Способ получения производных бис-триазола

Способ получения производных бис-триазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных бис-триазола (БТ), в частности полз чения соединений общей формулы ;HC N-CH N-N-CH 2-CR, (ОН)-CR jF-N-N- , где R - 4-F-CgH ; 4-С1-С Н4; 2,4-дифторфеншт, 2,4-диклорфенш1;К 2 H.CHj или F,проявляющих антигрибковое действие . Синтез БТ ведут конденсацией триазола с оксираковой группой и 1, 2,4-триазола в присутствии основания (KjCOj) или без него, если берут основную соль 1,2,4-триазола. Выделение целевого продукта ведут либо в виде смеси изомеров, либо хроматографически разделяют на диастереомерные пары. Активность новых БТ проявляется в дозе 0,06-0,49 мг/кг при токс 1Чнос- : ти 720 мг/кг, 2 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU „„405701 (59 4 С 07,. D 249/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ Op,„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

»»а :

К ПАТЕНТУ. нГ-»-cH=N-N-cH a-сР. „(Он) -c»gp

-М-11- =СН-11=СН, (21) 3707401/23-04 (22) 24.02.84 (31) 8305377 (32) 25.02.83 (33) СВ (46) 23.06.88.Бюл. У 23 (71) Пфайзер Корпорейшн (РН) (72) Кеннет Ричардсон и Жоффрей

Эдвард Джимер (СВ) (53) 547.792.7.07 (088.8) (56) EP 9 0044605, кл. С 07 D 249/08, 1981.

EP 11» 0069442, кл.С 07 D 249/08, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БИС-ТРИАЗОЛА (57) Изобретение касается производных бис-триазола (БТ 1, в частности получения соединений общей формулы

» где Р „- 4-F C Í ; 4-Cl-CCH+» 2,4-дифторфенил, 2, 4-диклорфенил; R — H, СН или F,ïðîÿâëÿþùèõ антигрибковое дей". ствие. Синтез БТ ведут конденсацией триазола с оксирановой группой и 1, 2,4-триазола в присутствии основания (K) или без него, если берут основную соль 1,2,4-триазола. Выделение целевого продукта ведут либо в виде смеси изомеров, либо хроматографически разделяют на диастереомерные 3 пары. Активность новых БТ проявляется рр в дозе 0,06-0,49 мг/кг при токсичности 7 20 мг/кг, 2 табл.

1405701

Изобретение относится к способу получения новых производных бис-триаэола, которые обладают противогрибковой активностью, общей формулы

5 где К вЂ” 4-фтор-,4-хлор-, 2,4-дифтор-, 2,4-дихлорфенил; к„- Н сн, H F

Целью изобретения является способ позволяющий получить новые противогрибковые соединения с улучшенными свойствами.

Пример l.

Процесс А. 1,2-бис(1Н-1,2,4-Триазол-l-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1— фторпропан-2-ол (смесь двух диасте-: реоизомерных пар).

Смесь гидрида натрия (21 мг 60 .— най дисперсии в масле, 0,54 ммоль гидрида натрия) и 143 мг (0„65 ммоль) иадистого триметил сульфония перемешивают. в среде сухого азата и добавляют безводный диметил сульфоксид (4 мл 1. 40 мин спустя к раствору до- 30 бавляют 4 мл безводного тетрагидрофурана и смесь охлаждают до -40 С.

Добавляют раствор 2-(1Н-il,2,4-три-азол — 1 — ил)-2,2,4-трифторацетофенона (130 мг; 0,54 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и температуру медленно

35 поднимают до комнатной, Затем добавляют воду (10 мл) и эфир (50 мл).

Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпариванием получают в виде смолы промежуточный продукт эпоксид (А).Добавляют 1,2, 4-триазал (112 мг; 1,62 ммоль),безводный карбонат калия (223 мг;

1,62 ммоль) и безводный диметилформамид (4 мл), смесь перемешивают и нагревают в течение 2 ч до 70 С.

Смесь охлаждают, добавляют воду (50 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2 х 50 мл). Совместным выпариванием соединенных хлоридметиле50 новых экстрактов с ксилолом получают смолу, которая содержит неочищенный продукт в виде смеси двух диастереоизомерных пар. Смолу подвергают хроматографии в колонке с силика.гелем при элюировании 4%-ной (па ооъему) смесью метанола в хлористом метилене. Последующим выпариванием собранных продуктосодержащих фракций получают указанное соединение в виде бесцветного вещества (72 мг;

4l ), которое после кристаллизации из смеси этилацетата и циклогексана имеет т.пл. 142-145 C. Соединение является смесью двух диастереоизомерных пар в приближенном соотношении 4:1 .

Найдено, : С 48,3; Н 3,5; N 25,6.

1 11 3

Вычислено, : С 4 8, 2; Н 3, 4 ; Я 2 5, 9 .

Процесс В . Частичное разделение двух .диас тереоиэоме рных и ар 1, 3 -бис (1 Н- 1, 2, 4 - триа зол- 1 -ил ) -2 - (2, 4 -дифто рфенил) - 1 -фто рпроп ан- 2 -ола;

Смесь гидрид а натрия (4 06 мг 6 О ной дисперсии в масле, 1О, 17 ммоль гидрида натрия) и иадида триме тилсульфок с ония (2, 68 г, 1 2, 2 0 ммоль ) перемешив аю т под сухим азотом и до бавляют безводный диме тил сульфок сид (4 0 мл ) . Спустя 3 0 мин к раствору добавляют безводный т е трагидрофуран (4 0 мл ) и смесь охлаждают до -3 0 С .

К смеси добавляют раствор, состоящий из 2 - (1 Н- 1, 2, 4- триаз ол- 1 -ил ) - 2, 2

4 -триацетофенана (2,45 г;10,17 ммоль). в тетрагидрофуране (30 мл), и температуру медленно поднимают до 0 С.

Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют тремя равными частями (60 мл) эфира. Соединенные эфирные слои высушивают над MgSO и выпариванием получают промежуточный продукт эпоксид (А) в виде полукристалличес- кого осадка . Добавляют 1,2,4-триазол (3,51 г; 50,85 ммоль), безводный карбонат калия (7,0 г; 50,85 ммоль) и безводный диметилформамид (40 мл), смесь перемешивают в течение 18 ч, нагревая до 70 С. Смесь охлаждают, добавляют воду (100 мл ) и экстрагируют хлористым метиленом (3 х 60 мл) °

После высушивания над MgSO < соединенных хлоридметиленовых экстрактов совместным выпариванием с ксилолом получают смолу. Эту смолу подвергают хроматографии в коронке с силикагелем при элюировании З .-ной смесью метана, ла в хлористом метилене с последующим элюированием 4%-ного метанола в хлористом метилене. Две диастереоизомет-.. рические пары элюируют чистыми, в неразделенном виде. Собранные и выпаренные продуктосодержащие фракции дают указанное соединение в виде бесцветного осадка (1,1 г,33 ). Хрома14057

J ""1

Т.ал.> С Аввлив>г >, иввлвио/в»>ислвио ) — — — " — — — л-- 1

С ) Н Ч

Прииер н Isa-a 46,3/46,4 3,2/5,2 25,в/24,о

II 74-6 50>6/50>9 4>1/3>9 26 2/27,4 я soo-soã 63,9/43,2

3,I/3 ° I

22>9/23,5 ао-4 м,I/as.t 3,2/3 °

23,4/23,5

СН 334-145 49>г/49>6 г>

3,6/3,9

24,6/24,в тография при высоком давлении жидкости (ХВДЖ) показывает, что продукт является смесью двух диастереоизомерных пар в приблизительном соотноше5 нии 4:l.

Кристаллизацией этой смеси изомеров из раствора, содержащего этилацетат (20 мл) и гексан (30 мл), получают первую чистую диастереоиэо" 10 мерную пару в виде бесцветного осадка (688 мг) с т.пл.149-150 С.

Вычислено,X: С 48,2; Н 3,4;N 25,9;

С15Н 1111F5N60.

Найдено,%: С 48,0; Н 3,4; N 25„9.

Концентрированием кристаллизационных жидкостей получают вторую группу кристаллов (88 мг ) с т.пл.l!7-123 С, Хроматография при высоком давлении жидкости показывает, что они являют 20 ся смесью двух диастереоизомерных пар в приблизительном соотношении 1:5.

Вычислено,X: С 48,2; Н 3,4;N 25,9.

С13Н 1„РЛО

Найдейо,%: С 48,0; Н 3,5; И 26,0. 25

Вь1париванием последних кристаллизационных жидкостей получают смолу (170 мг), хроматография при высоком давлении жидкости показывает, что смола содержит две диастереоизомерные пары в приблизительном соотношении 1:l.

Пример 2. Полное разделение двух диастереоизомерных пар 1,3-бис (1Н-1,2,4-триазол-l-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-l-фторпропан-2-ола.

1,3-бис(1Í-1,2,4-Триазол-l-ил)—

2-(2„4-дифторфенил)-1-фторпропан-2ол (170 мг) как смесь диастереоизо мерных пар в приблизительном соотно-, 40 шении 1:1 по примеру 1 (процесс В)

I растворяют в хлористом метилене

01 4 (1 мл), а затем адсорбируют в колонке (2 х 30 см) на Мерк-силикагеле (230-400 меш), приготовленном в смеси, состоящей иэ гексана: иэопропанола:уксусной кислоты (60:40:2). Злюируют 500 мл того же растворителя при умеренном давлении (5 фунтов на кв.дюйм), получают полное разделение диастереоизомерных пар. Выпариванием растворителя получают иэомеры в виде бесцветных осадков (этилацетат используют как растворитель для элюирования при повторении этого процесса).

Диастереоизомерная пара, элюированная первой (80 мг); кристаллизация из смеси этилацетата и гексана дает кристаллический осадок с т.пл. !

48-150 С.

Вычислено,%. "С 48.,2; Н 3,4;Х 25,9. с ASH и P3N60

Найдено,%: С 48,0; Н 3,4; N 25,9.

Вторая диастереоизомерная пара (70 мг)". кристаллизация из смеси этилацетата и гексана дает кристаллический осадок с т.пл. 137-1 39 С.

Вычислено,X: С 48,2; Н 3,4;N 25,9, С1Ъ Н 1f F3NC,O

Найдено,%: С 48,4; Н 3,5; N 25,7.

Пример ы 3-6. Соединения готовят аналогично примеру 1 (пропесс А) из соответствующих исходных Веществ> используя при хроматографии хлористый метилен, содержащий (по объему)

2% изопропилового спирта и 0,2% аммиака (уд.вес.0,880), и кристаллизуя продукт из смеси, состоящей из этилацетата и петролейного эфира (т.кип.

60-80 С).

Характеристика соединений по примерам 3-6 представлена в табл.1.

Т вол ица!

5 14

В примерах 3 — б разделения диас1 тереоизомеров не достигнуто. В примере 5 происходит частичное разделение. Первым элюируют один чистый диастереоизомер, который кристаллизуется из смеси этилацетата и петролейного ф р (T.xza.60-80 С), 200-202 . После этого элюируют смесь о диастереоизомеров, которая кристаллизуется из смеси этилацетата и пет ролейного эфира (т.кип.б0-80 С), т.пл. 180-184 С.

Пример 7 ° (i 32 (IH-1,2,4-Триазол-l-ил)-2,2,2,4 -тетрафторацето фенон.

2 †(IН-1,2,4-триазол-l-ил)-2,2 -4 1, трифторацетофенон (160 мг) обрабаты, вают промытым эфиром гидридом натрия (.

l (25 мг) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), при этом образуется оранжевый раствор. Когда раствор выдерживают в атмосфере фторида хлорноватой кислоты, то при быстром поглощении этого химиката происходит образова1 ние бледно-желтой суспензии. Тетрагидрофуран удаляют при пониженном (, давлении, остаток разделяют между водой (10 мл) и этилацетатом (10мл), органический слой высушивают (MgSO4} и выпариванием получают указанное (,соединение в виде масла (127 мг).

ЯМР-спектр (CDCl >) Р: 6,95 (m;2H) ,8;О (s,lH); 8,2 (m); 8,69 (s,lН).

fii31,3-бис(1Н-1,2,4-Триазол-1ил)-2-(2,4-дифторфенил) †.1,1 -дифторпропан-2-ол.

Процесс А. Из иодистого триметилсульфоксония (0,44 г) и гидрида натрия (0,1 2 г 50Х-ной суспензии в масле) в сухом диметилсульфоксиде (10 мф при 50 С приготовляют метилид диметилоксосульфоксония. К нему добавляют сухой тетрагидрофуран (10 мл) и смесь охлаждают до -40 C. Неочищенный 2-(IН-1,2,4-триазол-l -ил)2,2,2,4 -тетрафторацетофенон (0,52 г) добавляют в сухой тетрагидрофуран <5 мл) ° Смесь перемешивают в течение 10 мин при -40 С, затем темо пературу в течение 15 мин поднимают до -10 С, после этого смесь помещао ют на лед (10О г) и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают солевым раствором (2 х 10 мл), высушивают (MgSO<) и выпаривают до получения оксирана (В) в виде масла (240 мг) . Масло в течение Э ч нагре05701 6 вают в смеси, состоящей из диметилформамида (5 мл), карбоната калия (200 мг) и !,2,4-триазола (200 мг), 5 до 50 С. Затем реакционную смесь охлаждают, соединяют с водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 15 мл).

Соединенные органические экстракты промывают солевым раствором (2 х

)p х 5 мл), высушивают (MgSO<) и выпаривают до масла (235 .мг).

Флеш-хроматографией этой смолы на силикагеле с применением для элюирования 1слористого метилена, содержа15 щего изопропанол (IOX по объему) и гидроксид аммония (уд.вес 0,880, l по объему), получают 53 мг вещества R .0,3 (в той же растворяющей системе), которое затвердевает в эфи20 ре с образованием порошка. Кристаллизацией этого осадка из смеси циклагексана и этилацетата получают бесцветные кристаллы указанного соединения с т.пл. 132-133 С.

Жб Вычислено,X С 45,7; Н 2,99 Б 24,6.

С „Н (,Р,И,О.

Найдено,X: C 45,6; Н 3,0; N 24,3.

ЯМР-спектр (СПС1,) д: 4,77 (d, lH I = 14 Гц); 5,39 (d, IН, Т14Гц)30 6,1 (ás,lН); 6,?5 (m,2Н); 7,44 (dd, 1Н, I=14 Гц,7Н); 7,73 (s,lН); 7,82 (з, IH); 7,10 (s,lÍ); 8,32 (s,lH),. (е 343, М+1).

Процесс В. Этот процесс является альтернативой: направлению процесса

А. При этом направлении процесса ок" сиран (В) не выделяется.

Метилид диметилоксосульфоксония готовят из иодистого триметилсульфо40 ксония (1,2 г) и гидрида натрия (0,3 г 50Х-ной дисперсии в масле) в диметилсульфоксиде (20 мл) . Добавляют сухой тетрагидрофуран (30 мл) и смесь охлаждают до -35 С. 2-(IН-1, 4Б 2,4-Триазол-l-ил)-2,2,2,4" -тетрафторацетофенон добавляют в тетрагидрофуран (5 мл), в течение 15 мин смесь перемешивают при -30 С; после о этого в течение 15 мин температуру

50 поднимают до -.10 C смесь перемешивают при -10 С в течение 30 мин, за-, тем в течение 15 мин температуру под" нимают до +10 С. На этой стадии к смеси добавляют 1,2,4-триазол (1,0 г) и безводный карбонат калия (1,0 г) и нагревают в течение 3 ч до 70 С, О затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого . реакционную смесь помещают в воду

7 405 (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл) . Соединенные органические экстракты высушивают (MgSO<), упаривают до масла (1,6 г) и флеш-хроъ матографией при элюировании смесью. хлористый метилен:изопропанол:аммиак" (уд.вес 0,880) 90:10. 1 по объему получают после выпаривания соответствующих фракций кристаллический осадок (447 мг), Перекристаллизацией этого осадка иэ смеси циклогексана и этилацетата получают бесцветные кристаллы с т.пл. 132-133 С, идентичные продукту процесса А. 15

Пример 8. 1,3-бис(1Н-l 2,4Триаз ол-1-ил) -2- (2, 4-дихлорфенил)"

l,l-дифторпропан-2-ол,, т.пл. 155-6 С, получают аналогично примеру 7 (процесс В) из соответствующих исходных 20 веществ.

Найдено,7: С 41,8; Н 2,7; N 22,5, С,„Н С1 Г НО.

Вычислено,Х: С 41,6; Н 2,7;11 22,4.

Исходный кетон 2,4 -дихлор-2, 25

2-дифтор-2-.(1Н-1,2,4-триазол)-l-ацетофенон, приготовляют подобно тому, как в примере 7, часть (i ) в виде масла, ЯИР-спектр (CDC1 ) d! 7,3 (m; ЗН) 1 -ЗО

7,55. (s, 1Н); 7,8 (s, 1H) .

Пример 9. (i )2- (2,4-ДифторФенил) -3-ф тор-3-(1Н-1, 2, 4-триаз олl-ил)-проп-l-ен.

2-(1Н-1,2,4-Триазол-1 ил)-2,2, 41 -трифторацетофенон (10 г), безвод ный карбонат калия (7,3 r) и бромид метилтрифенилфосфония (15,5 г) в течение 16 ч нагревают до кипения с 40 применением обратного холодильника в

1,4-диоксане (250 мл), к которому . добавляют воду (1,0 г).

Когда тонкослойная хроматографйя, силикагель, с элюированием эфиром) 45 показывает, что исходных веществ не осталось, добавля1от дополнительное количество бромида метилтрифенилфосфония (0,74,r), а нагрев продолжают еще в течение 1 ч. Когда образуются 50 осадок неорганического вещества и оксид трифенилфосфнна, диоксан удаляют под пониженным давлением, а темно-коричневый остаток растирают в порошок в эфире (150 мл). ЭФирный раствор декантируют с осадка, осадок промывают эфиром (100 мл) а промывные растворы добавляют к декантиро".:. ванному эфирному раствору. Соединен701 8 ные эфирные растворы выпаривают до темно-коричневого масла (20,0 г).

Масло хроматографируют на силикагеле (150 r) с элюированием эфиром °, Фракции, содержащие продукт (основываясь на результатах тонкослойной хроматографии) соединяют и выпаривают до образования указанного соединения в виде янтарного масла (9,6 г), ЯМР-спектр (CDC1 э) : 5,78 (сЫ, 1Н, I 4 ; 6,03 (й, 1Н, 1=2 Гц); 7,0 (m,4H); 7,9. (s, 1Н);

8,25 (s 1Н)..

tii)l,3-бис(1Н-1,2,4-Триаэол-1— ил)-2-(2,4-дифторфенил)-l-фторпропан2-сл.

2-(2,4-Дифторфенил)-3-фтор-3-(!Н1,2,4-триазол-1-ил)-проп-1-ен (0,5 rj> ме"a-хлорпербензойчая кислота (10,8 r) (МХПБК) и ингибитор радика" лов 3,3 -ди-t-бутил-4,4 -диокси-5,5 (I длчетилдифенилсульфид (0,11 г) нагревают до кипения с применением обратного холодильни .а в дихлорэтане (75 мл) . ЯМР-спектральный анализ аликвотной части реакционной смеси показывает остаток некоторого количества исходного вещества, поэтому добавляют дополнительное количество мета-хлорпербензойной кислоты (3,5 г) а реакционную смесь нагревают еще в течение 1 ч. После охлаждения и фильтрации для удаления мета-хлорбенэойной кислоты реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом (150 мл), промывают 1ОХ-ным раствором бисульфита натрия (2 х 50 мл), а затем насы щенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл). После этого органичес;кий слоч промывают насыщенным раство1ром хлористого натрия (2 х 50 мл), высушивают (MgS04.) и выпаривают до получения масла (7,7 г) .

ЯМР-спектральный анализ этого масла показывает, что оно содержит эпоксид в виде смеси двух диастереоизомерных пар в соотношении 3:2 совместно с другим органическим остатком.

Общий выход эпоксида, как определено,. составляет около 50Х. Неочищенный реакционный продукт подвергают взаимодействию с 1,2,4-триазолом (7,5 г) и карбонатом калия (7,5 г) в диметилформамиде (100 мл) при 70 С в течение ночи. Затеи реакционн:. смесь ! охлаждают, разбавляют 300 . воды и экстрагируют этилацетатом (3, 100 мл) .

Органический экстракт промыва т на"

) 405701

10 сьпценным раствором хлористого натрия (2 х 50 мл), высушивают (MgSO<) и выпаривают до темно-коричневого масла (4,8 г). Масло подвергают хроматографии на силикагеле (200 r) с элюированием сначала этилацетатом (1,5 л), а затем этилацетатом, содержащим 57. изопропанола, с постепенным увеличением содержания его до 20Х (по объему). Как показывает тонкослойная хроматография, более поздние фракции содержат требуемый продукт, их выпаривают до образования белого осадка (1,4 г), который рас- 1 тирают в эфире до,порошка с получением белого твердо-о вещества, (1,5 г), т.пл.138-140ОC. Для этого вещества спектроскопически подтверждена идентичность с выделенной в примере 2 второй диастереоизомерной парой.

Противогрибковую in vitro активности соединений оценивают определением М.П.К. испытуемых соединений в среде, в которой культура специфи- 2 ческого микроорганизма не может встретиться. Серия чашек Петри с агаровой средой, в которых имеется введенное испытуемое соединение с определенной концентрацией, засевается стандартной культурой Candida albicans и каждая чашка Петри затем выдерживается в термостате при 3? С в течение 48 ч. Затем чашки Петри исследуются для определения присутствия или отсутствия грибковой культуры, а соответствующая величина М.П.К. отмечается. Другие микроорганизмы1 используемые в таких тестах, могут включать в себя Cryptococcus neoformans, Aspergillus. f11migatus,- Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides

immitis u Torulopsis glabrata, Таблица 2

Соединение по примеру

ЭД Кб .1- Зп мг/кг мг/кг

2 (вторая диастерео20 изомерная пара) 0,05

0,2

5 (смесь диастереоизомеров) 0,13

3о

5 (выделенный диастереоизомер) 0,49

0,32

0,06

0,2

Интраконазол

Вибуназол где КR—

1 отли оксиран

Оценку противогрибковой активнос-. ти целевых соединений in viva проводят в серии уровней дозы при введении, путем внутрибрюшной или внутривенной инъекции или приема через пищеварительный тракт, мышам штамма

Candida albicans 06 активности судят по выживанию через 48 ч группы мьппей, подвергнутых воздействию исследуемого соединения, после смерти группы мьппей, не подвергнутой воздействию соединения. Отмечают уровень дозы, при котором соединение обеспечивает 507-ную защиту против смертельного эффекта от инъекции (D э о)

Оценки ЭД о у мьппей, инфицированных Candida albicans,: для предлагае,мых соединений представлены в табл.2, 2 (первая диастереоизомерная napa) 0,29. 20

Формула и з обретения

Способ получения производных бис-триазола общей формулы

4-фтор-, 4-хлор-, 2, 4-дифтор-, 2,4-дихлорфенил;

Н, СН или F, ч ающийся тем, что общей. формулы

I,1405701 l2

4-триазолом в присутствии основания, или с 1,2,4-триазолом, взятым в виде основной соли, с последующим выделением целевого продукта и/или при необходимости с разделением на диастереомерные пары хроматографически. где R и R< имеют указанные зйачения, подвергают взаимодействию или с 1,2, Составитель И.Федосеева

Редактор 0.1Орковецкая Техред Л.Сердюкова Корректор O.Кравцова

Заказ 3112/57 Тираа 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауыская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Уагород, ул. Проектная, 4