Способ получения n-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей

Способ получения n-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина или их кислотно-аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

А3

СЮ а1 (513 4 С 07 D 471/04, 401/14, 405/14, 409/14 А 61 К 11 4.Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Я

Ц я;-,-.-:.,„

К llATEHTY (21) 3838812/23-04 (22) 08.01.85 (31) 569115, 660670 (32) 09.01.84, 15.10.84 (33) HS (46) 30,05,88. Бюл. № 20 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Йозеф

Лео Гисланус Торреманс, Йозеф Франсис Хенс, Теофилус Терезия Иоан Naрия Ван Оффенверт (BE) (53) 547 812, 1.07 (088.8) (56) Патент США ¹ 4219559, кл. 424-268, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- (4-ПИПЕРИДИНИЛ) -БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИИИДАЗОЛАМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения N-(4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазолина (ИИД ) .общей формулы L-Алк-N- СН СН вЂ” СН(К)-CHR-СН, где К = NR A =А

= -NH- и 1 ., при этом груп Я А2,=Аз па (-А„=А -Ар=А — g может быть а) -СН=СН-СН=СН-; б) -N=CH-CH=СН; в) CH=N-СН=СН; r) СН=СН-N=CH-; д) -СН =СН-СН М-, R = H или С -С

1 21 алкил; R„ = 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил;

2-или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, Алк-С „-С -алкандиил, L-фенил(или замещенный окси- или С„-С вЂ”

-алкоксигруппой1; 1-(4-(метилсульфонилимидо) -фенил), 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-!-пиримидинил; 2Н-бензопиран-2-ОН- 3-ил 2-,метил-1Н-имидар зол-1-ил или OR,(R -этенил, 2-оксо-2Н-Оенаопираи-3-оил), или группа

К -Х-CH -CH=CH-C=C-О (с R =Н 2-пиЭ Z 3 римидинил, 2-пиримидиламиноэтил, 2—

-пиримидилоксиметил и X-кислород или сера); или группа Y — С (=NP < ) — NH- (c

R =Н или CN u Y — нитрамино- диметил4 р амино-, 2,2-диметоксиэтиламино —, метилтио, 2-(4-морфолинил)этил); или группа R — C(S)NH- (с R -ди/С -С -ал5 —. Б 1 киламино-, этокси-, 1-пиперидинил, 4-морфолинил) ; или группа R. NH- (c

В. = С„-С.-алкил, циклогексйл, фенил, С,-С -алкоксифенил „3- гидро ксипро пил, ХН„; 2-фенилэтил); или группа R1-C(0)-NH-n-С Н вЂ” (с R = С -С -алкил феб 1 1 ) нил; NH, С,-су,-алкиламино); . или группа, СН -NH-C(S)-п-С Н вЂ”; или группа; Е -C(0) NH (с R 8 = Н; 2-ацетиламинофенил или 2-ацетилэтиламиноэтил), или 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил или 2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антигистаминную и антисе. ротониновую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. ,Их синтез ведут алкилированием пири.динного азота с помощью соединения общей ф-лы L-Алк-Х, где L и Алк — см. выше, Х вЂ” водород, хлор, бром, йод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Новые ИМД имеют луппую активность в сравнении с известными антигистаминными веществами с дополнительным серотонинантогонистическим эффектом при практически отсутствующей токсичности. 2 табл.

1400509

R — О—

2 и где R 2 — этенил, 2-оксо-2Н-бензопиран-3-оил„ .фщ группа, общей формулы

: — Х вЂ” СБ

40 гдеХ=.О, S;, R, — Водород р 2-пиримидинил, 2-пиримидиламиноэ тил, 2-пиримидилоксиметил, 2-аминоэтил, . или группа общей формулы

Y — С вЂ” NH—

Н

ИВ 1, где R — водород, циано, Y — нитрамино, диме тиламино, 2,2 диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)-этил-метилтио-, 4-морфолинилэтиламино, ипи группа общей формулы

Rg-С вЂ” ЖН—

Изобретение относится к получению новых бициклических производных 2-имидазоламина, а именно N (4-пипе1>идинил)-бициклических производных

2-имидазоламина общей формулы д СН -В

Lt Аж А1.А2 Ы ч А,=Л з где A =А -А =А — двухвалентный ради1 2 3

Кал формулы

СН = СН вЂ” СН = СН 15

N = СН вЂ” СН = СН—

СН = СН вЂ” N = CH—

СН = СН вЂ” СН = М вЂ”

К водород (С1 С ) алкилу

R, — 4-фторфенил, 4-тиазолил, 2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 2- или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, З-фуранил, Alk — (С,-С )-алкандиил, L — феиил,замещенный окси- или

1 (С -С )-алкоксигруппой, 1 4

1- t 4- (ме тил- сульфонилимидо ) -фенИл1, 1,2,3, 6-тетрагидро-2, 6-диоксо-}-пиримидинил, 2Н-бензопиран-2-он-3-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы где К вЂ” ди(С,-С )-алкиламино,этокси, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, или группа

R — NHе Э (С -С )-алкил, циклогексил, фейн (С -С )-алкоксифенил, 3 гидроксипропил амино

2-фенилэтил, или группа общей формулы

О

И

R,— ñ-жн-©где К вЂ” (С„-С )-алкил, фенил, амино-, (С,-С4 )-алкиламино, или группа формулы

Я

Il сн,-мн-с-©-, или группа общей формулы

О

Il 8 где В. — водород, 2-ацетиламинофенил, . 2-аце тилэтиламиноэ тил, 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бен зопиран-3-ил, или их кислотно-аддитивных солей,про" являющих антигистаминную и антисеротониновую активность.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 2-имидазоламина, проявляющих улучшенные фармакологические свойства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В течение ночи перемешивают и нагревают при 70 С смесь, содержащую 1,6 ч. (частей)

1-хлор-2-(этенилокси)-этана, 7,3 ч.

1-(4-фторфенилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина дибром- . гидрата, 3,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N-диметилформамида. Реакционную смесь вливают в воду, продукт экстрагируют

4-метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя B качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Очищенные фракции собирают, элюирующий растворитель

;3

1

N-11-Г2-(этенилокси)этила-4-пиперидинил) -1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензиа 5 мидазол-2-амина с т.пл. 138,5 С (соединение 1).

Аналогично синтезируют следующие соединения: 10

1-/(4-фторфенил)метил/-N-i-/2-(4-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-1Н-имидазо(4,5-в)пиридин-2-амин, т.пл. 186,Я С (соединение 2), 1-/(4- фторфенил)-метил/-N-1-/2-(415

-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-1H-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин, т.пл. 184,5 С (соединение .3);

3-/(4-фторфенил)-метил/-N-1-/2-(4-метоксифенил)-этил/-4-пиперидинил-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин (E)-2-бутендиоат (1:2); т.пл. 202,8 С (соединение 4);

3-(2- (4-(1-/(4-фторфенил)метил/-1H-бензимидазол-2-ил/-амико)-1-пи25 перидинил)этил -2,4-(1Н, ЗН)-пиримидиндион ; т.пл. 245,80С (соединение 5).

3-(2-t,4-1>

3- (2-(4-(3-/(2-пиридинилметил)—

-ЗН-имидазо-(4,5-b)пириднн-2=ил/-амина)-1-пиперидинил)этил)-2Н-1-бензопиран-2-он, дигидрат трихлоргидрата, т.пл. 190,6 С (соединение 7);

3-12-(4- 1-(2-тиенилметил)-1Í-бензимидазол-2-ил/-амина)-1-пипе.>

3-12-(4-(/-1-(2-пиридинилметил)— 1Н-бензимидазол-2-ил/-амина)-1-rmперидйнил)этил)-2Н-1-бензопиран-2-он, дигидрат дихлоргидрата, т.пл. 185,1 С 45 (соединение 9) ;

3-12- (4- 1->-1-пиперидинил) этил )-2Н-1-бензопиран-2-он; моногидрат, т. пл. 147,3 С (сое- 5р динение 10) ;

3- j2-(4- 1->

3-12-(4-<3->

09

3- { 2-j 4-< 3-/ (3-фуранилме тил) -ЗН-Iu

Пример 2. В течение ночи при 70 С перемешивают смесь, содержащую 3,8 ч. 3-(2-брамэтил)-2Н-бензопиран-2-она, 7,3 ч. 1- t.(4-фторфенил)— метил 1-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина, дибромгидрата, 4,8 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида. Реакционную массу выливают в воду. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат,фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа и метилавого спирта, насьпценную аммиакам (94:4 по объемам). Очищенные фракции собирают, эгпоирующий растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,6 ч. (21,5 ) 3-(2-(4- <1->-1-пиперидинил)этил}-2Н-1-бензопиран-2-она; т.пл. 268,4 С (соединение

12).

Аналогично получают:

N-1-/2-(4-метоксифенил)этил/-4-пиперидинил-1-/(2-пиразинил)-метил/-1Н-бензимидазол-2 амин, т.пл. о

127,4 С (соединение 13), 3- (2- Г4-.1->

3-{2(4- 3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо (4,5-Ь) пири ин-2-ил/-амино -

-1-пиперидинил3этилj-2Н-1-бензопиран-2-он, т.пл. 17 1,5 С (соединение 15) и

3- 1 2-(4-<3-/(4-фторфенил)метил/-ЗН- мидазо(4,5-b)пиридин-2-ил-амина)-1-пиперидинил)этил -2Н-бензопиран-2-он, моногидрат, т.пл. 167.,1 C (соединение 16).

Пример ..3 ° При 80 С в течение ночи перемешивают смесь, содержащую 4,7 ч. 1-(2-хлорзтил)-4-метоксибензола, 14 ч;.N-(4-пиперидинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина, моногидрата дибрамгидрата, 15 ч. карбоната натрия, 0,3 ч. йодида натрия и 90 ч. N,N-диметилацетамида. Добавляют воду и экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.

1400509

Зкстракт сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток превращают в бромгидратную соль в этаноле.

Соль отфильтровывают и сушат, получая 9 ч. N- f 1-(2-/(4-метоксифенил)этил/-4-пиперидинил)-1-(4-тиазолил)метилj-1Н-бензимидазол-2-амина, дигидрата дибромгидрата; т.пл. 239,2 С (соединение 17).

Пример 4. При 60 С в течен", ночи перемешивают смесь, содержащую 1,64 ч„ 2-метил-1Н-имидазола

9,2 ч. N-/1-(2-хлорэтил)-4-пипериди-"." :.!-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензими15 .-азол-2-амина, дихлоргидрата, 6,4 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметил-формамида. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют хлорОформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирую-. щего растворителя смесь хлороформа и метана, насыщенную аммиаком (96:

:4 об, ;1, Очищенные фракции собирают,. растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получ®я 2,6 ч (30%) 1-g((4-фторфенил)метил)-N-1-/2-(2-метил- !H-имидазол-i—

-ил)-этил/-4-пиперидинил)-1Н-бензоимидазол-2-амин, т.пл. 170,5 С (соединение 20).

Следуя методикам, описанным в

:;,"имере 1, и используя соответствующ. - исходные вещества, получают так: T:":

S-метиловый эфир-N -циано-N-12- .1 --<-(3-/(4-фторфенил)-метил/-ЗН-имидазо-(4,5-b)-пиридин-2-ил)-амино)-140

-пиперидинил) -э тил j-карб амидо тионовой кислоты, т.пл. 172,2 С (соединение 21), S-метиловый эфир N -циано-N-12-L4- <(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен45 зимидазол-2-ил) -амико >-1-пиперидинил1-этил)-карбамидотионовой кислоты (соединение 22);

N-12-(4-<. (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино>-1-пиI и:"-ридинил1-этил)-N -нитрогуанидин, т, пл. 146,7 С (соединение 23)", Ц

N -циано-N-(2 2 диметоксиэтил)Э

-N -12- (4- < (1-/ (4-фторфенил) -метил/-1H-бензимидазол-2-an)-амино)-1-пи- 55 пЮридинил)-этил)гуанидин (Е)-2/бутендиоат — (1:2); т.пл. 173 С (соединение 24) 6

N " "-циано-N-12-L 4 < I 1 / (4-фторфен ил) -ме тил/-1 Н-б е н з имида з ол-2-ил)—

1 t

-амино)-1-киперидинил)-этил}-N Н-диметилгуанидин, т.пл, 110,5 С (соединение 25), И моногидрат N -циано-N-12-1 4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинкл)-этил) !

-N -/2-(4-,морфолинил) -этил/-гуанидина, т.пл. 125,5 С (соединение 26), цис-N- j2-14- <(1-/ {4 фторфенил)метил/-1 Н-бе из имидазол-2-ил) -амико>-3-метил-1-пипе ридинил) -э тил -Б (Н—

-диметилтиомочевина; т.пл. 126,7 С (соединение 27};

N-.I2-(4- <(1-/(4"фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-зтил)-4-морфолинкарботиоамид, т.пл, 191,5 С (соединение 28);

N- 2-(4- < f1 -/ (4-фторфенил) -ме тил/-1H-бензимидазол-2-ил)-амико)-1-пиперидинил)-этил)-1-пиперидинкарботиоамид",т.пл. 165,5 С (соединение 29); моногидрат М-12-t.4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амико>-1-пиперидинилj-этил)-Б †(3I

-оксипропил)-тиомочевины, т. пл.

124,5ОС (соединение 30);

N-2- {4-(<(1-/(4-фторфенил)-кетил/1Н-бензимидазол-2-ил)-амико -1-пи-! перидинил -э тил)-N, N -диме тилтиомочевина, т.пл. 159,7 С (соединение 31); у °

N,,N -диэтил-N- 12-t 4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амико>-1-пиперидинил 1-этил -тиомочевина ; т. пл. 175,5 С (соединение 32}, N-(2-(4--1-пиперидинил)-этил)-Б -(2-фенилэтил)-тиомочевины (Е)-2бутендиоат-(1:2) . о

° j т. пл; 196,8 С (соединение 33); моногидрат N-12- |4-< (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино )-1-пиперидинил )-э тил)-гидразинкарботиоамида, т. пл, 183,8 С (соединение 34), этиловый эфир (2-(4- <(1-/(4-фторфе нил) -ме тил/-, 1H- б е н з имидаз ол-2-ил1-амино)-1-пиперидинил)-этил)-карбаматионовой кислоты, т. пл. 148,6 С (соединение 35), моногидрат 1 4-1 <1->

-N-метил)-1 4 -дипиперидин )-1 -карбоксамида, т. пл. 152,5 С (соединение

36);

1400509 (4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил) -амико>-N-метил 1-

-1,3 -дипиперидинj-1 -карботиоамид, т.пл. 218,8 С (соединение 37), (4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-N-метил)-1,4 -бипиперидин} — 1 -карбоксамид, т.пл. 222,7 С (соединение 38);

N-циклогексил-N - -12-(4-<(1-/(4- 10

-фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-аминоr-1-пиперидинил)-этил )-тиомочевина т.пл. 177 С (соедине6 ние 39), N- j2-(4- < (1-/ (4-фторфенил)-метил/- 15

-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино -1-пиI перидинил)-этил j-N -фенилтиомочевина, т.пл. 162,7ОС (соединение 40), N-(2-(4-/1-(4-фторфенилметил)-1Н-

-бензимидазол-2-иламино/-1-пипериди- 20

1 нил)-этил)-N --(4-метоксифенил)-тиомочевина, т. пл. 166 С (соединение 41);

N (2-(4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)-2-оксо-2Н-бензопи- 25 ран-3-карбоксилат (Е)-2-бутендиоат(1:2); т. пл. 205 С (соединение 42) ;

N- 2-(4-<(1-/ {4-фторфенил)-метил/-1H-бензимидазол-2-ил)-амино>-1-пиперидинил)-этил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид (Е)-2-бутендиоат(1:2), т. пл. 248,8 С (соединение 43) „

И-1 2-(4-<(1-/(4-фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-амико)-1-пиперидинил3-этил)-2-оксо- ZH-1-бензопиран-3-карбоксамид (Е)--2-бутендиоат35 (1:2), т.пл. 216,8 С (соединение 44), N- j2-(4-< (1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бен зимидазол-2-ил)-амино1-1-пипе, ридинил)-этил j-формамид, т. пл.

<153,2 С (соединение 45), полугидрат N-12-(4-

5- (4- < (1-/ (4-фторфенил)-метил/-

1 Н-б е н зимида зол-2-ил) - амико >-1-пиперидинил) -ме тил)-2-фур анме танол, т.пл. 148,8 С (соединение 47), 1-j/(4-фторфенил)-метил/-N- И-<5->

-метился-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 167,8 С (соединение 48)

N-(1-(<5->

1 1-/ (4-фторфенил) -метил/-N — /1-(< 5-(/2-(2-пиримидинил)-амино/-этил)-тиометил>-2-фуранил)-метил/-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т,пл. 128,9 С (соединение 50),"

2-(ацетиламино)-N-(2-(4- <(1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)—

-бензамид, т. пл. 171 С (соединение 51)

2- (аце тилэ тиламино) -N- (2-(4- < (1-/ (4-фторфенил) метил/ — 1Н-бензимидазол-2-ил)-амино> -1-пиперидинил)-этил)-бензамид (E)-2-бутендиоат — (i: 2), т. пл. 175,2 С (соединение 52); моно гидрат N- 4-(2-4-<(1-/ (4-фторфенил)-метил/-iH-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этилj-метансульфонамида, т. пл. 191 С (соединение 53), монохлоргидрат N-f4-(2-<4-((1-/{4"

-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино)-1-пиперидинил)-этил)—

-фенил -бензоамида, т. пл. 217,3 С (соединение 54);

N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н вЂ” бензимидазол-2-ил) — амино)-1-пиперидинил> — этил)-фенин †ацетамид, т.пл. 227,2 С (соединение 55)", N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино1-1-пиперидийил)-этил)-фенил -мочевина, т.пл. 187ОС (соединение 56) ;

N-14-(2-<4-((1-/(4-фторфенил)-метил/-1Н-бензимидазол-2-ил)-амино1-1-пиперидинил)-этил1-фенил)-N -ме1 тилмочевина, т. пл. 300 С (соединение 57) ", моногидрат N- (4- (2-<4- ((1 >

-фенил)-N -метилтиомочевины; т, пл.

120,2 С (соединение 58); дигидробромид 4- (2-(4- 1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил/-амино)-1-пиперидинил1-этил)>

Соединения формулы I обладают антигистаминными свойствами, а некото-. рые из них свойствами антагонистов серотонина.

Антигистаминные свойства соединений формулы Т иллюстрируются следующими опытами.

140050"

Защита крыс от летального исхо да под действием соединения 48/80„

Соединение 48/80 (смесь олигомеров полученных конденсацией 4-меФ

5 токси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) известно как эффективное гистаминвыделяющее вещество. Защита от летального коллапса, вызванного соединением 48/80, является простым 10 способом количественной оценки анигистаминной активности испытуемых соединений, Эксперимент вели на мужских особ х крыс инбредного вида Вистар ве::.г 240-?60 r. После выдержки без и:.лци в течение ночи крыс помещали в кондиционируемые условия (2 !+1 С, относительная влажность 65+5K). Подкожно или внутрь крысам вводили испытуемое соединение или раствор (раствор хлорида натрия, 0,9%). Спустя час внутривенно вводили соединение

48/80 в вид свежего раствора в воде в дозах 0.5 мг/кг (0,2 мл/100 г 25 веса тела), "- контрольных экспериментах 250 животным,.обработанным раствором хлорида натрия, вводили стандартную дозу соединения 48/80.

Спустя 4 ч оставалось в живых не более 2,87. животных, поэтому выживание в .течение 4 ч приня":.î в качестве надежного критерия защитного эффекта при введении ле кар с гв a ..

В табл. 1 перечислены значения

",Д . для соединений формулы 1. Ука— знные значения ЕД вЂ” величины выЬо

".:сь:енные в мг/кг, при которых 50Х одопьlTHblx животных защищены от легаль.:ого исхода, вызванного соединением 48/80.

Токсикологические данные.

Испытуемые соединения введены крысам орально в дозах 40 мг/кг. Не отмечено летальности для соединений

УР 1-3, 5-10, 12-17, 20, 21, 23-26, 45

28„ .30-32, 34, 35, 40, 45-47, 50-52.

56, 59. Следовательно, величины ЛД -o для указанных соединений выше 40 мг/кг веса тела.

Сравнительные данные. 50

Преимуще ства. соединений, которые :.. :агут быть получены согласно предлагаеглому способу по сравнению с полученными известным способом (предпочтительными соединениями по патенту 55

CLIA Ф 4219559), заключаются в том, что первые соединения обладают не только полезными антигистаминными, т:"к.".е серотонинантаганистическими свойствами, чего не наблюдается в соединениях по патенту США Ф 4219559.

Тест, использованный для демонстрации полезных свойств антагониста серотонина, заключается в следующем.

Антагонистическая активность на действие серотонина в тесте с желудочным повреждением.

А. Повреждения, вызванные соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигомеров, полученных при конденсации 4-метокси-N-метилбензилэтанамина и формальдегида) является мощным средством, способствующим вьщелению вазоактивных аминов из эндогенных запасников, таких, например, как гистамин и серотонин. У крыс, которым вводили соединение 48/80, наблюдались стойкие изменения кровотока в различных сосудистых слоях: цианоз ушей и конечностей возникает в течение 5 мин после инъекции соединения, крысы умирают от шока в течение 30 мин. Шок, вызывающий смерть, может быть устранен, если крысам предварительно ввести классический HI-антагонист.

Однако стимуляторное действие на секрецию желудка является неожиданным, так что крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от шока HI-антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной желудочной активности: обширное вскрытие показывает расширенный желудок с аномальнйм содержанием и грубые ярко-красные пятна по всей поверхности слизистой, соответствующие площади распавшихся желез.

Б, Метод. Самцов крыс инбредного штамма Вистар весом 220-250 г выдерживают без корма в течение ночи, воды дают вдосталь. Испытуемое соединение вводят орально в виде раствора или суспензии в водной среде и контрольной, и пустой" крысам. Спустя час всем крысам подкожно вводят(5-(4-дифенилметил)-1-пиперазинилметил)-1-метил-1Н -бензимидазол-2-метанол в дозе 2,5 мг/кг. Через 2 ч всем крысам, за исключением "пустых", вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенные в воде в концентрации

0,25 мг/мл (доза 1 мг/кг). Через 4 ч после внутривенного введения соединения 48/80 крыс умерщвляют и извле> кают жецудок. Желудки по следовательно исследуют на расширение и содерl2

1400509 жимое (кровь, жидкость, пища) и тщательно промывают. Подсчитывают макро с ко пиче с к не пов режде ни я — о т 0 до

+++ (О соответствует полному отсут- или

5 ствию видимых повреждений, а самая высокая оценка — красным грубым пятнам, покрывающим более чем половину железистой поверхности).

В табл. 2 приведен ряд соединений, 10 где полученных предлагаемым способом, и предпочтительное соединение по патенту CIIIA ¹ 42 19559, которое обозначено как "астемизол", дозы (в мг/кг веса тела), IIpH которых вздутие желудка и повреждение железистой поверхности в желудке полностью отсутствуют у

50Х испытуемых крыс (величина ЕД ).

Y — с — Мн —, ll

NBg

H. g — С вЂ” ЯНll

1 где R — ди-С -С -алкиламино этокси

5 4

1-пипе ридинил, 4-морфолинил, или группа общей формулы

R -NH—

6 где R — С -С -алкил, циклогексил, фенил, С, -С -алкоксифенил, З-.гидроксипро пил, амико, 2-фенилэтил, или группа общей формулы

О (R>- c-нн-©где R — С -С -алкил фенил амино1 4

Э Э

С -С -алкиламино

1 1 или группа формулы сн,-нн- с-©или группа общей формулы

Rs С Жн-

i pe R > — водород, 2-ацетипаминофенил, 2-аце тилэ тиламино этил, 4-о ксо-4Н-1-бензопиран-2-ил, 2-оксо-2Н-1-бензониран-3-ил, или нх кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R -О-, снг R1

А =А, /

М А 3

HN ЖК

Rg х-сн,-(О гдеХ=О, S;

Формула изобретения

Способ получения N- (4-пиперидинил)-бициклических производных 2-имидазоламина общей формулы Т

CH> — К 25

А А L — АП1.— И ЖН ) 1

А -Аз

30 где А =A -А =А — двухвалентный ради2 3 кал формулы

СН = СН вЂ” СН = СН— — N = СН вЂ” СН = СН— СН = М вЂ” СН = СН—

35 — СН = СН вЂ” N = CH—

СН = СН вЂ” СН = N

R — водород, С -С -алкил;

R „ — 4-фторфенил, k-тиазолил,2-пиразинил, 2-фуранил, 2-тиенил, 0

2- или З-пиридинил, 5-метил-2-фуранил, 3-фуранил, A1k — С -С -алкандиил

1 4.

Ь вЂ” фенил замещенный окси- или

Э

С„-С -алкоксигруппой, 45

1- (4- (ме тйлсульфонилимидо) -фенил), 1, 2, 3, 6-те трагидро-2, б-диоксо-1-пиримидинил, 2Н-бензопиран-2-он-З-ил, 2-метил-1Н-имидазол-1-ил или группа общей формулы где R - этенил 2-оксо-2Н-бензопиУ ран-3-сил, или группа общей формулы

R — водород, 2-пиримидинил, 2-пиримидиламиноэтил, 2-пиримидил-оксиметил, группа общей формулы

R„ — водород, циано, 7 — нитрамино, диметиламино, 2,2-диметоксиэтиламино, метилтио, 2-(4-морфолинил)этил, группа общей формулы! !

4, 00509 де A, А,, A ь,,A, R, R имеют указанные значения, подвергают алкилированию соединением общей формулы — АИс — Х, где L и Alk имеют указанные значения, Х вЂ” водород, хлор, бром, иод, и целевой продукт выделяют в свобод- р ном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

09.01.84 при всех значениях (радикалов, за исключением L †. 2-метил1 — -1Н-имидазол-1-ил;

15.10.84 при L — 2-метил-tH-ими дазол-1-ил.! 40М09 сО

Ю1 л

D б

C) ° »

C) CO

Ю

CO iО CO

O — Ю л Ф» ° »

o o o

Ю л

GO

»»

Ю сЧ л

О

Р ) CV л с 4

CO л Ю

»» л а »о сО сО сЧ

CO

О

«V

1 — » —

1! „о

Ю ф х н О

Ф

Сс4

Ш о х

О о х о х

v о

И4 о х

U о! и о х

О о

Я о х

О о

И4 И4 о о х о о о о ( х и с! х

o o

° .»

tD c4j

o o ! 1

Р»

1 I

С4

v х и

Р»

d!

Р х

Г

С4 о х

I о и х

Р» 1

1 I

Т.Р

cV I (р

Ы 6

4М .I

al 4

Д и х и -Г

Ю щ ьъ и о и ! I

I.

1 Х и4

Р(х е ха

О 44 и х

Ф о х о о ! ! 1 и

1 ь и и

Ь и и

Ж

v с4 ж и и

Рч

1 б

Ж

I1

v !

«А и

II

Ф и

1 ж и и !

Р»

44

И и

II

À и

Ж и и и

l.

Ы и

II

o z

1 I х

o o

И II ж ж

o o

Д и

II

Ж и

Ж и и и !

А и и и

Ф и

II х

I 4 и о

fC2 ж

Э

Р»» и и х и

l х и и

Ж и

I ж и и

Ж и

1 х и

il д и

18

1400509 О л

D О л

С0

Ю л

Ю О л

Ю О л

С 4

D л

Ю О л

О

° а

D л

Ю О л

С 4 л (4 л

О")

D л л

CV О

3Г л л х

Clf

И! о ж и о

Р! о х и о

Р! о

Ж и

Р\ о х и о

И! о м и о

И! о х и о

РП о ж и о

Ю х

Ю х х о

v !

Р»

1 х о о

Р»

-4 х о о

I т

» х о о

И

» х о о

Р» !

-» х о х о

Р»

I .4 х о о

1 » !

» х о

I

Р»

» х о х о

Р»

1 х о о

Г »

I м)

f

I

1

%2

6ó ф

3-й > — у р ХФЪ

6 y (3 .7 ф 1

Ж

Т

%Р у д

1 =T ф Ь

f5 g !

Ц вЂ” с) => !

1

1. () и м

СЧ м

1О

E» О а!

Ж

Ж (О

Д !

I х

И х о

I х о

I; х о

1»

Gj о

Ж

t( х

Ю

iQ

СЧ

l х о

И х о

1 х о

I! х о

I х о

И о

II а

I х о

И х о

I х о

II х о

1 х о

П о»

I х о

И х о

1 х

П х о ! х о

П х о

t х о

И х о

l х о

И х о

I х о

If х о

I х о

П х о

1 х о

И х о

1 х

II х

I х о

И х о

I х о)

II х

19

1400509 Р СО м

C ь

A Ю л ь ь ь !» Ю

cd х

И? 1

Щ о Ю СО ь е л ь ь ь

СО ь л ь

-б ь л ь

СО ь л ь

СО ь л ь

О л ь

СО ь л ь

СЧ

У м м

Щ л

CO м

СЧ С4 л л

Щ СЧ.- » л

С 4

Щ ь

C), м! и о х

Ql о и! о х

C? о

% о х

С? о и! о х

«? о

Я о х

С? о ь х х

1 и

И х о

1 х о и х

1 х о сЗ

« ххах g х х cd я Р и

1 Я

Р»

1 . СЧ х о о

Р »

-» х и х о

Р»

I х

«? х

«?

Р»

»» х о о

«х

О3 х

v о

Рч

1 х о о

Г »

I х о и

Р

» х

v

Си

I и

Рч !

1

I м.Р ( ? о

6 Б

Ц 6 ь х

I х о

И х и

l х

С.?

II х

1 о х

1 о

II х

«.?

1 х о

Il х о

l ж х

cd о ж

C? о

1 х

1l х о х и

1! х и

«и

О1 о х х с

«J о

I I х х

u o и И х

o o

t I х

u v

II И х

v v

1 I х и е о х Ф е о

1 &

Ги I

СЧ

С4 С г

С! х

v u

1 I х х ии ии

1 I ь о

v u х х х

1 о и х о

1 х о

И х

«И.о ж

1»! .

Ю !

« 4

i х

I и и х

«?

1 х о и х и

1 х о

И х о

1 х

«?

И х и

С4

С» х и

I ь

I х о

Il х

1 х

«? и х и

1 х и

И х о ! х

«.?

И х о

I х и

II х о

I х о

И х и

1 х

«? и х

1 х и

И о

I х

«?

И х и (СМ СЧ

1400509

Ю Ю

A в

Ю Ю б

C) л

О С0

Т с Ю С 1 а л л

Ю Ю Ю

Р ) л

СЧ

Ф л

CO л л о л., I

Ю а

Ch О л л О

Ф» Р ) л A л л

СО б

С г.—

Д

CV

И! ж

% ж (ф !

И о ж и

О о сч

Ю х

Ю х

О) м

И!

vj

Р! о

И!

С!

l

I

-Ф 1

И! о

Ж

Q о х

I о

lI х о

I х о

Ц

Ф !

I х

ll х

I х о

И х

l х х и

1 х о

И

1 I ! ! 1

М с х х

v v х о

1 !

1

1 I,г О

6 6!, 6

I сч

1(I !

1 !

1 о

l х о

И х ! х о

lI х и

1 х о \ с4

С4 х б х х

Й о и э

I Г !ч

С4 Г 4 . .

4 3

Ц

© - to а 3 ъ 1

4 о.

И х

I х

И х и

l х

I о

ll х

t х

И х и

6„> 8 х! о

И х

I х о

И х

I х о

И х

v ! х о

И 1

1 и

Ю ! у й:( о о х

Х х р ! 1

6 и

Ю<

Ф Ф

1400509 м л

С> м

C) CO л

CV л л

О л и в л л

I!I о ж

CI о

I1

Р»

1 ж

И

Ф

А о

Ф

И

0

Рч ж

0 о

Гт

Ж

0

Р

3 ь х

0 е

Ю

Ги

РГ о

Р»

Q4 ж

0 0

) 1 4

1Р И

1 сл о

1 к

Ф

Ь о

И о л м

Д о х о о

Ж

4

1 х

lI

Ж .0

I о

1 ж о

ll х о

М о

И х

1 и!

I си

И

Ф

1О

С4

СЧ

1 ° °

Дд ° н о

И ж о

Х I

0 X

И.

М о

Ф

0-Î сО о ж

Ф о ф

Ж х

01 о ж

О о

I !! х

l о

И

Р

А

И ж о

Ф о ж о

I и ! е4

Сс3 l о и х

1

И

:а

l и о

l. ж о

ll ,"а о

А о

lI, ж

25

2б, х и

0 4 ч> I и

Ьл

1 о ж

Е

g и

1*

Р ) Р ) Ю О л л о о (Ч (Ч л л л

Л С.1

Ф

g х (б

m o о ж х

О сч о

1 I х х

v o

ll х х ,o v

1 I х х

o: o

Il И х х

v o

I (х х ц> Р сР

Я

Рл I

1 с4 ф!

С4 г х х

o o

1 х к к

I 1

o o

v o х ж х с4

Р1 о х

CJ о

1 х и

Il х .Э

I х

С3

И х

С.Р

С 1 х и !

I о х о

С3

Е о

01

Ы ! о о

1400509