5 С (.122);

N-(2- 4-t(1-((4-фторфенил)метил)-IН-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пипериди-15 нил)этил)-2- метиламино бензамид, т. пл. 85 С (123);

2-амино-N- (2- С4-t Г 1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил1 э тил) б ензамид, т. пл. 2р

127юС (124).

N- 2-(4-(3-((4-фторфенил)метил)-ÇH-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил)-2-(метиламино) бензамидэтандиоат (2:5), т. пл. 25

173 С (125);

2,3-дигидро-2,2-диметил-З-(2-) 4-(ГЗ-(2-пиридинилметип)-ÇH-имидазо(4,5-Ь|пиридин-2-ил)метил)-1-пиперидинил этил)-4- )Н )-хиназолинонэтандиоат (1:1), т. пл. 2)1 С (126); 3-(2-(4-К1- (4-фторфенил)метил -IН- .

-бензимидазол-2-ил)метил)-1-пиперидинил)этил -2-метил-4(ЗН)хиназолинон-(Е)-2-бутендиоат (1:1), т. пл.

209, 5О С (127 };

3-) 2-(4- f (1-(2-фуранилметил) - I Н-6ензимид ол-2-ил)ме тил )-1- пи пер иди нил j э тил )-2-метил-4 (ÇH ) -хи наз олинонтригидрохлорид, дигидрат, т. пл. 218 C 4p

6 (128);

3-(2-(4-Р 3-(2-фуранилметил) -ЗН-имидазо (4,5-Ь) пирид