Способ получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2- карбоновой кислоты

Способ получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2- карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединенгтй, в частности получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты (ТТД) общей формулы R2. X -c-icHe)n-o;;i О S. С I R где R, - Н, галоген, C -C -aлкшl (неразветвленный или разветвленный. незамещенный или замещенный галогеном , диклопропилом), С,-С -алкоксил; R2 и ЕЗ (одинаковые или разные) - а) Н; б) разветвленный или неразветвленньш С,-С -алкил или С -С -оксиалкил; в) - 5- или 6-членное кольцо, содержащее или не содержащее 2-й гетероатом - азот, незамещенный или замещенный С,-С,-алкшюм; г) кислород; Е - фенил, незамещенный или замещенньй галогеном; п - целое число 0-8, проявляющих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ТТД ведут реакцией соответствующей карбоновой кислоты или ее галогенангидрида или эфира и соединения общей формулы NHR,jRj, где R и R - см. выше, в среде инертного растворителя (диметилформамида, хлористого метилена). В случае, использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида иди карбонилдиймидазола. Испытания показывают, что концентрация ТТД для достижения 50%-ного торможения агрегации KTj-g 0,17-8,3 мкмоль против 14,1 мкмоль у татиля. 2 з.п. ф-лы, 2 табл. а «э СО С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Rg М

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4008368/23-04 (22) 16.01.86 (31) Р 3502392.9 (32) 25.01 ° 85 (33) DE (46) 07. 06. 88. Бюл. У 21 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Карл-Гейнц Вебер, Гергард Вальтер, Апьбрехт Гарройс, Гойки Муацевич, Вольфганг Тройгер (DE) и Жорж Касальс — Штенцель (ES) (53) 547.738.07(088.8) (56) Kornecki Е. et а1, Science, 1984, 226, с. 1454-1456. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ТИЕНОТРИАЗОЛО-1,4-ДИАЗЕПИН0-2-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения амидов тиенотриазоло-1,4 †диазепино-2-карбоновой кислоты (ТТД) общей формулы где R — Н, галоген, С,-С4-алкил (неразветвленный или разветвленный, „SU „„1402265 А 5 (5И 4 С 07 D 495/14, А 61 К 31/55 незамещенный или замещенный галогеном, циклопропилом), С,-С, -алкоксил, R z и К (одинаковые или разные) а) Н; б) разветвленный или неразветвленный С, -С4-алкил или С -С4 — оксиалкил; в) RzRзN — 5- или 6-членное кольцо, содержащее или не содержащее

2-й гетероатом — азот, незамещенный или замещенный С< — С -алкилом; г) кислород, R4 — фенил, незамещенный или замещенный галогеном; и — целое число 0-8, проявляющих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ТТД ведут ре— акцией соответствующей карбоновой кислоты или ее галогенангидрида или эфира и соединения общей формулы

NHR R>, гд е R u R> — см. вьиие, в среде инертного растворителя (диметилформамида, хлористого метилена).

В случае использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида или карбонилдиимидазола. Испытания показывают, что концентрация ТТД для достижения 50Х-ного торможения агрегации КТ о = 0,17-8,3 мкмоль против 14,1 мкмоль у татиля, 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1402265

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепина с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты общей формулы

В N

1У -м 10

I (свг)п (1)

R3

С=N

О

Я 15 водород, галоид, С,-С - кил, разветвленный или неразветвленный, замещенный или незамещенный галоидом, циклопропилом, С,-С -алкоксил

R и К вЂ” одинаковые или разные— з водород, разветвленный или 25 неразветвленный алкил или

С< С4 оксиалкил или R2 и

К вместе с азотом образу3 ют 5- или 6-членное кольцо, содержащее или несодержащее в качестве второго гетероатома азот, замещенный или незамещенньгй

С -С -алкилом или кисло4 род, 35

R 4 — фенил, замещенный или незамещенный галоидом, п — целое число 0-8, имеющих ценные фармакологические свойства, в особенности антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новЫХ производных диаэепина с повышенным антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор.

Пример 1. Морфолид 2-(4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-Г)-(1,2,4)-триаэоло(4,3-а)-(1, Цдиазепин-2-ил)-этан-1-карбоновой кислоты.

К 5,3 г (0,014 моль) 2-(4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено-(3,2-Е))вЂ(1,2,4)-триазоло(4, 3-а) †(I, 4)диаэепин-2-ил) -этан-1-карбоновой кислоты, 1,8 г N-оксибензтриазола в качестве ускорителя реакции и 60 мп абсолютного диметилформамида, перемешивая, добавляют 1,2 r (0,014 моль) морфолина при комнатной. температуре.

При этом получается прозрачный расто вор. Затем при 0-5 С добавляют в те чение 5-10 мин 3,5 г дициклогексилкарбодиимида в твердом виде и поддерживают температуру в течение дальо нейших 6-8 ч на уровне 0-10 С. Выпадает дициклогексилмочевина, которую отсасывают, небольшим количеством холодной воды дополнительно промывают и получаемый фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 5 -ным содовым раствором и ледяной водой, упаривают органическую фазу и добавлением сложного этилового эфира уксусной кислоты доводят остаток до кристаллизации. Выход: 5,2 г (83,2 теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 189190 С.

Н-ЯМР (CDC1 ) о : 2,64 (2т, -СН -СО-), 2,71 (Зс, СНэ), 3,17 (2т, СН ), 3,33-3,81 (8м, морфолин), 4,96 (2с, СН ), 6,48 (Ic, тиофен), 7,28

7,60 (4м, арил).

Пример 2. Морфолид 2- (4-(2-хлорфенил)-9-циклопропил-6Н-тиено(3,2-й) †(1,2,4)-триазоло(4,3-а)—

-(1,4)диазепин-2-ил1-этан-I-карбоновой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что в качествЕ исходного соединения берут 15 r 2-14-(2-хлорфенил)-9-циклопропил-бН-тиено(3,2-f) †(1,2,4)триаэоло(4,3-а) †(1,4)диазепин-2-ил—

-этан-1-карбоновой кислоты (т. пл. о

227-230 С), которую подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии дициклогексилкарбодиимида в течение

12 ч в отсутствие N-оксибенэотриазола. Выход: 15 r (86,5 . теории), т. пл, 159-160 С.

Н-ЯМР (СПС1 ) 1< : 0,96-1,40 (4м, циклопропил -СН -), 1,93-2,28 (1м, циклопропил), 2,64 (2т, СН -СО-), 3,15 (2т, СН ), 3,31-3,77 (SM, морфолин), 4,91 (2с, СН -7-кольцо), 6,44 (Iс, тиофен), 7,22-7,60 (4м, арил).

Пример 3. Морфолид (4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-f)†(1,2,4) триазоло(4,3-а) †(1,4)диазе-, пин-2-ил)-карбоновой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что 36 г (0,1 моль) (4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Е) †(1,2,4) три- азоло(4,3-,а)(1,4)диазепин-2-ил) -кар3

14022 боновой кислоты подвергают взаимодействию с 10 r морфолина в присутствии дициклогексилкарбодиимида в диметилформамиде при комнатной темпера5 туре в течение 5 ч в отсутствие Nоксибензтриазола. Получают 38 г (897. от теории) вязкого масла. Н-SIMP (CDCl ) ц : 2,75 (Зс, СН ), 3,71 (8с, морфолин), 4,97 (2с, CH -7- 10

-кольцо), 6,83 (1с, тиофен), 7,26—

7,64 (4м, арил).

Пример 4. Амид f4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-f) †(1, 2,4) триазоло(4,3-а)-(1,4)диазепин-2- 15

-ил)карбоновой кислоты.

3,7 r (0,01 моль) сложного метилового эфира 14-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Е)-(1,2,4)триазоло (4, 3-а)- (1, 4) диазепин-2-ил) карбоно- 20 вой кислоты (т ° пл. 230-232 С) растворяют в 100 мп метанола и, перемешивая, при комнатной температуре вводят аммиак до насыщения,, Затем продолжают перемешивать на протяжении 2 дней при 20-25 С, упаривают растворитель и подвергают хроматографии с использованием силикагеля (элюация смесью хлористого метилена и метанола в со- ° отношении 9:1). Выход 3,5 г (987. тео- 30 о рии), т. пл. 300 С (разл.) . Н-SIMP (СПС1 ) 3: 2,66 (Зс, СНэ), 4, 85 (2с, СН ), 7,50 .(1с, тиофен), 7, 52 (4Н, арил), 7, 65 и 8, 25 (2с, 1 1Н г) °

Пример 5. Диэтиламид 2 f-4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено (3,2-f )-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4) диазепин-2-ил)-этан-1-карбоновой кислоты, 40

3,87 г (0,01 моль) 2-j4-(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Е)

-(1 2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)диазепин-2-ил)-этан-1-карбоновой кис- 45 лоты в 50 мл хлористого метилена вместе с 1 мп чистого тионилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 30о

35 С. Затем при охлаждении льдом добавляют 8 мл диэтиламина и продол- 50 жают перемешивать еще 30 мин. Получаемые соли вымывают водой, хлористометиленовую фазу сушат, частично упаривают и для окончательной очистки подвергают хроматографии с использованием силикагеля (элюент хлористый метилен с 4X-ной добавкой метанола). Получают 2,0 г вязкого масла.

65 Н-ЯМР (CDCl ) 1: 1,09 и 1,12 (2х3т, С Н .), 2, 52 (2т, СН -СО), 2,52 (2т, СН -СО), .2,72(3с, CHз), 3,03-3,56 (бм, С Н и СН ), 4,90 (2с, СН -7-кольцо), 6,44 (1с, тио-. фен), 7, 25-7, 55 (4м, арил) .

Пример 6. Морфолид (4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено (3, 2-Е)— — (1, 2, 4) — триазоло-(4, 3-а) — (!,4)-диаэ епин-2-HJI j-ìåòàíêàðáoíoâîé кислоты.

20 r (О, 054 моль) (4- (2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено (3, 2-f ) — (1, 2, 4) триаэол(4,3-а) — (1,4) диазепин-2-ил)-метанкарбоновой кислоты, 500 мл тетрагидрофурана и 10 r 1,1 -карбо) нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору добавляют 0,06 моль (5,2 r) морфолина ° После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, упаривания, поглощения хлористым метиленом, промывки раствором гидрогенкарбоната натрия, фильтрации на колонне, содержащей силикагель, и перекристаллизации из сложного -этилового эфира уксусной кислоты получают

9,4 г целевого соединения, с т. пл.

143 — 144 С.

Н-ЯМР (CDC13) : 2,74 (Зс, СН )

3, 36-3, 82 (8м, морфолин), 3, 88 (2с, СН -СО), 4,97 (2с, СН -7-кольцо), 6,5 1 (1с, тиофен), 7, 25-7, 60 (4м, арил) .

Пример 7. Морфолид 3-14— (2-хлорфенил) -9-метил-6Н-тиено (3, 2-f) -(1, 2,4) -триазоло- (4,3-а) -(1, 4)—

-диазепин-2-ил) -пропан-1-карбоновой кислоты.

10 г (0,025 моль) З-f4-.(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f)

†(1,2,4)триаэоло(4,3-а) †(1,4)-диаэепин-2-ил)-пропан-1-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с

I морфолином в присутствии 1,1 -карбонилдиимидазола. После хроматографической переработки получают 10,5 г (89X теории) вязкого, почти бесцветного масла.

H-ЯМР (CDC1)) ц : 2,00 (2м, СН ), 2,37 (2м, СН СО1, 2,71 (Зс, СН ), 2,87 (2м, СН ), 3,26-3,83 (8м, морфолин), 4,94 (2с, СН -7-кольцо), 6,41 (1с, тиофен), 7,24-7,61 (4м, арил).

Пример 8 ° Морфолид 4-14-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-Е) †(1,2,4)-триазоло(4,3-а) †(1,4)—

-диазепин-2-ил)-бутан-1-карбоновой кислоты, Повторяют пример 1 с той разницей, что 15 r (0,036 моль} 4"f4"(2-хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-Е)-(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)-диазепин-2-ил)-бутан-1-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде диметилформамида в качестве растворителя, Получают указанное соединение в виде светло-желтого вязкого масла, Выход

13 r (75 теории) ° 16

14022 Н-ЯИР (CDC1 ) 1: 1, 72 (4м, -СН -СН -), 2 87 (2м, СН СО), 2,71

СНз) 2,83. (2м, СНг) э 3,303,77 (8м, морфолин), 4,93 (2с, СН вЂ” 20

-7-кольцо), 6, 41 (1с, тиофен), 7, 217,58 (4м, арил) .

Аналогично примерам 1-8 получают соединения, приведенные в табл, 1.

Фармакологический опыт. Антагони- 25 ческая активность новых соединений формулы (Т) и известного соединения

8-хлор-1-метил-б-фенил-4Н-1,2,4-триазоло-(4,3-a)-(1,4)бензодиазепина (татиль) на активирующий тромбоциты 30 фактор быпа исследована в опыте по определению торможения агрегации тромбоцитов (в пробирке).

Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь взялась из незастой35 ной вены посредством пластмассового шприца, в котором находится 3,8 ный раствор цитрата натрия. Соотношение раствора цитрата натрия к крови составляет 1:9. После осторожного 40 перемешивания цитратная кровь центрнфугировалась при 150 х g (1200 об/мин) в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществлялось по способу Борк и Кросс, причем к богатой тромбоцитами плазме при постоянном перемешивании добавляют активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудителя агрегации.

Исследуемое соединение добавлялось б0 .соответственно за 2-3 мин до возбуждения агрегации в объеме 10 мкл. В качестве растворителя служили дистиллированная вода, этанол и/или диметилсульфоксид. В контрольных опытах использовалось только соответствукнцее количество этих растворителей. После регистрации исходной абсорбции (2—

3 мин) агрегация индуцировалась ак65 6 тивирующим тромбоцнты фактором (5 х х 10 8 м). Для определения эффективности исследуемых соединений использовался максимум первой волны агрегации. Индуцированная активирующим тромбоциты фактором максимальная степень абсорбции (максимальная агрегация х 100 ) исследовалась одновременно в соответствующем параллельном контрольном опыте и использовалась в качестве 100 .-ного значения.

Результаты, полученные при трех концентрациях, использовались для составления кривой действия (концентрации) и определялось значение KTqii (концентрация для достижения 50 .-ного торможения агрегации). Результаты опыта сведены в табл. 2.

Сравнение данных табл, 2 свидетельствует о том, что новые соединения обладают лучшей активностью, чем известные. Новые соединения формулы (I) относятся к малотоксичным веществам. формула из обретения

1, Способ получения амидов тиенотриазоло-1,4-диаэепино-2-карбоновой кислоты общей формулы где Ri — водород, галоид, С,-С4-алкил, разветвленный или нераэветвленный, замещенный или неэамещенный галоидом, циклопропилом С -С -алкок3 сил, R и R - одинаковые или разные— водород, разветвленный или неразветвленный алкил или

С -С4-оксиалкил или R< H к вместе с азотом образуют

5- или 6-членное кольцо, содержащее или несодержащее в качестве второго Ге" тероатома азот, замещенный или неэамещенный С,-С4-алкилом.или кислород .

R — фенил, замещенный или незамещенный галоидом, n — целое число 0-8, отличающийся тем, что соединение формулы

О Rg я но- с- (сн,)„ в <

C N !

R где R,, R4, и имеют указанное значение; или его галоидангидрид, или эфир

402265 8 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Г ни (пт)

R где К и К имеют-указанное значение.

2. Способ по п. 3, о т л и ч а— ю шийся тем, что процесс ведут в среде инертного углеводородного растворителя.

3. Способ по пп. 1.и 2, о т л иа ю шийся тем что В случае использования соединения формулы (Ш в виде кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида или карбонилдиимидаз ол а. (402265

О \ а

° С а Ц в 1ф

СЧ г ф

СЧ е О е л

CJ

СЧ

g .Ф t0

° \

° а е д .х

=="И а в х (и

О1 СЧ ал а

Ф Ф»

-1

Х СЧ в.4 N Ц В »

8 Дч

Щ «О0л

1 ДС" В ъГ Сю, ф

О0 О

С» сО

ОО

t/l

С л

СЧ

ОО

ОО

« С

-ф

I ч

0С

I

4ф

1 1 () p) () 6

С»1 Д в л в

О и

V .СЧ

6 с

Chill ll«l

Ф в Я

Т

„9 "

1Ф С » а С 4 е

Ct л N

СЕ М

4) ОO в а а л л

:5! е о в.

8:™- 1 е л * Ц хе.4 О0

5.ю

%7- 3 д6 л а

СЧ «Ц, а ССЪ/

V6 СЧ

Ц 1» Ю

ЪФ ъ. а

« ill CC

Ъ Ф е Q

° Е лСЧ

° а Q Ъ

1 I«95

ЦС 1 м и СЧ

О 0

С «С е 4f

СЧ а

863

CC «F

6 СЧ

Ц а»»

1" м

N O

° С

С Ъ сф

Я.", ал

Nв» а Дф е

Ц ц а С Ъ вч» 1Ф

«

W ОО Q

N вф в л а е

° л и во а

Й

О аФл

Х СЧ ИЪ 33 а л «At N л

Р»» СЧ а .- С 6 а а в

Й(л Ц С с

Е «СЧЕВ

1Ф Д ъ а

-1

«Ctll N

Ct «N

С1 в

С»

° 4 «

00 лл

V0 ° Я о 4 вв в ,61=

I Е 4

КСЧ» а

° с сг р

/В

Щ Д

Я 6 Fi

« бg е

Q a

e Ct СЧ

С в»» л

N в а лс ай

8 Ф

1 t»

«СЧ МЪ

1» » а

СЧ

С 1 «N

КФ С 1 .а а

СЧ

° ° Мл л Х

".6 4

6 в а

Ц Ct

Щ »гМ 3 »

1 О Ф в а

С. 4 Ю в

1»

СЧ С и л г а 1 в

С 4 СЧ а е C«t а о (Ч а6

5:а

° Сч

° Ф »ф

Q «

СЧ Ф«1

СЧ а! ф gl Ю Й в

° Ц л о чл

Q СЧ

ЪГ

%8 б

1402265

gt «

Я Ф ° ц v

«Фчл

Ю о сч

1 сч о о фЬ

EO

МЪ Ф

«Ю

6 6 0 О о о о

° «Ф.1

В м ф Р»

5 6

С3 — x/

« л м

t4 « чъ м

« «

Сч «С»Ъ

«)5» апач

QЪФ « g м ю сс

М «4ЧЛ л («ба е

«« ° «

Aä à

c«c c«c «Ф

« »«4,V

Фл

"C Ц44Ъ б « м сч aci

"Iл.4:

« мн g

«МЪ а нлмк Ю

ФГх

««Ф. сч «лн

Q ce

«Ф»Ъ 00 5 sn

° ««

5 Ф«Ъ ° В сч ъ сч

8 -Ф

М фа «

«d u) флн Ив"

j;.

g \

C 3» о «л

Ь, » Ф Ф

5 ) o

° о « и а.x о а б е

- ь

"g ".ДЪ s sCu

ОЪ «»С

«gec» о-

ЪГ «

° » Ф»Ъ л юа х

vlQ 6

«

- б ь

« л «

NV

O но

«(Ч t1

I» W «3 (ч «х нъЬ а

« ю л « с v м 6

«

8 О w

М фф м ф м

vo

«Ф/Ъ 3 и а

С»4 «Ю е1 5 х О 3Ф Ф

«фью/ а4Ч

° в (мф

4а г л °

«Хе л ео сч

8ЪФЩ «

-" "6 я" м

° 4 1О

«ct и М

4Ч Х /

« л X

c»i cv

«Ъ/ м

ФО л

° «Ф»

« p;

5w °

««

ОМЪ м

Ъ»» « лЩ

О О 4Ъ ач Pg

° ° g e»

« о c c л

«4 ) Л

0 о

U Ô

y . P ко„

« ° °

° °

«« ба v

«н

v r

4Ъ ЫЛ

М «»ф

4»Ъ «

3А

«е

cv м а

««1 я "4

«ь.6 кч I

«««

«е «й сч cl

« v ее 4»Ъ и

4»Ъ

«Q ф

«4«ЛОЪ °

-"8 "7

° t4 C»4 ф Ы х р

° c о а «

° «

«е Х

v а м «м . л о х =Ы

6 м «

40 л х

cv g 4 ое ф»»

И 4»Ъ CI

-м : «4«Ъ л л

06

8 «л

- Ф. «4 у, ъ. (. 3

K сч

) 4ЧCJ

«йч м Ф

14022б5

Ф

9 й( е(1

Ц

О

1 б а а л а

О 00 () ъг и

, (=

° (1

I ( (\ в (3

II л У л х

Я (.И (! с г Х

E (!

Я, ) М

«х (ч О е

N л г, о (Я 1 5 а л

v е (( (!\

U ф о а г х .О Э Ъ н б -1 (=

Х lO

«а

«Хл сО 9

Ва

"1 (Ъ (.г 4

Сеу

Ф и о и а е ! т

vл ! ц

U е ° и (! г(! оо (:> (\ О е °

X (I C !

43 ао

t -Ж

Al

,) С

« л 4 л l(I

Q P Я

« е

3" v ((Х с/N м г л

ФЧ «!9 4 (1 а а « л «л и

g л (4.Е

«6 а

v «е

«е а (,! а ифчл

N 3 о

Ю gN (е(ею «Л е ф

° ° («I а

«л

=:в и

6 -« èc.à (Ъ N м \ г г ле(о ! Ф ООЮ а а а (Ф (1 ЧР

6 а

l" М -г

ГЧ ° г (5

Ф 8 а ф(л (бт е «Л л v

6"а f ! а

N a л е

CJ (О а

Ф

° 9 а а ул

«5 щ

N00 а сл и а ф сф М а Ф ((л t

М е

«(а л л (!I

85N

Ю « е(N e е «Фл

N «0l гл Я

Д 6

N Я,- 3=

«В

° Х л

° (00 С

v :!

8 г, (9 ф РЪ

М<4 I

N c4 ((6

Таблица 2

Исследуемое со- Значение КТ „, единение по мкмоль примеру

0,)7

0,33

0,71

8,3

0,72

1,3

0,85

0,87

0,47

0,2

12

0,35

1,54

14

2,2

0,38

16

1,33

l7

0,9

IS

0,8

8,2

5,3

21

2,9

22

0 54

23

0,75

24

1,4

26

8,1

Татиль известный

14,1