Способ получения хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Способ получения хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается хииолоновых производных (XII), в частности соединений общей ф-лы Hef где R - водород, цианогруппп или карбоксил, замещенный С,-С4-алкилом, Het - присоединенный в , 6-м, 7-м или 8-м положениях бицикла остаток гетероцикла - пиридил, пиримидинил, имидазолил, триазолил тетразолил, тиазолил, оксадиазолил или тиенил, причем эти группы могут быть моноили дизамещены заместителем: С,-С -алкилом, CN, NH, R присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м пслоЧ жениях, -Н, С,-С4-алкил, алкоксшт; У-Н или С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей , которые избирательно увеличивают силу сокрап1ения миокарда без ; значительного увеличения частоты ударов сердца, Цель изобретения - создание новых веществ указанного класса с полезной активностью. Синтез XII ведут диметилированием соответствующего замещенного метоксилом хинолина, причем целесообразно использовать водный раствор НС1 или НВг, или этанола, содержащего 5 - 15 об.% водного раствора НВг. Целевой XII вьщеляют в свободном виде или в виде соли с приемлемой кислотой . 1 з.п. ф-лы, 14 табл. i 4 О Ч 00

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИИ ав <и>

|5ц 4 С 07 D 215/22 // А 61 К 31/47

t, 1

® e(;aâ.;, „, OllHCAHHE NSOEPETEHNR, » .."

Н ПАТЕНТУ (2 1) 3826174/23-04 (22) 21.12.84 (31) 8334282; 8417340 (32) 22.12.83; 06.07.84 (33) GB (46) 30.06.88. Бюл. У 24 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Дэвид Энтони Робертс и Симон

Фразер Кемпбелл (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. II, с. 141. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВЪ|Х

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЪ|Х СОЛЕЙ (57) Изобретение касается хинолоиовь<х производных (XII), в частности соединений общей ф-лы

R у

Het ° р, м О где К < — водород, цианогруппп или карбоксил, замещенный С < -С4-алкилом, Het — присоединенный в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положениях бицикла остаток гетероцикла - пиридил, пиримидинил, имидазолил, триазолил тетраэолил, тиазолил, оксадиаэолил или тиенил, причем эти группы могут быть моно- или дизамещены заместителем:

С< -С -алкилом, CN, NH, R присоединен в 5-м, б-м, 7-м или 8-м поло | жениях H C < С 4 алкил GJIKDKcHJI

У-Н или С,-С4-алкил, или их фариацевтически приемлемых аддитивных солей, которые избчрательно увеличи-. вают силу сокращения миокарда без: значительного увеличения частоты ударов сердца, Цель изобретения— создание новых веществ указанного класса с полезной активностью. Синтез XII ведут диметилированием соответствующего замещенного метоксилом хинолина, причем целесообразно использовать водный раствор НС1 или

HBr, или этанола, содержащего 5

15 об.Е водного раствора HBr. Целевой XII выделяют в свободном виде или в ниде соли с приемлемой кисло-. той. 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

1407397

Изобретение относится к способу получения новых хинолоновых, производных, которые избирательно увеличивают силу сокращения миокарда без значительного увеличения частоты ударов сердца.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими использовать их в медицине при лечении сердечной недостаточности.

Пример 1. Получение б-(3-пиридил)-2-(1Н)-хинолона., Перемешанный раствор 2-метокси-615 (3-пиридил)-хинолина (1,83 r) в

i48%-ном водном растворе бромистоводородной кислоты (б см ) нагревают при 100 С в течение 1,5 ч. Смесь ох,лаждают в ледяной бане, смешивают с

5 M раствором гидроокиси натрия с доведением его до показателя рН 8 и

Непрерывно экстрагируют хлороформом, в течение б ч. Высушенный (М8804)

Органический экстракт выпаривают с

Образованием твердого вещества, которое рекристаллизуют из смеси метаНола и этилацетата с образованием

6-(3 пиридил)-2-(1Н)-хинолона, т.пл, 217-218 С (0,62 r).

Обнаружено, %: С 75,9; Н 4,8;

Я 12,2.

С, H «N 0

Вычислено, %." С 75,7; Н 4,5;

И 12,6.

Пример ы 2-11. Следующие

Соединения получены аналогично примеру 1, при этом исходный материал— соответствующий 6-замещенный 2-метокСихинолин и 48%.-ный воды.- и раствор

НВх (табл. 1).

He%

О

Н

4S

Пример ы 12 и 13. Следующие соединения получены аналогично примеру 1, но в качестве исходных материалов используют соответствующий

З,б-двузамещенный-2-метоксихинолин и водный 5 М раствор хлористоводород,ой кислоты, вместо 48%.-ного раствора бромистоводородной кислоты (см. табл. 2).

СД.

Пример 14. Полугидрат 3-метоксикарбонил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хинолона.

Раствор 2-метокси-3-метоксикарбонил-б-(3-пиридил)-хинолина (0,50 r) в 5 М растворе хлористоводородной кислоты (30 см ) нагревают с обрат9 ным холодильником в течение 20 мин.

Охлажденную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают метанолом, в, результате получают сырую промежуточную хлористоводородную соль 6†(3-пйридил)-2-(1Н)-хинолон-3-карбоновой кислоты, т. пл. 35С-352 C (0,45 г); Этот материал помещают в метанол (50 см ) и нагревают с обратным холодильником в концентрированной серной кислоте (1 см,) в течение 1 ч. Смесь концентрируют в условиях вакуума и остаток разделяют между хлороформом (100 см ) и водным раствором бикарбоната натрия.

Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х 25 см ), соединенные ор9 ганические экстракты высушивают и выпаривают,в результате чего получают полугидрат 3-метоксикарбонил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хинолона,т.пл. 223

225 С (0,32 r) .

Вычислено, %: С 66,9, Н 4,3, N 9,4.

С, Н, ИгО 0,5НгО

Обнаружено, %: С 66,5; Н 4,5

N 9,7.

Пример 15. Полугидрат 3-ме токсикарбонил-6-(4-пиридил)-2-(1Н)о — хинолона, т. пл. 246-248 С, получен аналогично предыдущему примеру с использованием 2-метокси-3-метоксикарбонил-3-(4-пиридил)хинолина в качестве исходного материала.

Обнаружено, %: С 66,7, Н 4,2, N 9,4.

С(Н г >гО 1/2НгО

Вычислено, %: С 66,4; H 4,5;

N 9,7 °

Пример 16. Получение 8-метил-б- (3-пиридил)-2-(1Н) -хинолина.

Перемешанный раствор 2-метокси-8-мет ил-б- (3-пиридил) -хинолина (1,07 г) в 5 М растворе хлористовоцородной кислоты (10 см ) нагревают, 3 с обратным холодильником в течение

2,5 ч, а затем охлаждают. Охлажденный раствор превращают ъ основание с показателем рН 9 с помощью водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют смесью хлороформа и метано35

Пример 2. Получение 2-меток. си †-бромхинолина.

Раствор 2-хлор-6-бромхинолина (4,0 г) в метаноле (20 см ) нагреваэ ют:с обратным холодильником с метилатом натрия, изготовленным из э натрия (0,5 r) и метанола (20 см ), в течение 16 ч. Растворитель удаляют в условиях вакуума, остаток разделяют между водой (20 см ) и хпороформом (100 см ). Водную фазу экстраЪ гируют хлороформом (2 х 30 см ), высушенные экстракты (11gSO<) выпаривают с образованием твердого вещества, которое рекристаллизуют из петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) в результате получают 2-метокси-6-бромхинолин, т. пл. 93-96 С (3,0 г) .

Обнаружено, %: С 50,4, Н 3,4;

N 6,0.

3 14073 ла с отношением 9:1 (4 х 100 см ), после чего соединенные и высушенные (MgSO<) экстракты концентрируют в условиях вакуума с целью получения

5 твердого вещества. Рекристаллизация .твердого вещества из смеси этилацетата и метанола позволила получить

8-метил-6-(3-пиридил)-2-(1H)-хинолон, т. пл. 235.5-236, 5 С (0,63 r). 1p

Обнаружено, %: С 76 0 Н 5,1;

N 11,6.

С, Н,< И О

Вычислено, %: С 76,2, Н 5,1;

N 11,9. 15

Пример ы t7-56. Следующие соединения получены аналогично приме" ру 16 с использованием соответствующим образом замещенного 2-метоксихинолина и/или 10 об.%. 48%-ного .водно- 2р го раствора HHr в этаноле (примеры

37, 42, 46 и 51) или 5 М водного раствора НС1 (остальные примеры) (см. табл. 3) .

В примере 43 исходный материал 2- 25

-метокси-6-(1-трибутилстаннилтетразол-5-ил)хинолин, причет трибутилстаннильную группу удаляют в условиях кислотной реакции.

В пример е 37 происходит некоторый чц гидролиз групп,от — -CN до -CONH<.

Полученную смесь продуктов разделяют посредством хроматографии на силикагеле (Мерк "MK 60.9385"), элюируют в объемном соотношении 94:5:1: Карбамоильное соединение определяют как в примере 51. (Пример 57. 6-(1-Метил-1,2,4-триазол-5-ил) -4, 8-диметил-2-(1Н)—

-хинолон ° 0,75 Н A т. пл. 327 С, по- gp лучают аналогично примеру 16 с использованием в качестве исходных материалов 6-(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)-2-метокси-4,8-диметилхинолина и

5 И раствора НС1. 45

Обнаружено, % . С 62,8, Н 5,3

N 20,6.

С«Н1 N<0. 0,75Н О

Вычислено, %: С 62,8; Н 5,8 .

N 2019 ° 50

Пример 58. Получение натриевой соли 8-метил-б-(2, 6-диметилпирид-3-ил) -2- (1Н) -хинолона ЗН 0.

8-Метил-б-(2,6-диметилпирид-3-ил)-2-(1Н)-хинолон (94,7 г) перемешивают с 5 М водным раствором гидроокиси натрия (379 см ) в течение 4 ч. Тверэ дое вещество отфильтровывают и промывают водой (380 см ),. Добавляют

7 4 изопропанол (600 смЭ) и отгоняют летучие вещества, в результате чего получают твердое вещество, которое растворяют в кипящем метаноле (1620 см ). Горячий раствор фильтруют, концентрируют в условиях вакуума (объем 270 см ) и охлаждают до э о

О . Осадок фильтруют и высушивают в о вакууме при 50 С с получением указанного соединения, т.пл. 220 С (разложение) (60,4 г).

Обнаружено, %: С 59,8.; Н 5,5;

N 7,9.

Вычислено, %: С 60,0, Н 6,2;

N 8,2.

Следующие примеры иллюстрируют синтез новых исходных материалов.

Пример 1. Получение 2-метокси-б-бромхинолина.

Смесь 6-бром-2-(iH)-хинолона (2, 90 r) и тетрафторбората триметилоксония (2,10 r) перемешивают в дихлорметане (50 см ) в атмосфере азота э в течение 48 ч. Добавляют 10%-ный, раствор гидроокиси натрия (20 см ), после чего водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 см ). Высушенные (MgSO<) экстракты выпаривают и остаток кристаллизуют из петролейноо го эфира (т.кип. 60-80 С) с образованием 2-метокси-б-бромхинолина, т,пл. 90-94 С (2,16 г).

Обнаружено, %: С 50,7, Н 3,5, N 6,0.

С ОН NOBr

Вычислено, %: С 50,4, Н 3,4, N 5,9.

1407 397

С,о H N0Br

Вычислено, 7: С 50,4, H 3,4;

N 5,9, Следующие соединения получены аналогично примеру 2 с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замешенного производного 2-хлорхиколина и метилата натрия в метаноле (см. табл. 4), 1ð

Пример 10. 6-Бром-4,8-диметип-2-метоксихинолин 0.25Н О, т.пл. о

105 С получен аналогично способу по— лучения 2 с использованием в качестве исходных материалов 6-бром-2-хлор-4,8-диметил-хинола и метилата натрия в мет-аноле.

Обнаружено, %: С 53,1;Н 4,4;

N 5,2.

С, H«BrNO 0,25Н О

Вычислено, 7.: С 53,2, Н 4,6;

N 5,2.

Пример 11. 2-Метокси-8-метил-6-(3-пиридил)хинолин. трет †Бутиллит (8,0 см, 2,0 М з 25 раствора в пентане) по каплям добавляют к перемешанному раствору 6-бром-2-метокси-8-метилхинолина з

{2,0 r) в тетрагидрофураке (20 см ) в атмосфере азота при минус 70 С. о

Через 10 мик эту смесь подвергают воздействию раствора безводного хлорида цинка (1,09 r) в тетрагидрофуране (10 см ) и полученный раствор нагревают до 0 . Добавляют раствор, содержащий 3 — бромпиридин (1,26 r) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (О) (0.05 г) в тетрагидрофуране (10 см ), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в условиях вакуума и подвергают воздействию хлороформа (100 см ) и раствора двунатриевой

=оли этилендиаминтетрауксусной кис- 45 ,чоты (6 r), в воде (100 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х х 50 см ), соединенные и высушенные

,MgS0q) экстракты концентрируют в условиях вакуума с образованием мас- 50 ла. Это масло подвергают хроматографии на силикагеле (Марк "МК 60.9385") с, элюированием этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из гексана с образованием 2-метокси-8 †мет-6-(3-пиридил)хинолина, т. пл, 117 — 118 5 С (1, 12 г) .

Обнаружено, 7: С 76,5; Н 5,7, Н 11,0. с Н4N О

Вычислено, 7: С 76 8, Н 5,6, N 11,2.

Пример ы 12-40. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов бромзамещенного гетероцикла и соответствующим образом замещенного

2-метоксихинолина (см. табл. 5).

Пример 41 (альтернативный способу получения примера 20) . 8-Метил-6-(2,6-диметилпиридин-З-ил) -2-метоксихинолин -О. 33 Н„О, Раствор З-бром-2, 6 — диметилпиридина (О, 935 г) в тетрагидрофуране (THF) (5 см ) по каплям добавляют к перемешанной суспензии стружек магния (О, 133 г) и йода (О, 005 г) в тетрагидрофуране в условиях нагревания с обратным холодильником. Магний полностью поглощается после нагревания в течение 1 ч, после чего раствор а охлаждают до О во время добавления раствора безводного хлорида цинка (0,680 г) в тетрагидрофуране (4 см ). з

Спустя полчаса добавлябт раствор 6-бром — 8-метил-2-метоксихинолина (1,25 г) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (О) (0,05 г) в тетрагидрофуране (10 см ), смесь нагревают с э обратным. холодильником. в течение 4 ч.

Охлажденную смесь разделяют между хлороформом (100 см ) и двунатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты (4 г) в воде (80 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х х 50 см ) и соединенные и высушенные (М850 ) экстракты выпаривают в условиях вакуума с образованием масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "МК 60.9385") с элюированием хлороформом. Соединение и выпаривание соответствуюШих фракций позволяет получить масло (1,04 г) которое кристаллизуется в процессе порошкования с помощью гексана с образованием 8-метил-6-(2,6-диметил"пирид-3-ил)-2-метоксихинолина

«0,33 Н О, т, пл. 74-76 С.

Обнаружено, 7: С 76 5, Н 6 4;

N 9,7.

С,, L, N О ° 0,33Н О

Вычислено, Е: С 76,0., Н 6,6;

Е 9.8.

П р и к е р 42 (алтернатинный способу получения примера 12) . 2 — Метокси-6- (3-пиридил) -хинолин . трет-Бутиллитий (7,7 см 2,6 И раствора в пентане) в течение 5 мин ло каплям добавляют к перемешанному раствору 3-бром-пиридина (1,44 см ) в тетрагидрофуране (25 см ) в атмос3 фере азота при минус 100 С. После перемешивания в течение 10 мин медленно добавляют раствор безводного хлористого цинка (2,05 г) в тетрагидрофуране, полученную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляют раствор 2-метокси-6-бромхинолина (2,38 r) и тетракис(трифенилфосфин)лалладия(0) (0,08 r в тетрагидрофуране) (10 см ), смесь нагревают с обратным холодильником в течение

9 ч. Затем добавляют раствор хлористого аммония (20 см ), смесь концент рируют в условиях вакуума и водную фазу экстрагируют хлороформом (3 х х 50 см ). Высушенные (МАМБО ) экст3 ракты выпаривают в условиях вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "MK 60.9385") с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1,.в результате получен остаток, который рекристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60-80 С) и простого эфира с образованием 2-метокси-6-(3-пиридил)хинолина, т. пл. 89-91 С (0,35 r)

Обнаружено, : С 76,4; Н 5, 1

N 11,6.

С, Н zNz0

Вычислено, : С 76,2; Н 5 1;

N 11,9.

Пример ы 43-46. Следующие соединения получены в соответствии с методикой предыдущеro способа получения, с использованием в качестве исходных материалов соответствующего бромпиридина и 6-бром-3-циано-2-метоксихинолина (примеры 43 и 44) или

6-бром-2-метокси-3-метоксикарбонилхинолина (примеры 45 и 46). Данные сведены в табл. 6.

Пример 47. 2-Метокси-6-(4пиримидинил)хинолин. н-Бутиллитий (2,7 см 1,5 М расту вора в гексане) по каплям добавляют к перемешанной суспензии 2-метокси-6-бромхинолина (0,95 r в простом эфиое) (5 см ) в атмосфере азота

8 при минус 70 С, После растьорения всего твердого вещества по каплям добавляют раствор пиримидина (0,32 г) в простом. эфире (1 см ), полученный э раствор оставляют для нагревания до комнатной температуры. Добавляют насыщенный раствор хлористого аммония (5 см ), водную фазу экстраги10 руют хлороформом (3 х 10 см ) и выл сушенные (MgS04) экстракты концентрируют в условиях вакуума с образованием масла. Этот остаток помещают в ацетон и по каплям добавляют раствор перманганата кальция (0,63 r) в ацетоне до образования устойчивой пурпурной окраски. Эту смесь фильтруют через "солка-флок" (торговый знак) и концентрируют в

2р условиях вакуума, в результате получают масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "МК.

60.9385") с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении

25 1: 1 с образованием твердого вещества .

Рекристаллизация из этипацетата позволяет получить 2-метокси-6-(4-пиримидинил)хонолин, т.пл. 164-165 С (0,54 r) .

30 Обнаружено, : С 70,5 Н 5,0, М 17,9.

С 4Н„, И,О

Вычислено, .: С 70,9 Н 4,7, N 17,7.

Пример ы 48 и 49. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов пиридазина и 2-метокси-6-ли4п тийхинолина. В этом случае получают смесь 2-метокси-6-(4-пиридаэинил)хинолина и 2-метокси"6-(3-пиридази-, ! нил)хинолина, которую разделяют при помощи хроматографии на силикагеле (Мерк "MK.60.9386") с. элюированием

45 этилацетатом (см. табл. 7).

Пример 50. 1/4-Гидрат 1-метокси-б-(пиразин-2-ил)хинолина.

lj трет-Бутиллитий (4,6 дсь 2,6 М

50 раствора в пентане) по капля.1 добавляют к перемешанному раствору 2-метокси-6-бромхинолина (1,43 г) в тетрагидрофуране (10 см ) в атмосфере азота при минус 70 . Через 20 мин добавляют раствор пираэина (0,48 г)

55 в тетрагидрофуране (5 см ), после

У ! перемешивания в ;ечение ещо 20 мин сквозь раствор в ечение 0,5 ч и при минус 70 С барботируют струю сухого .

1407397! о воздуха, а затем еще в течение 1 ч в процессе нагревания смеси до комнатной температуры, добавляют хлороформ (50 см ), раствор промывают водой (10 см ), высушивают (MgSO ) и концентрируют в условиях вакуума с образованием остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "МК. 60.9385") с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1, в результате получают твердое вещество. Рекристаллизация из этилацетата позволяет получить 2-метокси-6-(2-пиразинил)хинолин 1/4 Н О, т. пл. 130-132 С (0,22 r).

Обнаружено, %: С 69,9, Н 4,6;

Н 17,1.

С 4 Н „N O ° 1/4Н О

Вычислено, %: С 69,6, Н 4,8

N 17,4.

Пример 51..3-Циано-б-бром-

«2-(1Н)-хинолон.

Суспензию 3-циано-2-(1Н)хинолона (13,3 r) в уксусной кислоте (130 см ) при комнатной температуре

Подвергают воздействию раствора брома (4, 1 см ) в уксусной кислоте

Э (10 см ) . .После нагревания с обрат 9 йым холодильником в течение 4 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают этанолом, в результате получают 3-циано-б-бром-2-(1Н)-хинолон (14,63 г), небольшое количество которого рекристаллизуется иэ этанола, т. пл. 308-311 С.

Обнаружено, s С 48,6; Н 2,1;

0 11,4.

С io HrNaOBr

Вычислено, Е: С 48,2; Н 2,00, М 11,3.

Пример 52. 6-Бром-3-циано-2-метоксихинолин.

Суспензию 6-бром-3-циано-2-(1Н)хинолина (14,6 r) в дихлорметане (150 см ) перемешивают в атмосфере азота с тетрафторборатом триметилоксония (10,35 r) в течение двух дней. Добавляют 2 М раствор гидроокиси натрия (100 см ), после чего водную фазу зкстрагируют дихлорметаном (3 х 200 см ). Высущенные (М@БО4} экстракты концентрируют в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "MK

60.9385") с элюированием смесью гексана и этилацетата в отношении 4:1, в результате получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата с образованием 6-бром-3-циано-2-метоксихинолина, т.пл. 169172 С (1 96 г), Обнаружено, : С 50,4, Н 2,8, N 10,8.

С 4(Нти аовг

Вычислено, %: С 50 2, Н 2,7, 10 N 10,7.

Пример 53. 2-Хлор-6-бром-3-циано-хинолин.

6-Бром-3-циано-2-(1Н) -хинолин (142 г) нагревают с обратным холоУ

15 дильником в хлорокиси фосфора (500 см) в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, твердый остаток помещают в хлороформ (400 см )

Ъ после чего полученную суспенэию выли20 вают в лед. Эту смесь нейтрализуют водным раствором аммиака (S.G. 0,880), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х 150 см ). Высушенные (MgSO<) органические экстракты концентрируют

25 в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк

"MK 60 .9385") с элюированием тог уолом, в результате получают твердое вещество, которое рекристаллизуют

30 иэ этилацетата с образованием 2-хлор-б-бром-3-циано-хинолина, .т .пл. 228230 С (80 r).

Обнаружено, : С 44,6, Н 1,5;

N 10,6.

35 0 1

Вычислено, %: С 44,9; Н 1 5

И 10,5.

Пример 54 (альтернативный способу получения 52). 6-Бром-3-циа40 но-2-метоксихинолин °

Раствор 6-бром-2-хлор-3-циано-хинолина (1,2 г) в метаноле (30 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч с метилатом натрия, 45 полученным из натрия (О, 116 г) и метанола (20 см ). Эту смесь охлаждают до 0, твердое вещество фильтруют, в результате получают 6-бром-3-циао но-2-метокси-хинолин, т.пл. 172-174 С

50 (О 60 г).

Обнаружено, Х: С 49,8; Н 2,8;

N 10,4.

С ц Н И ОВг

Вычислено, : С 50,2; Н 2,7

М 10,7.

Пример 55. Аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходного вещества 6-бром-2-хлор-3-метоксикарбонил-хинолина синтезируют 6-бром-2-ме токси-3-метоксикарбонил-хинолин, т. пл.

144-145 С.

Обнаружено, 7.: С 49,0; Н 3,5;

N 5,1.

С, H О ВгМОэ

Вычислено, Е: С 48,7; H 3,4;

N 4,7.

Пример 56. 6-Бром-2-(1Н)- 10

-хинолон-3-карбоновая кислота ° .Перемешанный раствор 3-этоксикарбонил-2-(1Н)-хинолона (4,5 r) в уксусной кислоте (50 см ) подвергают воздействию раствора брома (16 r) в

Э уксусной кислоте (20 см ) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение

24 ч, охлаждают и фильтруют с образованием 6-бром-2-(1Н)-хинолон-3-карбоновой кислоты, т. пл. > 300 С (3,42 г) в виде сырого твердого вещества.

Пример 57. 6-Бром-2-хлор-Д-метоксикарбонилхинолин. 25

Перемешанную суспензию 6-бром-2-(1Н)-хинолон-5-карбоновой кислоты (3 4 г) в хлорокиси фосфора (40 см ) нагревают. с обратным холодильником в течение 2 ч, Эту смесь охлаждают, выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума, твердый остаток подвергают воздействию метанола (50 см ) при 0 С. После перемешивания в течео ние 2 ч при комнатной температуре эту смесь фильтруют, твердое вещест35 во промывают метанолом, в результате получают 6-бром-2-хлор-3-метоксикарбон илхинолин, т . пл. 17 6-17 7 С (1,82 r) .

Обнаружено, 7: С 44,0, Н 2,3, N 4,7.

С < Н BrC1NOi

Вычислено, 7: С 44,0, Н 2,3;

N 4,7.

Пример 58. 6-Иод-2-(1Н) -хинолон °

Раствор 2(1Н) -хинолона (2,0 r) и сульфата серебра (2. 14 г) в концентэ рированной серной кислоте (15,0 см ) перемешивают при комнатной температуре при одновременном добавлении йода (3,5 r) ° После нагревания при

50 С в течение 24 ч эту смесь выливают в лед, раствор нейтрализуют

55 твердым карбонатом натрия, полученное твердое вещество отфильтровывают.

Этот материал подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "MK 60.9385") 397 12 с элюировакпем хлороформом, в результате получают остаток, который рекристаллизуют из метанола с образованием б-йод-2(1Н)-хинолопа, т.пл.

261 С (О 8 г).

Обнаружено, Ж: С 41,0; Н 2,4;

N 5,5.

С, Н,1НО

Вычислено, Z: С 39,9; Н 2,2, 9

Пример 59. 6-Бром-2-хлор-8-ме тилхинолин.

Смесь 6-бром-8-метил-2-(1Н) -хинолона (12,0 г) в хлорокиси фосфора (100 см ) нагревают с обратным хоэ лодильником в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, остаток растворяют в хлороформе (200 см ), полученный раствор выпиэ вают в лед (200 г) . Основность этой смеси доводят до показателя рН 100 с помощью водного раствора аммиака (0,88), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х 100 см ) . Соединенэ ные и высушенные (Ng SO<) экс тракты .концентрируют в условиях вакуума с образованием. твердого вещества (10,7 r), которое рекристаллизуют из этанола, в результате получают б-бром-2-хлор-8-метил-хинолин, т.пл .

114-116 С.

Обнаружено, 7.: С 47,2, Н 2,7, N 5,8.

С О Н BrC1N

Вычислено, X. С 46,8, Н 2,7, N 5,5.

Пример ы 60-65. Следующие соединения получают аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов смеси 5-бром-2-(1Н)-хинолина и 7-бром-2-(1Н) -хинолона с соотношением 1,0:t 7 (использованной в способах получения 60 и 61) и смеси 6-бром-5-метил-2-(1Н)-хинолона и 6вЂ,бром-7-метил-2-(1Н)-хинолона с отношением 1,0:2,3 (использованной в способе получения 63) . 6-йод-7-(проп-2-ил)-2-(1Н)-хинолона (использо" ванного в способе получения 64) и

6-бром-8-метокси-2(!Н)-хинолона (использованного в способе получения

65) и хлорокиси фосфора (см.табл.8).

Пример бб. 6-Бром-2-хлоро

-4,8-диметилхинолин, т.пл. 182 С получен аналогично примеру 59 с использованием в качестве исходных мано отфильтровывают и высушивают в о условиях вакуума при i00 С в течение

2 ч, в результате получают сырой продукт (15,0 г) . Небольшая часть (1,5 r) этого материала рекристаллизуется из смеси этилацетата и меt танола с образованием б-.бром-4,8-диметил-2-(1Н) -хинолона, т. пл.

>300 С (1,1 г).

Обнаружено, %: С 52,0, Н 4,1, N 5,5.

С „H«BrNO

Вычислено, %: С 52,4, Н 4,0, 15 N 5,6.

Пример 77. N-(4-Бром-2-мет илфе нил) -аце тоацет амид .

Смесь 4-бром-2-метиланилина (25 г) и дикетена (11 8 см ) B толуоле з

20 (100 см ) нагревают с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры осажденное твердое вещество отфильтровывают и рекристаллизуют из смеси гексана в этилацетате с образованием . N-(4-бром-2-метипфенил)-ацетоацетамида, т. пл. 109 С (14 О г), Обнаружено, %: С 48,5; Н 4,4, 30 N 5,4.

С „Н, BrNO

Вычислено, %; С 48. 9, Н 4,5, И 5,2.

Пример 78. транс-М-(4-БромЗБ -2-метилфенил)-3-этоксипропенамид.

Хлористый транс-3-этоксипропеноил (0,74 г) добавляют при 0 к перемешанно 1у раствору 4-бром-2-метиланилина (0,93 r) в пиридине (10 см ).

Через 0 5 ч добавляют воду (40 см ), з твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (30 см ) и высушива- ют. Полученный продукт рекристаллизуют из этилацетата с образованием

45 транс-N (4-бром-2-метилфенил) 3-этоксипропенамида, т. пл. 163-164 С (1,3 r) .

Обнаружено, %: С 50,7; Н 5,0;

N 5,1.

С Н ИО Br

Вычислено, %: С 50,7 ; Н 5,0

N 4,9.

Пример ы 79-85. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного анилина и хлористого транс-3-этоксипропеноила (см, табл. 10).

67. б-Бром-8-метил-210

13 1407397 териалов б-бром-4, 8-диметил-2-(2Н)—

-хинолона и хлорокиси фосфора.

Обнаружено, %: С 48 3; Н 3,3, N53.

С Н BrC1N

Вычислено, %: С 48,3, Н 3,3, N 5,2.

Пример †(1Н)-хинолон. транс-N-(4-Бром-2-метилфенил)-3-этоксипропенамид (2,0 г) порциями добавляют к 98%-ной серной кислоте (15 см ) при одновременном перемеши3 вании при комнатной температуре. Через, 16 ч раствор выпивают в лед

3 (100. см ), полученный осадок отфильтровывают и высушивают (1,5 г). Рекристаллизация из смеси этилацетата

«« метанола позволяет получить 6«бром-9-метил-2-(1H)-хинолон, т.пл.

272-274 С.

Обнаружено, %: С 50,4, Н 3,4, В 6,1.

С о Hs NOBr

Вычислено, %: С 50,4, H 3,4, N 5,9.

-Пример ы 68-75. Следующие

Соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов транс-N-(3 †бр-фенил) -3-этоксипропенамида (в способах получения 68 и 69), транс-И-(4-бром-З метилфенил) -3-этокси-пропенамида (в способах получения 70 и 7 1), транс-N-(4-йодфенил) -3-этоксипропенамида (в способе получения 72), транс-N-(4-иод-2-этилфенил)-3-этоксипропенамида (в способе получения

73), транс-N-(4-йод-2-)проп-2-ил(-фенил)-3-этоксипропенамида (в способе получения 74) и транс-И-(4-бром-2-метоксифенил)-3-этоксипропенамида (в способе получения 75) и 98%-ной серной кислоты (см. табл. 9) .

Пример, альтернативный примеру получения 58. 6-йод-4-метил-2-(iH)-хинолон является известным соединением.

Пример 76. 6-Бром-4,8-диметил-2-(1Н) -хинолон.

N-(4-Бром-2-метилфенил)-ацетоацетамид (18 r) нагревают при 100 С в течение 5 ч в 98%-ной серной кислоты (50 см ) при постоянном пере5 мешивании. Охлажденную смесь выливают в лед (200 r), твердое вещест15

16

1407397

Пример 86. 4-Йод — 2-(проп-2-ил)-анилин. . Однохлористый йод (12,9 см ) до3 бавляют при комнатной температуре к перемешанному раствору 2-проп-2-ил.(-анилина) (27,0 r) ацетата натрия (16,4 г) в уксусной кислоте (250 см ), 3

Через 1 ч летучие вещества удаляют в условиях вакуума и остаток разделяют между этилацетатом (200 см ) и

107.-ным раствором карбоната натрия (50 cM ). Высушенный (MgSO ) органический экстракт фильтруют и выпаривают в условиях вакуума с образованием масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "MK 60.

9385") с элюированием гексаном. Соединение и выпаривание фракций продукта позволяет получить продукт в виде сырого темного неустойчивого масла (38 г), которое полностью не характеризуется, но используется в способе получения 84.

Пример 87. 4-Йод-2-этиланилин (сырое масло) получают аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходного материала 2-этиланилина (4-бром-2-метоксианилйн является известным соединением).

Пример 88. 6-Циано-2-метоксихинолин.

Смесь 6-бром-2-метоксихинолина (0,476 r), цианистого калия (0,26 г), гидроокиси калия (0,05 мг) и ацетата палладия (II) (0,067 г) в диметилформамиде (2,0 см ) нагревают при

135 С в течение 3 ч. Охлажденный раствор затем разделяют между водой (20 см ) и хлороформом (50 см ), .водную фазу экстрагируют хлороформом ,(2 х 25 см ). Соединенные и высушенные (MgS04) экстракты выпаривают в условиях вакуума, остаток подверга- ют хроматографии на силикагеле (Мерк

"МК 60,9385") с элюированием толуолом, в результате чего после сборки и выпаривания соответствующих фракций получают 6-циано-2-метоксихинолин, т, пл . 163-165 С (0,2 16 г) .

Обнаружено, 7.: С 71,7; Н 4,4;

N 14,8.

Вычислено, 7.: С 71,4; Н 4,4, N 15,2.

Пример 89, 2-Метокси-6-С1

-трибутилстаннил-(1Н)-тетразол-5-ил) хин олин.

6-Циано-2-метоксихинолин (О, 368 r) .и азид три-н-бутилолова (О 73 r) о совместно нагревают при 110 С в течение 18 ч, в результате получают

2-метокси-6- р -трибутилстанил(1Н)-тетразол-5-ил)хинолин в виде сырого масла, которое далее не очищают и непосредственно используют в спо1р собе получения 6-(тетразол-5-ил)-2-(1Н)-хинолона (см. пример 43) .

Пример 90. 2-Метокси-6- j1-бутил-(1Н) -тетраэол-5-ил) хинолин и 2-метокси-6-(2-бутил-(2Н)-тетра15 зол-5-ил) хинолин, 6-Циано-2-метоксихинолин (О, 368 r) и азид три-н-бутилолова (О 73 г)

1 совместно нагревают при 120 С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают

20 до 100 С, добавляют йодистый н-бутил (0,42 г), после чего реакционную смесь перемешивают в течение

3 ч. Остаток разделяют между ацето-. нитрилом (20 см ) и гексаном (20 см ) з Ъ

25 и слой ацетонитрила концентрируют в условиях вакуума с образованием мас.ла. Хроматография масла на силикагеле (Мерк "MK 60 .9385") с элюированием дихлорметаном позволяет полу30 чить (Rf 0,75 в смеси хлороформа и метана с отношением 19:1) 2-метокси-6-Р2-бутил-(2Н)-тетразол-5-ил— хинолин в виде сырого масла (0,087 r) и (Rf 0,62 в смеси хлороформа и ме35 танола с отношением 19: 1) 2-метокси-6 — (1-бутил (1Н) -тетразол-5-ил) хинолин в виде сырого масла (О, 30 г) .

Эти соединения используются без дальнейшей очистки в примерах 44

4р и 45., Пример 91. 6-Бром-4-метил-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолон.

Раствор брома (0,08 см ) в уксус9 ной кислоте (1 см ) добавляют при

45 комнатной температуре к перемешанному раствору 4-метил-3 4-дигидро-2-(1Н)-хинолона (0,5 г) в уксусной кислоте (4,0 см ). Через 2 ч летучие .вещества удаляют в условиях вакуума, 5р остаток разделяют между хлороформом (50 смз ) и водой (20 см ), органическую фазу экстрагируют хлороформом (2 х 20 cM ) . Соединенные и высушен3 ные (Мд504) органические экстракты выпаривают в условиях вакуума, твердый остаток рекристаллнзуют из этилацетата с образованием 6-бром-4-метил-3, 4-дигидро-2-(1Н)-хинолона, т. пл. 190 С (О. 35 г) .

17

14073

Обнаружено, : С 50,2, H 4,2, N 6,0.

С ОН ОBrNO

Вычислено, : С 50,0, Н 4,2, N 5,8.

6-Бром-3 4-дигидро-2-(1H) -хинолон является известным соединением.

Пример 92. 6-Йод-3-нитро-2— (1Н) -хин олон . 10

Перемешанную смесь 2-амино-5-йодбензальдегида (2,0 r) этилнитроацетата (4,2 г) и пиперидина (0,7 r) нагервают с обратным холодильником в орто-ксилоле (100 см ) в течение

1,5 ч. Охлажденный раствор концентрируют. в условиях вакуума, твердый остаток рекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропанола с образованием б-йод-3-нитро-2-(1Н) -хинолона, т .пл, 2р

279-282 С (1, 14 г) .

Обнаружено, : С 34,6, H 1,7

N 8,6.

С Н ПЯТОВ

Вычислено, %: С 34,2, Н 1,6 25

N 8,9.

Пример 93. Полугидрат 2-амино-5-йодбензальдегида.

Двуокись магния (0,044 г) добав- З0 ляют к перемешанному раствору 2-амино-5-йодбензилового спирта (0,125 г) в дихлорметане (10 см ) после чего

9 смесь перемешивают в течение 6 ч.

Затем добавляют еще одну порцию двуокиси магния (0,044 г) и перемешивание продолжают в течение 16 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк 40

"МЕ 60.9385") с элюированием этилацетатом, необходимые фракции собирают и концентрируют в условиях вакуума с образованием 2-амино-5-йодбенэальдегида 0,5 Н О в виде твердого ве- 4S щества, т. пл. 105 С (О,i г).

Обнаружено, %: С 3,0; Н 2,4, N 6,1.

CtHsIN0 0,5 Hz0

Вычислено, %: С 32,8; Н 2,5, 6 5,5.

Пример 94. 2-Амино-5-йодбензиловый спирт.

Раствор гидрата дииэобутилалюминия (2 10 см 1,5 M раствора тетрагидрофу—

3 рана) добавляют при минус 30 С к перемешанному раствору метил-2-амино-5-йодбенэоата (28,0 г) в тетрагидрофу-! з ране (100 см ) в атмосфере азота.

Эту смесь нагревают до комнатной тем97 18 пературы, перемешивают в течение

16 ч и подвергают воздействию метанола (35 cM ). Добавляют этилацетат (50 см ), смесь фильтруют для удаления неорганического материала. Фильтрат концентрируют в условиях вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "МК 60.9385") с элюированием смесью хлороформа и ме» танола в отношении 49: 1 (по объему), после чего необходимые фракции собирают и выпаривают в условиях вакуума, что позволило получить 2-амино-5-йодбенэиловый спирт, т. пл, 125 С (19,0 г), Обнаружено, .: С 34,4; Н 3,2, 6,0 °

С, Н INO

Вычислено, : С 33 8, Н 3 2, N 5,6.

П р и м р 95, 2-Метоксихинолин-6-карбоновая кислота. н-Бутиллитий (63 см 1,6 М раствора в гексане) по каплям добавляют к перемешанному раствору 6-бром-2

-метоксихинолина (20 r) в тетрагидрофуране (250 см ) в атмосфере азота

3 при минус 70 С. Через 0,5 ч добавляют твердую двуокись углерода (50 r) раствор оставляют для нагревания до комнатной температуры, летучие вещества удаляют в условиях вакуума.

Остаток разделяют между дихлорметаном (100 см ) и водой (100 см ), водную фазу отделяют и подкисляют до показателя рН 3,5 при помощи 5 М раствора хлористоводородной кислоты.

Осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают (14,2 г). Рекристаллизация небольшой части из изопропанола позволила получить -2-метоксихинолин-6-уксусную кислоту, т, пл.

220-222 С.

Обнаружено, : С 65, 1, Н 4,5

N 7,0.

С,Н NOÄ

Вычислено, %: С 65 0 Н 4,5, N 6,9.

Пример ы 96-100. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замешенного 6-бромили 6-йод-2-метоксихинолина (см. табл, 11).

Пример 101. Амид 2-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты.

19

Оксалилхлорид (10,3 см ) по каплям добавляют к перемешанному раствору 2-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты (12,0 г) в дихлорметане (1.00 см ) и диметилформамиде (0,1 r) з о при О . Смесь нагревают до комнатной температуры и через 2 ч в условиях вакуума удаляют летучие вещества. Остаток помещают в дихлорметан 10 о (100 см ), охлаждают до 0 и осторожно подвергают воздействию водного раствора аммиака (30 см S.Ñ.0.880).

Через 2 ч смесь концентрируют в условиях вакуума, твердый остаток рекристаллизуют иэ изопропанола с образованием амида 2-метоксихинолин-6о

-карбоновой кислоты, т. пл. 212-21.4 (7,9 г) .

Обнаружено, Ж: С 65,0, Н 5,0, N 13,8.

С „Н„,М,,О, Вычислено, 7.: С 65. 3, Н 5,0, N 13,9.

Пример ы 102-106. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу получения с использованием в качестве исходных материалов оксалилхлорида, соотвествую- 30 щим образом замещенной 2-метокси-хинолин-6-карбоновой кислоты и аммиака (см. табл. 12).

Пример 107. Амид 2-метоксихинолин-6-(N) †диметиламинометиленкарбоновой кислоты.

Смесь амида-2-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты (3,0 г), диметилацеталя N-диметилформамида (6,0 см ) нагревают при 120 С в течение 1,5 ч. 40

После выстаивания при комнатной температуре в течение 16 ч кристаллический продукт отфильтровывают, промывают гексаном (10 см ) и высушивают,в результате получают амид 2-метоксихинолин-6- 45

-(N)-диметиламинометилен-карбоновой кислоты, т. пл . 192-195 С (3,78 r).

Обнаружено, 7.: С 65 0; Н 5,9, N 16,2.

С„Н„Н,О, 50

Вычислено, 7.: С 65 4; Н 5,8, N 16,3.

Пример ы 108-112. Следующие соединения получены аналогично преды- 55 дущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида

2-метоксихинолин-б-,карбоновой кисло397 20 ты и диметилацеталя N,N-pvwei;шформамида (табл. 13) .

Пример 113, 2-Метокси-6(1Н)-1,2.4-триазол-5-ил хинолин.

Смесь амида 2-метоксихинолин-6-(N ) диметиламинометилен-карбоновой кислоты (1,0 r) и гидразингидрата (0,208 см ) .перемешивают в ледяной

9 уксусной кислоте (10 см ) в течение

i,5 ч при 90 С. Летучие вещества удаляют в условиях вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк "MK 60.9385") с элюированием смесью этилацетата и метанола в отношении 49:1 (по объему), после чего необходимые фракции соединяют и выпаривают с образованием 2-метокси-6— ((1Н)-1,2,4-триазол-5-ил1хинолина, т. пл. 198-200 С (0,811 r) .

Обнаружено, 7: С 63,8, Н 4,5, N 24,8.

С q Н1о И О

Вычислено, : С 63 7 Н 4,4;

N 24,8.

Пример 114-122. Следующие соединения получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида-2-метоксихинолин-6-1(И)-диметиламинометилен) карбоновой кисло