Способ получения замещенных винилцефалоспоринов

Способ получения замещенных винилцефалоспоринов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности винилцефалоспоринов (ВЦ) с Z - конфигурацией по экзоциклической связи общей формулы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„,SU„„1 07 (5D 4 С 07 D 501 24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ!

/

S )

n- R,-P-а,- Н3-СН(ННЯ)-C

0» к-с(соотг)-с -сн,э б

П -Й -И-R)-С Н -CH(NHR)-Сф)-Nfl CH — 8 СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3698551/23-04 (22) 24.01.84 (31) 461883; 564604 (32) 28.01.83; 28.12.83 (33) US (46) 30.06.88. Бюл..9 24 (71) Бристоль-Мейерз Компани;(U8) (72) Есио Абе, Такаюки Канто, Дзюн

Окумура, Хидеаки Хоси и Симпей Абураки (дР) где R — Н, аминозащитная группатрет.-бутоксикарбонил R, - Н, ОН галоген, низший алкил, И -" Н или.

ОН; R- - H, низший алкил, аралкил, низший алкокси(низший) алкил, R — H или сложноэфирная группа, которые обладают антимикробной активностью и где В(-Яя и В4 указа ве, в среде ,.несмешивающегося с водой органического растворителя в присутствии водной щелочи при комнатной температуре. Полученный фосфоранильный продукт обрабатывают в безводных условиях при комнатной температуре карбонильньи соединением формулы R -СН =.О, где (53) 547.869.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании Р 1342241, кл. С 2 А, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНОВ (57) Изобретение касается замещенных цефалоспоринов, в частности винилцефалоспоринов (ВЦ) с Z — конфигурацией по экзоциклической связи общей формулы могут быть использованы в медицине. ,Цель изобретения — создание соединений указанного класса, обладающих лучшими свойствами. Получение соединений ВЦ ведут из трифенилфосфина и соединений формулы

В имеет указанные значения, с после дующим, в случае необходимости, снятием аминозащитной или сложноэфирной группы и выделением целевого продукта. Испытания ВЦ показывают, что они активны к грамположительным и грамотрицательнья, а также анаэробиым бактериям. 8 табл.

1407400

Изобретение относится к области ! ,получения новых замещенных винилцефалоспоринов общей формулы. (5 ( де R - водород или аминозащитная группа, такая. как трет.-бутоксикарбонил;

R, — водород, гидроксил, галоген или низшая алкоксигруппа;

R I — водород или гидроксил, R — С -С -алкил или С -С -арал3 4 Ф и к ил, R — водород или сложноэфирная группа, с Z — - конфигурацией относительно экциклической двойной связи, обладаюе противомикробной активностью.

% 25

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 30

Пример 1. Бензгидриловый фир 3-оксиметил-7р-фенилацетамндо3-цефем-4-карбоновой кислоты (сое- нение 1).

К перемешиваемой суспензии фосфат35

Ного буфера (рН 7, 162,5 мп) и сухих еничных отрубей (20, г) при комнат-! яой температуре добавляют натриевую соль 7-фенилацетамидоцефалоспорано40 ой кислоты (5 г, 12,1 ммоль) в виде одной порции. Протекание реакции прослеживают методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), пока не завершится гидролиз (5 ч). 45

Суспензию фильтруют, чтобы удалить пшеничные отруби, и фильтрат охлаждают до 5-10 С для экстрактивной этерификации. К охлаждаемому раствору добавляют 32 мл хлористого метилена и затем 24 мп 0,5 М раствора дифенил- 50 диазометана в хлористом метылене.

Затем доводят рН смеси до 3,0 с поМощью 287-ной фосфорной кислоты. Через 1 ч реакционной смеси дают на греться до 20 С. Медленно добавляют 56 мп гептана, образовавшийся кристаллический продукт выделяют фильтрацией. Выход продукта 3,0 г (50X).

Пример 2. Бензгидриловый эфир 7Р-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 2).

К суспензии РС1 (8,3 r, 40 ммоль) в 1000 мл хлористого метилена добавляют 3,2 г пиридина (40 ммоль), смесь перемешивают при 20 С в течение

20 мин. К этой смеси добавляют 5,1 r бензгидрилового эфира оксиметил-7-фенилацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1) 10 ммоль при перемешиваO нии при -40 С за один прием. Эту смесь перемешивают при -10 С в течение 15 мин и выдерживают при -10 до

-15 С в течение 7 ч. К охлажденному о раствору (1-20 С) добавляют 10 мл пропандиола-1,3, смесь выдерживают

16 ч при -20 С и затем при комнатной температуре в течение 20 мин при пе- ремешивании. Полученный раствор прот-., MblBBlo ледяной водой (2х20 мл) и

10 мл насыщенного водного раствора

NaC1 высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Смолистый осадок (12 г) растворяют в смеси хлороформа и н-гексана (2:1) и подвергают хроматографическому разделению,, используя колонку с 200 r силикагеля и тот же растворитель в качестве элюента, Фракции, содержащие указанное соединение, выпаривают в вакууме, остаток растирают в порошок в н-гексане, получая 2,1 r (51X) соединения 2 с т. пл. 110 С (с разл.).

ИК-спектр на KBr-. 3400, 2800, 1785, 1725 см, УФ-спектр в этаноле: максимум при

265 нм (Е „ 160) °

ЯИР-спектр, хим.сдвиг в ДМСО-d. +

+ CDC1q, н.д.: 3,69 (2Н, с); 4,43 (2Н, с) 5,09 (!Н, д, J = 4,5 Гц);

5,24 (1Н, д. Z = 4 ° 5 Гц); 6,87 (1Н, с); 7,3 (1он, м).

Пример 3. БеьЬгидриловый эфир 7$-tD-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-пара-оксифенил)ацетамидо)-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 3).

К смеси 20,7 r (0,05 моль) бенэгидрилового эфира 7-амико-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2) и 20 г (0,075 моль) D-2-(трет-бутоксикарбониламидо)-2-(пара-оксифенил) уксусной кислоты в 500 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют

15,45 г (0,075 моль) N,N -äèöèêëoråêсилкарбодиимида (ДЦК), смесь перемешивают при комнатной температуре в

1407400 течение 2 ч и выпаривают насухо. Остаток растворяют в 1 л этнлацетата, а нерастворимую дициклогексилмочевину удаляют посредством фильтрации 5

Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором NaCl высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Маслянистый остаток 10 разделяют хроматографически на колонке с 500 r силикагеля (Вакогель

С-100) элюируя 4 л хлороформа и 6 л смеси 99Х хлороформа и 1Х метанола.

Целевые фракции объединяют и выпари- 15 вают насухо. Маслянистый остаток растирают в порошок с эфир-изопропиловым эфиром, получая 3086 г (92Х). соединения 3.

ИК-спектр на KBr, см : 1790, 1710, 20

1670, 1500, 1360, 1230, 1150,.

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в CDCl мд: 1,45 (XH, с, С-СН1); 3,4 (2Н, шир с, 2 Н); 4 28 (2Н, с СН Сl);

4,86 (IH, д, 4,5 Гц, 6-81; 5, l2 (IH, 25 д, 6 Гц, СН-СО); 5,68 (lH д-д, 8 и 4,5 Гц, 7-Н); 6,63 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 6,93 (1Н, с СН-фенил );

7,08 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7,0—

7,5 (IOH» фенил-Н).

Этот маслянистый орч аток может использова1ься без хроматографической очистки В йримере 4.

Пример 4. Бензгидриловый эфир 78-(D-2-(трет-бутоксикарбонил35 амино) -2-(пара-оксифенил) ацетамидо)—

-3-иодметил-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 4), .Смесь 26,6 r (0,04 моль). 3 т 18 г (О, 12 моль) иодистого натрия в 400 мл 4р ацетона перемешивают нри комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают досуха. Остаток экстрагируют

400 мл этилацетата, экстракт промыВают ВОДным растВОрОм Na S 0 5 ВОДОЙ 45 и насыщенным водным раствором хлористого натрия. После выпаривания растворителя остаток растирают с эфиризопропиловым эфиром, получая 27 r (89X) указанного соединения, Этилацетатный раствор может использоваться непосредственно на следующей стадии (соединение 5) без выделения соединения 4.

ИК-спектр íà KBr, 3585854< см

1790, 1710, 1670, 1500, 1360, 1220, ii50

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в CDC1, м.д.. 1 47 (9Н, с, С-СН ); 3,3-3,6 (2Н, м, 2-Н); 4, 20 (2Н, с, СН );

4,89 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-H); 5,12 (1Н, д, 6 Гц, СН-CO); 5,68 {1H, д-д, 8 и

4,5 Гц, 7-Н); 6,62 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 6,92 (1Н, с, СН-фенил );

7,08 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7-7,5 (10Н, м, фенил-Н), Пример 5 ° Бензгидриловый эфир 7 - tD-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо1-3-(трифенилфосфонио)метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, иодид (соединение 5) °

Смесь 15,1 r (0,02 моль) 4 и

15,7 r (0,06 моль) трифенилфосфина в 200 мл этилацетата перемешивают

1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают посредством.фильтрации и получают 17,4 г (85,5%) соединения 5, плавящегося при 170-180 С. Фильтрат концентрируют до объема 100 мл, хонцентра: разбавляют 500 мл эфира, получая дополнительный выход (1,1 г). 5. Общий выход 18,5 г (91%.). Суммарный выход соединения 5 из 2 74,5%. Он может. быть увеличен до 87,5% вниду исключения стадий очистки и выделения, как указано.

ИК-спектр на КБг 1,„„„,, см

1780 1670, 1490, 1420, 1350, 1240, 1150 1090.

ЯМР-спектр. хим.сдвиг в ДМСО, м.д.. 1,42 (9Н, с С-СН ); 3,45 (2Н, шир.с., 2-Н); 5-5,4 (ЗН, м, 3-Н и

6 Н); 5 7 (1Н, м, 7 Н); 6 63 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7,1-7,45 (12Н, и, фе" нил-Н); 7,5-7,9 (15Н, м, фенил-Н).

Вычислено, Х . С 61,36; Н 4,85;

N 4,13; S 3,15.

Найдено, Х: С 61,26; Н 4,82;

N 4,11 8 3,92.

Пример 6. Бензгидриловый эфир 7р (О-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо)—

-3-((2)-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 6).

К раствору 1,8 г (1,77 ммоль) соединения 5 в 100 мл хлороформа добавляют 100 мл воды, содержащей 2 мл (2 ммоль) 1 н.раствора гидроокиси натрия, смесь встряхивают в течение

5 мин. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформовый раствор отфильтровывают, фильтрат концентрируют до 50 мл при понижен07400 6

ИК спектр на КВг» м »

1760, 1660, 1590, !400, !360, 1250 °

УФ-спектр, „„ „, в фосфатном буфере .рН 7, нм(э): 227 (!1300), 280 (8200).

ЯМР-спектр, хим. сдвиг в D<0 м.д..

1,65 (ЗН, д, 6.Гц, -С-CH ); 3,2! (1Н, д, 18 Гц, 2 H) 3 52 (1Н, д, !8 Гц, 10 2-Н); 5,12 (1Н, д., 4,5 Гц, 6-Н);

5,68 (1Н, д, 4,5 Гц, 7-Н}; 5,5-5,9 (1Н, м, винил-Н); 5,95 (1Н, д, 11,5 Гц, винил-Н); 6,94 (2Н, д, 8 Гц, фенил-Н); 7,36 (2Н, д, 8 Гц, фенил-Н).

15 Пример 8. 7в-(D-2-Амино-2-(паратоксифенил)ацетамидо) -3- ((F)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 8, ВВ8-1067).

Полученный в примере 7 неочищенный

20 продукт,11,9 r соединения 7 до хрома-. тографической очистки, растворяют в

50 мл смеси 0,01 М фосфатного буфера (рН 7,2) и метанола (85:15), раствор подкисляют до рН 6 соляной кислотой

2б.(6 н.). Этот раствор подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) (prep

PAK-500/С,, System 500, фирма Уотерэ) чри элюировании 0,01М фосфатным буфе30 ром (рН 7,2), содержащим 15Х метаноЯМР-спектр, хим.сдвиг s СЭС1,, м д. ° 1,3 1 5 (12Н, м С СН ), 3,22 (2Н, шир, си. 2Н}; 4,90 ()Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,15 (1Н, шир. д., СН-СО}» 5,5-6, 1 (ЗН, м, СН СН и

7-Н)» 6,63 (2Н, д 9 Гц, фенил-Н);

6,,91 (1Н, с, СН-фенил); 7,09 (2Н, д, 9 Г »ф Енил--Н); 7,2-7,5 (10Н, м, фенил-Н), Пример 7. Натриевая соль

7P — (Р-2-амико-2-(пара-оксифенил)ацетамидо) -3- (Е)-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты, соединенке 7, ВМУ-28100, натриевая соль.

Смесь 318 мг (0,48 ммоль) соединения 6 и 2,5 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют 50 мл эфира и 50 мл изопропилового эфира. Остаток выделяют и собирают путем фильтрации, промывают эфиром, получая 188.мг (»X) трифтор ацетата 7, который растворяют в 2 мп метанола, К этому раствору добавляют

2 мл (2 ммоль). раствора 2-этилгексаноата,,натрия в этилацетате, смесь разбавляют 30 мп этилацетата, чтобы выделить осадок, который собирают путем фильтрации, промывают эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора, получая 144 мг (73X от 6) неочищенного соединения 7.-Неочищенный продукт (135 мг) растворяют в

10 мл воды, раствор хроматографируют на колонке (25 мм х 100 мм), используя около 20 мп набивки фазы ргер РАК500/С; (фирма Уотерз). Колонку элюируют водой и элюат, содержащий целевой продукт, концентрируют до 5 мп, лиофилизуют, получая 93 мг (69X) сое-, динения 7. Т. пл. 200 С (постеп. раэл.). Оценка чистоты по ЖХВД около

60 .

55

5 14 ном давлении. К концентрату добавляют 1 r ацетальдегида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают досуха. Маслянистый остаток очищают хроматографически на колонке с 50 г силикагеля (Вако-гель С-200}, элюируя хлорофор" мом и смесью хлороформа и метанола (99!1). Целевые фракции собирают и выпаривают, получая 318 мг (28 ) продукта 6 с т.пл. 120-130 С (с разл.).

HK-спектр на КВг, ) „,, см :

1780, !670, 1710» 1490, il360» 1210, 1150, ла, Элюат анализируют методом ЖХВР, найдено, что первые 4 л фракции содержат цис-иэомер (ВМУ-28100) . Вторую фракцию (1 л), содержащую трансизомер, собирают и концентрируют до

500 мл. Концентрат подкисляют.до рН 3 разбавленной соляной .кислотой и хроматографируют на колонке HP-20 (100 мл}, элюируя 1 л воды и l л 30 .ного метанола, Последний элюат (около 300 мл) концентрируют до 10 мп и лиофилизируют, получая 290 мг неочищенного транс-изомера (55 чистоты).

Этот материал растворяют в 100 мл

50Х-ного метанола и обрабатывают активированным углем. Фильтрат концентрируют до объема 20 мл и выдерживают в течение ночи при 5 С. Этот продукт кристаллизуется в виде бесцветных призм, которые собирают при фильтрации и высушивают в вакууме, 129 мг, т. пл. 230 С (с разл.)..

ИК-спектр на KBr, 3»«см":

1760, 1680, 1590, 1550, 1520, 1450, 1390, 1350, 1240, УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7)» Лм »,с » нм (э): 228 (13000), 292 (16900) °

7 14074

ЯМР-спектр, хим.сдвиг в D<0 + сода, мд: 1, 89 (ЗН, д, 6 Гц, С=С-СН з);

3,60 (2Н, с, 2-Н);. 5,13 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,20 (1Н, с, СН-СО);

5,68 (1Н, д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,99 (1Н, д-д, 16 и 6 Гц); 6,54 (1Н, д, 16 Гц);

6,98 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н); 7,41 (2Н, д, 9 Гц, фенил-Н).

Пример 9. Кристаллическая

7Р-(Л-2-амино-(пара-оксифенил) ацетамидо) -3- ((Z)-1-пропен-1-ид) -3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 9, ВМУ-28100).

Первую фракцию (4 л), полученную методом препаративной ЖХВР в примере 8, содержащую цис-изомер (ВМУ—

28100), концентрируют до объема

2 л, концентрат подкисляют до .рН 3 разбавленной соляной кислотой, Раствор загружают в колонку, содержащую

1 л фазы HP-20, и колонку промывают.

6 л воды, пока рН отходящего потока не установится равным 7,0. Затем колонку элюируют 4 л 307.-ного водного 25 .метанола. Элюантный раствор анализируют методом ЖХВР и соответствующие фракции объединяют (около 2,5 л) и концентрируют до 50 мл при гемпературе ниже 40 С при пониженном давле- 30 нии. Образуется кристаллический осадок. Концентрат охлаждают при О С в течение 2 ч, кристаллический осадок собирают путем фильтрации, промывают

807-нья водным ацетоном, затем 100Хным ацетоном и высушивают в вакууме над P О, получая 4,09 r чистого кристаллического целевого продукта, с т. пл. 218-220 С (с разл.) ° бесцветные призмы чистотой 95Х, как найдено по анализу ЖХВР.

ИК-спектр, на КВг, O„м,смк с

1750, 1680, 1560, 1520, 1460, 1390, 1350, 1270, 1235.

УФ-спектр в фосфатном буфере (РН 7) 45

Я, нм (э): 228 (12300), 279 (9800).

ЯМР-спектр, зим, сдвиг в D Î +

NaHC03, мд: 1,71 (ЗН .д, 6 Гц), т.

С-СН ); 3,27 (1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 3,59 (1Н, д, 18 Гц, 2-Н); 5,18 (1Н, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,22 (1Н,-с, СНСО);

5,73 (lH д, 4,5 Гц, 7-Н); 5,5-6,0 (1Н, м, СН=С); 6,02 (1H, д, 11 Гц, GH=C); 6,98 (2Н, д, 9 Гц, фенил-H); 55

7,41 (2Н, д, 9 Гц, фенил-H)

Вычислено, 7.: С 54,26; Н 5,06;

N 10,55; S 8,05.

С Н Х 068 1/2Нф

00 8, Найдено, .: С 54,15; Н 5,13;

N 10,30; S 8,38. С 54,19; Н 5,08;

N 10 42 S 8,04.

Маточный раствор из предшествующей кристаллизации концентрируют до объема 1О мл и обрабатывают 20 мл ацетона. После выдерживания раствора в холодильнике в течение ночи образуется кристаллический осадок, который собирают посредством фильтрации и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора, вес 670 мг (чистота 90,по данным ЖХВР). Часть этого материала (560 мг) растворяют в 200 мл 507-ного воднбго метанола, раствор обрабатывают 0,5 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 40 С до объема ю

20 мл и хранят в течение 5 ч при

5 С. Продукт кристаллизуется, его собирают путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают в вакууме над

Р О, получая 227 мг кристаллического

ВМУ-28100 (чистота 98Х по данным

ЖХВР). При лиофилизации маточного раствора получают 181 мг ВМУ-28100, имеющего чистоту 957 (ЖХВР).

Пример 10. Дифенилметиловый эфир 7P-tD-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидо)—

-3-винил-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 10).

Раствор 3 г (2,95 ммоль) бензгидрилового эфира 7-(2-(N-трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенил) ацетамидо),-3-(трифенилфосфонио)метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, иодида (5) в 50 мл хлороформа встряхивают со смесью 3 мл (3 ммоль) 1 í.раствора едкого натра и 50 мл воды при комнатной температуре 1 мин, Отделяют органический слой после добавления насьлценного раствора NaC1 (20 мл) и промывают водой (Зх30 мл). К органическому раствору добавляют 2,5 мл

357-ного водного формальдегида при тщательном перемешивании и охлаждении водой. Перемешивание продолжают в течение 20 мин. Органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Концентрат помешают в колонку с силикагелем, которую элюнруют хлороформом (600 мл) и 2Х метанола в 800 мл хлороформа, получая

850 мг (457) указанного соединения.

Тонкослойная хроматография (ТСХ): R

00 10

:хлороформ = l: 10), выпаривают, получая 1,08 г (55 ) указанного соединения

ИК-спектр на КВг, 4макс

1780, 1680, 1500.

Н р и м е р 13. Натрий 7p-I D-2-амин0.-2-(пара-оксифенил)ацетамидо)—

-3-$(Z)-1-бутен-1-ил)-3-цефем-4-карбокснлат (соединение 13, BBS-1058, натриевая соль).

Раствор 1,08 r {1,61 ммоль) соединения 12 в 11 мл трифторуксусной кислоты, содержащий 1Х воды, выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре . Смесь концентрируют до объема около 2 мл в вакууме, полученный сироп растирают приблизительно с 20 мп диизопропилового эфира, получая

796 мг желтого порошка, Этот порошок растворяют в 3 мл метанола, раствор обрабатывают 3 мп 0,8М раствора этиленгексаноата натрия в этилацетате, чтобы получить осадок, который фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и растворяют в 5 мл воды. Раствор пропускают через колонку, заполненную 80 мл фазы prep РАК-500/С (сменный патрон фирмы Уотерз), которую промывают водой и элюируют последовательно 10 -ным метанолом, 20Х-ным метанолом и 30 .-ным метанолом. Целевые фракции (просматривают методом ЖХВР) объединяют, концентрируют и лиофилизируют, получая 118 мг (9,4 ) указанного соединения, оценка чистоты 55 . (по ЖХВР); темнеет при нагреве в стеклянном капилляре при температуре выше 180 С.

ИК-спектр на КВг, 3„„„„с, см .

1755ю 1660э 1580 °

УФ-спектр s фосфатном буфере (рН 7) дмакс, нм (э): 228 (10900), 278 (7200) °

ЯМР-спектр в D О, хйм. сдвиг,, м.д.: 0,81.(ЗН, т, 7 5 Гц); 1,7-2,2 (2Н, м); 3,25.(2Н, АВ кв.); 5,01 (1Н, д, 5.Гц);. 5,50.(1Н, д, 7,5 и

12 Гц)! 5 58 (1H, д, 5 Гц); 5 78 (1Н, д, 12 Гц); 6,86 (2Н, д, 8 Гц); 7,26 (2Н, д, 8 Гц).

Пример 14. Дифенилметиловый эфир 7p-jD-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенил)ацетамидо)—

-3- f(Z) 3-фенил-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 14).

Раствор 3 r (2,95 ммоль) соединения 5 s 50 мп хлороформа встряхи9 14074 0,48 (силикагель, метанол-хлороформ 1: 10), !

Пример l. 7p-tD-2-Амино-21

-(пара-оксифенил)ацетамидо) -3-винил5 -3-цефем-4-карбоновая кислота (соеди .íåíèå 11, BBS-1064).

Смесь 850 мг (1,32 ммоль) соединения 10 и 5 мл 90Х-ной водной трифторуксусной кислоты выдерживают при ком- fQ натной температуре в течение 1 ч и концентрируют приблизительно до 1 мл в вакууме. Концентрат растирают с

20 мп диизопропилового эфира, получая

679 мг желтого продукта, который растворяют в 3 мп метанола и затем разавляют 30 мп воды. Этот раствор проускают через колонку с фазой HP-20 (50 мп), которую промывают 200 мл воы и элюируют 250 мл ЗОХ-ного метано- 20 а. Элюат, содержащий целевое соедиение, концентрируют H лиофилизиРуют олучая 197 мг (31 ) указанного сое-. нения, чистота 60Х по оценке ЖХВР, г. пл, 190 С (с разл.). 25

ИК-спектр на KBr „, сьев""

I Il760, 1680, 1615, 1570, 1520 °

УФ-спектр в фосфатном буфере рН 7), i! Ä„, нм (э): 228 (13500), 83 (14400) .

ЯМР-спектр в D О, хим.сдвиг,,,д.: 3,6 (2Н, с, SCH ); 5,51 (1Н, э 5 и » 6 Н) â $5ý 73 (1Ню дэ 5 Гцэ

-H); 7 03 (2Н, д, 8 Ar,, фенил-Н);

1 ,45 (2Й, д, 9 Гц, фенил-Н).

Пример 12. Дифенилметиловый фир ?P -t D-2- (трет-бутоксикарбонилт мино ) -2- (пар а-ок сифе нил) ацетамидо!3- ((Е)-1-бутен" 1-ил) -цефем-4-карбо овой кислоты (соединение 12).

Раствор 3 r (2,95 ммоль) соединения 5 в 50 мп хлороформа смешивают

«!о смесью 3,2 мл (3,2 ммоль) 1 н.раствора едкого натра и, 50 мл воды, с!месь встряхивают при комнатной тем- 45

Пературе в течение 3 мин. Отделяют органический слой, промывают водой (,3 раза по 30 мп) и насьпценным водным раствором NaC1 и высушивают над безводным сульфатом натрия. К раствору 50 добавляют 1,71 r (29,5 ммоль) пропиоиового альдегида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют при пониженном добавлении. Концентрат загружают в колонку с силикагелем, которую элюируют

1 2 . метанола в хлороформе. Объедин яют фракции, для которых наблюдается методом ТСХ пятно с Rf 0,30 (метанол:! !4 вают со смесью 3 2 мл (3 2 ммоль) ! н.раствора едкого натра и 50 мл воды в течение мин. Отделяют органический слой после добавления насыщенного раствора ИаС1 (20 мп), промывают водой (3 раза по 30 мл) и насьпценным раствором NaC1 и высушивают над безводным сульфатом натрия. К этому раствору добавляют 7,2 r (30 ммоль)

50 -ного фенилацетальдегида, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, концентрат очищают на колонке с 75 г силикагеля, используя l метанола в хлороформе как элюэнт, получают 800 мг (37 ) указанного соединения.

ТСХ: R 0,33 (силикагель, метанол:

:хлороформ =. 1:10).

ИК"спектр, KBr . !780, 17101680 см= .

Это соединение использовали для синтеза в примере 15 без дополнительной очистки.

Пример 15. ?Я-1Р-2-Амино-2-,(пара-оксифенил) ацетамзщо) -3- ((Е),3-фенил-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 15, BBS-1076).

Раствор 800 мг соединения 14 в

4 мп 90 .-ной трифторуксусной кислоты выдерживают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и концентрат растирают с дииэопропиловым эфиром, получая 490 мг желтого порошка. Раствор порошка в 2 мл метанола смешивают с 20 мп воды и подают на колонку с фазой HP-20 (50 мп), которую промывают водой 250 мл и элюируют 250 мп

30 -ного метанола и затем 300 мл 75 ного метанола. Метанольный (75X) элюат концентрируют и лиофилизуют в

10 мл 75 .-ного метанола и хроматографируют на колонке, заполненной 80 мп фазы (prep РАК-500/С,, сменный патрон фирмы Уотерз). Колонку элюируют

75Х-ным метанолом, получая 158 мг (3! ) целевого продукта. Оценка чистоты по ЖХВР— 65X. Вещество темнеем при нагреве в ст"клянном капилляре выше 175 С.

ИК-спектр, КВг, .! см : 1760, . 1680, 1600-1580, 1520.

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7)э 1„„„,, нм (э): 280 (8900) °

ЯМР-спектр в ДМСО-d +D 0 (5йl), хим.сдвиг, м.д.: 4,45 (2Н, д, 4 Гц, CH Ph); 4,87 (1Н, с,.СНАП ); 6,7

07400 12

ЯМР-спектр в CDCl +D О, хим.

30 сдвиг. м д.: 1,45 (9Й, с, трет.-бутил); 3,15 (ЗН, с ОСНОВ); 3,27 (2Н, с, 2-СН ); около 3,5 (2Н, м, -СН—

Оме); 4,9 (1H, д, 5,0 Гц, 6-Н); 3,12 (!Н, с, -СН-ND-); около 5,5 (1Н, м, =CH-ÑÍ -); 5,72 (1H, д, 6-Н); 6,18 (1Н, д, 12 Гц, -СН=СН-СН -); 6,65 и

7,10 (каждый 2Н, д, НО-С Н ); 6,90 (1Н, с, -СНРЬ ); 7,3 (!ОН, с, Ph).

Пример 17. 7р- (2-Амино-2(п-оксифенил) ацетамидо) -3- ((Е)-3-меток си-1-пр о лен-1-ил) -3-цеф ем-4-карбоновая кислота (соединение 17, BBS1092).

Соединение 16 деблокируют трифторуксусной кислотой (3 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. При выпаривании растворителя с последующим выделением осадка из изопропилового эфира получают трифторацетат продукта, который очищают на колонке с

HP-20 хроматографически. Колонку про45

50 мывают 500 мл воды и элюируют 500 мл

30 -ного метанола, чтобы получить

350 мг (75X) целевого продукта. Оцен55 ка чистоты по ЖХВР-90%, т. пл. 160 С

0 (с разл,) .

ИК-сп ектр, KBr, ) „„„,, см: 3400, 3180, 1760, 1680. (2Н, д, 9 Гц, фенил); 6,9-7,5 (7Н, м, фенил) .

Пример 16. Дифенилметиловый

5 эфир ?P-(D-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(пара-оксифенилацетамидо))— ,-3- ((Z)-3-метокси-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 16).

Раствор 3,0 r (2,95 ммоль) соединения 5 в хлороформе (100 мп) обрэ,батывают смесью 2 н.раствора едкого на- тра (1,8 мл) и 100 мл воды при комнатной температуре в течение 5 мин.

Органическую фазу отделяют, промывают 50 мп воды и 50 водного NaC1, высушивают и выпаривают до объема около 10 мл. Полученный красный раствор илида обрабатывают 1,8 мп метоксиацет2О альдегида (!5 ммоль) при комнатной температуре в течение 15 мин. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (100 .г), элюируя смесью толуол25 этилацетат (3:1 и 1:1), чтобы получить указанное соединение (750 мг, 38 ) .

1407400 14

УФ-спектр, в фосфатном буфере (рН 7), g „„,,м (s): 28 (500), 279 (9400).

ЯМР-спектр в 0 О, хим.сдвиг, м.д.: 3,4 (ЗН, с, ОСН ); 3,40 (2Н, :АВ-кв, 2-СН ); 4,0 (2Й, м, -СН ОМе); 5э19 (IНв дю 4э5 Гцэ 6 Н)l 5э25 (IEэ ,с,,-СН-NDz); 5,77 (IН, д, 7-H); около

j5>8 (IH> м., СН-СН -); 6,20 (IH> д„

I11 Гц, -СН=СН-.СН ); 7,05 и 7,45 (каж дыи 2Н, д и д, НО-С Н -) °

Пример 18. Дифенилметиловый !

;.эфир 7Я-(П-2-(трет-бутоксикарбонил::амино)-2-(п-оксифенил)ацетамидо) -3-! - ((Z)-3-хлор-1-пропен-1-ил) -3-цефем:, -4-карбоновая кислота (соединение 181.

Раствор соединения 5 (5 r, l4,9 ммоль) в 100 мл хлороформа обра-! батывают смесью 2 н,раствора едкого !

;натра (2,9 мл, 5,8 ммоль) и воды (100 мп) при комнатной температуре в течение 5 мин, Отделяют органичес:кую фазу и промывают 50 мл воды и

;50 мл насыщенного раствора NaC1, и

1 высушивают над безводным сульфатом натрия. Фильтрат выпаривают до объема около 20 мл и добавляют 2,0 мл (25 ммоль) хлорацетальдегида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и выпаривают в вакууме.

Оставшийся сироп хроматографируют на колонке со 100 r силикагеля, элюируя

1 ! смесью толуол-этилацетат (3, 1), получая 900 мг (27X) указанного соединения 18.

ЯМР-спектр в CDC1 +О О, хим,сдвиг, м.д.: 1,45 (9Н, с, трет.-бутил), около 3,3 (2Н, м, 2-СН ); 3,5-4,0 (2Н, м, -СН -С1); 4,92 (IН, д, 5,0 Гц, 6-Н); 5,12 (IH, с, -СН-ND-); около

5,7 (2Н, м, 7-Н и =СН-СН ); 6,15 (IН, д, 11 Гц, 3-СН=СН-СН -); 6,63 и 7,10 (каждый 2Н, д, и д, НО-С Н,); 6,89. (IН, с, CHPh ); (10H, с, фенил),.

При деблокировании этого вещества трифторуксусной кислотой, как в предыдущих примерах (например, 7, 11 и др.) образуется 7-tD-амино-2-(и-оксифенил) -ацетамидо) -3-((Z)-3-хлор-1"пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

Пример 19. Дифенилметиловый эфир 7Я-|D-(трет-бутоксикарбониламиНо)-2-(п-оксифенил)ацетамидо) -3- t(E)—

-3-иод-1-пропен-1-ил)-3-цефемкарбоновой кислоты (соединение 19).

Смесь 900 мг соединения 18 (1,8 ммоль) и 590 мг иодистого нат5

15 рия (3,9 ммоль) в 18 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают последовательно водой, водным раствором

ым р ор м 11а сушивают и выпаривают, получая указанное соединение (1,02 г).

ЯМР-спектр в CDC1 +D О, хим.сдвиг, м.д. . 1,45 (9Н, с, трет.-бутил); около 3,4 (2Н, м, 2-СН ); около 3,8 (2Н, м, -CH I);ð 4,90 (1Й, д,,5 Гц, 6-Н);

5,14 (IН, с, -СН-ND-); 5;73 (1Н, д, 7-Н); около 5,5-6,0 (IН, м,. =СН-СН -);

6,68 и 7,10 (каждый 2Н, каждый д, НОфенил);6,78 (1Н,д,15 Гц,З-СН=СН-СН -);

6,99 (IН, с, CHPhi); 7,3 (IOH, с, Ph).

Пример 20. .Дифенилметиловый эфир 7Я-tD-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(и-оксифенил)ацетамидо) -3-(3(IН"

-1,2,3-триазол-5-ил)тио-I-пропен-1—

25 -ил)3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 20).

К раствору 1,0 r соединения 19 (1,3 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляют 0,27 мл окиси пропилена

З0 (3,8 ммоль) и 19 мп 0;IМ раствора (1Н-1,2,3-триазол-4-ил)тиола в этилацетате. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и выпаривают при пониженном давлении. Оставшийся сироп хроматографируют на колонке с силикагелем С-200 (50 г). Целевой продукт элюируют смесью хлоро- . форм-метанол (10; 1) и получают 800 мг (837.) указанного соединения.

ЯМР-спектр в CDCl +H О, хим. сдвиг, м.д.: 1,45 (9Н, с, трет-бутил); около 3 3 (4Н, .м, 2-СН вЂ” и

-СН -"-.-); 4,80 (IH, д, 5,0 Гц, 6-Н);

5,20 (IН, с, -СН-ND-); 5,70 (1Н, д, 45 7-Н); около 5,95 (IH, м, =СН-СН вЂ” );

6,68 (2Н, д, НО-фенил)1 6,90 (1Й, с, -СН-Phz);ð 7,25 (IОН, с, Ph)g 7,52 (1H, с, триазол-4-Н).

Пример 21. 7p-fD-2-амино50

-2-(п-оксифенил) ацетамидо) -3-j3-(IH-2, 2, 3-триазол-5-ил) тио-1-пропен-1-ил) 3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 21, ВВ5-1091) .

Смесь 800 мг соединения 20 и

2 мл трифторуксусной кислоты выдерживают 1 ч при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. К остатку добавляют изопропиловый эфир и получают желтый осадок (600 мг), который о

15 !4074 растворяют в 1 мл воды и заливают на колонку со 100 мл фазы HP-20..Колонку промывают 500 мл воды и элюируют

30 . метанола и затем 50 -ным метано5 лом. Фракции, содержащие целевое соединение, собирают, выпаривают и лиофилизируют, получая 170 мг (33 ) целевого продукта, оценка чистоты по

ЖХВР— 50, т. пл. 180 С (с разл.).

ИК-спектр на KBr, 1, cM .

3360, 3280, 1755, 1670.

УФ-спектр в фосфатном буфере, 1„,„„ нм (э): 235 (14100); 252 (12300).

S1MP-спектр в D О + DC1, хим.сдвиг, 15 м,д.: около 3,4 (4Н, м, 2-СН вЂ”, СН,-S-); 5,43 (IH, д, 4,5 Гц, 6-Н);

5,15 (IН, с, -СН-ND ); около 6,0 (2Н, м, 7-H и =СН-СН -); 6,7 и 7,15 (каждый 2Н, каждый д, HO-Ph-); 8,05 (IН, с, триазол-4-Н).

Пример 22. Бензгидриловый эфир 7Р-(Р-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетамидо) -3-(трифенилфосфонио)метил-3-цефем-4-карбоновой 25 кислоты, иодид (соединение 22).

Смесь 14,5 г (0,0196 ммоль) бензгидрилового эфира 7-(0(-)-а-(трет-бутоксикарбониламино)-а-фенилацетамидо) -3-иодметил-3-цефем-4-карбоно- 30 вой кислоты и 5,24 r (0,02 моль) трифенилфосфина в 300 мл этилацетата перемешивают при комнатной температуре 2 ч.. В эту реакционную смесь добавляют 200 мл эфира для образования 35 осадка, который собирают посредством фильтрации и промывают эфиром, получая 14,3 r (73 ) указанного соединения. Фильтрат концентрируют до

50 MJI и концентрат разбавляют эфиром 4р получая 2,4 г дополнительного выхода продукта. Общий выход 16,7 r (85 ).

ИК-спектр, KBr, 5 „, см : 1780 °

1690, 1480, 1420, 1350, 1240, 1150.

Пример 23. Бензгидриловый 45 эфир 7 - (D-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетамидо) -3- ((Z)-1-пропен-1-ил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 23).

K раствору 5 г (5 ммоль) соединения 22 в 200 мп хлороформа добавляют смесь 100 мл воды и 5 мп (5 ммоль) н,раствора едкого натра, смесь встрял вают 3 мин. Отделяют органический слой„промывают водой и насыщенным раствором NaC1 и высушивают над безводным сульфатом магния. Хлороформовый раствор фильтруют, фильтрат концентрируют до 100 мп при понижен00 l6 ном давлении. К концентрату добавляют

3 мл ацетальдегида, смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и выпаривают досуха. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с

50 г силикагеля (кизель-гель 60), элюируя хлороформом. Целевые фракции собирают и выпаривают досуха, а остаток растирают с н-гексаном, получая

990 мг (31 ) укаэанного соединения 23.

ИК-спектр, КВг, 3,ц,, см . 17 0, 1710, 1660, 1510, 1490, !360, 1240, 1 210, 1150, ЯМР-спектр, в CDC1» хим. сдвиг, м.д..", 1,3-1,5 (12Н, м. С-СН -); 322 (2Н, с, 2-Н); 4,93 (IН, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,23 (IН, д, 8 Гц, СН-СО) 5,56,2 (ЗН, м, 7-Н и винил-н); 6,94 (1Н, с, CHPh); 7,2-7,5 (15H, м, фенил-Н).

Пример 24. Натрий 7p-fD-2-амино-2-фенилацетамидо)-3- ((Z)-1-пропенил) -3-цефем-4-карбоксилат (соединение 24, BBS-1065).

Смесь 0,94 г (1,47 ммоль) соединения 23 и 3 мп трифторуксусной кислоты перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют 50 мл смеси этилового эфира и изопропилового эфира (1:1), получая около 800 Mr выделившегося осадка, который собирают фильтрацией и растворяют в 3 мп метанола. К ра твору добавляют 4,5 мп (4,5 ммоль) 10 раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате, смесь разбавляют 50 мл эфира и затем 50 мл изопропилового эфира. Осадок собирают путем фильтрации и получают 710 мг неочищенного продукта 24, который растворяют в 20 мп воды, и хроматографнруют на колонке, используя 50 мп набивки фазы prep РАК-500/С (сменный патрон фирмы Уотерз). Колонку элюируют водой и 10/ метанола. Содержащие целевой продукт фракции собирают, анализируя их методом ЖХВР, концентрируют до 5 мл и лиофилизируют, получая 182 мг (31/) целевого продукта, плавящегося при 200 С. Оценка чистоты по ЖХВР-50/ °

ИК-спектр, KBr >„„ „, см . 1760, 1660, 1400, 1180, 1100.

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), a „, нм (э): 282 (SSOO) °

SIMP-сп ктр в D О,,м.д.: 1,60 (ЗН, д, 6 Г 1, С-СНз); 3,12 (IН, д, 18 Гц, 2-Н); 3,48 (IН, д, 18 Гц, 2-Н); 5 03 (IН, д, 4,5 Гц, 6-Н); 5,62 (1 Н, д, 4 5 Гц, 7 Н)1 5 93 (IH, д, !О Гц, 17 14074 винил-Н); 5,2-5,8 ()Н, м, винил"Н), 7,41 (5Н, с, фенил-Н).

П р и и е р 25, Бензгидриловый эфир 7р- )1)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетамидо)-3- ((Z)-3-хлор-1-пропен-1-ил)"3-цефем-4-кар боновой кислоты (соединение 25).

К раствору 2 г (2 ммоль) соединения 22 в.50 мп хлороформа добавляют )О

50 мп воды, содержащей 2 мл (2 ммоль)

1 н.раствора едкого натра, смесь встряхивают 3 мин. Органический слой отделяют и промывают водой, затем на" сыщенныч раствором NaCl. Высушенный хлороформовый раствор концентрируют при пониженном давлении до объема

30 мп. К концентрату добавляют 2 мп хлорацетальдегида.исмесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, промы- 20 вают водой и насыщенным раствором NaCl, Органический раствор высушивают и выпаривают досуха. Маслянистый ос таток хроматографируют на колонке с силикагелем (50 r Вако-геля 0-200), 2б элюируя хлороформом. Целевые. фракции собирают и выпаривают досуха, получая

534 г неочищенного продукта.

ИК-спектр, KBr м,ц,, см : 1780, 17)0, 1660, 1500, 1490, 1360, 1240, 30

1210, 1150.

Структура этого образца не подтверждена ввиду нечеткости его ЯМРспектра.

Пример 26, Натрий 7р-(Р-2, -амино-2-фенилацетамидо) -3- f(Z)-335

-хлор-1-пропен- 1-ил)(-3-цефем-4-карбоксилат (соединение 26, BBS-1066).

Смесь 472 мг (0,7 ммоль) соединения 25 и 1,5 мл трифторуксусной кис- 40 лоты перемешивают 15 мин при 10-15ОC ,и разбавляют 30 мп смеси эфира и изопропилового. эфира (1:)), чтобы получить 330 мг светло-желтого осадка, который собирают посредством Фильтра- 45 ции. К раствору осадка в 3 мл метанола добавляют 2 мл (2 ммоль) 2-этилгексаноата натрия в этилаЦетате и смесь разбавляют 50 мп этилацетата.

Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и промывают эфиром, получая 244 мг неочищенного продукта.

Раствор неочищенного продукта в 10 мл воды хроматографируют на колонке, заПолненной 50 мл фазы prep РАК-500/С 8 (сменный патрон фирмы Уотерз). .Колонку элюируют водой и IОХ-ным метанолом.

Целевые фракции в )OX-ном метаноле объединяют и концентрируют до 5 ип и

00 18 лиофилизируют, получая 60 мг твердого продукта, плавящегося при 200 С (постеп. разл.).

ИК-спектр, КВг, )макс ю см 1 1760, 1660, 1630, 1360, 1120, 1070, УФ"спектр в фосфатном буфере, нм (э)1 243 (12700), 200 плечо {4200), Пример 27. 7p- fD-.{-)-2-Амино-2-фенилацетамидо) -3-((Е)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновая кислота (соединение 24, BB-1065, в виде амфиона) .

1,5 г,.соединения 23, диметилметилового эфира 7-p(D-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилацетамидо) -3†(i-пропенил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,34 ммоль) обрабатывают

3 мп трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают 20 мин при комнатной температуре и разбавляют 100 мл этилового эфира, получая 1,15 r (96X) неочищенного трифторацетата BBS-1065.

ИК-спектр,КВт, :) „„,, см . !760, 1670, 1200 1130 °

УФ-спектр в фосфатном буфере рН 7)> чмакс 283 нм (a=8300) °

1,1 r трифторацетата (2,25 ммоль) растворяют в 20 мп воды и раствор хроматографируют на колонке, содержащей 100 мл набивки, полученной из ргер РАК-500/С, (сменный патрон фирмы Уотерз). Колонку элюируют водой, IОХ-ным метанолом и ЗОХ-ным метанолом. Элюат.ЗОХ-ного метанола концентрируют до 10 мп. Кристаллический продукт выделяют, собирают и промы-. вают ацетоном и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают

505 мг (46X).чистого BBS-)065 (в виде амфиона), плавящегося при 180—

183 С (с разл.) ° Оценка чистоты—

95Х.

ИК-спектр, KBr 4 мс,)1с, см

1750, 1690, 1590, 1400, 1350.

УФ-спектр в фосфатном буфере (рН 7), Я„, ц,с . 282 нм(э=8800) .

ЯМР-спектр в П О + NaHCO, хим.. сдвиг, м.д. . 1:53 (3H, д, J = 6 Pq, С-CH3); Çэ3 (2Нэ дэ-2 H); 5 03 (IН, д, J = 4,5 и, 6-Н); 5,2 (IН,.с, СН-СО); 5,1-5,8 ()Н, м, СН=С);

5,63 (IН, д, J = 4,5 Гц, 7-Н); 5,92 (IH, д, J =-12 Гц, СН=С); 7,4 (5H, с, фенил-Н) °

Пример 28. П(-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)уксусная кислота(соединение 28) ;

19 14

Смесь 6 г (0,03 моль) 3-хлор-4-оксифенилглицина и 9,8 г (0,045 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 120 мл

50 -ного водного тетрагидрофурана, содержащего 10 мп (0 071 моль) триэтиламина, перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Смесь концентрируют до 60 мп и концентрат промывают эфиром. Водный слой подкисляют 6 н.соляной кислотой и экстрагируют 200 мп эфира, Экстракт промывают водой и насьпценным раствором NaC1 сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха, получая 10 г маслянистого остатка, который не отверждается при растирании в смеси эфира с гексаном, Пример 29. Бензгидриловый эфир 7р-(О-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетамидо) -3-хлорметил-3- цефем"4-карбоновой кислоты (соединение 29).

К раствору 6,2 г (0,015 моль) со. единения 2 и 5,4 r (0,018 моль) соединения 28 в 150 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 3,7 r (0,018 моль) дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч., Дициклогексилмочевину,. которая выделяется при перемешивании, удаляют посредством фильтрации и фильтрат выпаривают досуха, Остаток экстрагируют 200 мл этилацетата, экстракт промывают. водным растворам

07400 20

30 сьпценным раствором NaC1 и высушивают сульфатом магиия. Этилацетатный раствор фильтруют, фильтрат концентрируют до половины объема. К концентрату добавляют 3,9 r (15 ммоль) трифенилфосфина, смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре ° К раствору добавляют 300 мп эфира, чтобы выпал осадок, который собирают посредством фильтрации и высушивают, получая

9,2 г иодина фосфония 30.

ИК-спектр, KBr, ) „, см : 1780,.

1680, 1490, 1350, 1240, 1150.

В

Пример 31. Бензгидриловый эфир 7Р-(О-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-хлор-4-оксифенил)ацетамидо) -3-$(Z)-1-пропен-1-ил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение 31).

Раствор 9,5 г (9 ммоль) соединения

30 в 200 мп хлороформа располагают слоем со смесью 100 мл воды и 10 мп

1 н,раствора едкого натра, смесь встряхивают 3 мин, Органический слой промывают водой и насьпценным раствором NaC1, сушат сульфатом магния и .концентрируют примерно до 50Х объема.

К концентрату добавляют 20 мп 907-ного ацетальдегида, смесь пер