Способ получения 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2- (фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида

Способ получения 1- @ 2- @ 5-(диметиламинометил)-2- (фурилметилтио)-этил @ -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена или его гидрохлорида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений , в частности 1-{2- 5-(димeтил- aминoмeтил)-2-(фypилмeтилтиo)-этил - амине-1-метиламино-2-нитроэтилена (ранитидина) или его гидрохлорида, который обладает тормозящим селективным действием, оказываемым на Н-2 гистаминовые рецепторы, и используется при язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение ранитидина ведут из 1-|2- 5-(диметиламинометш1)-2-(фурилметилтио)- этил -амино-1-алкилзамещенного тио-2-нитроэтилена с AgNO и полярного органического растворителя (низшего алифатического спирта) при температуре от 5 С до комнатной. Полученный in situ (диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил -3- нитрокетенимин обрабатывают метиламином . Выделяют целевой продукт в свободном виде или его гидрохлориде. Способ позволяет повысить общий вьгход ранитидина - основания на - 26% и ранитидина - гидрохлорида на 24%. 1 3.п. Ф-лы. СО со ел со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (111

А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ИЫЛХ01 ЕiA

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4009783/23-04 (22) 10.01.86 (31) 104/85 (32) 11.01.85 (33) HU (46) 23.08 ° 88. Бюл. ((31 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Эндре Кастрайнер, Петер Матиуш, Лайош Толди, Нандор Макк, Тибор Ланг, Бела Штефко, Тибор Балог, Эмилиа Ушкерт, Арпад Лазар, Тибор Шомодьи, Эстер Дишлер, Дьюча Хорват, Ева Коцка, Ференц Седеркеньи и Дора Бобак (HU) (53) 547.722.07 (088.8) (56) Патент СССР 2П 1194277, кл. С 07 D 307/52, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-(5 (ЛИМБ

ТИЛАМИНОМЕТИЛ) -2- (ФУРИЛМЕТИЛТИО)— этил1) -лиинО-1-11етиллии)10-2-нитРОЭТИЛЕНА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА (5() Изобретение касаетсн кислородсодержащих гетеро циклических соеди(51) 4 С 07 D 307 52 А 61 К 1 4 нений, в частности 1- 12-(5-(диметиламинометил)-2-(фурнлметилтио)-этил1) амино-1-метиламино-2-нитроэтилена (ранитидина) или его гидрохлорида, который обладает тормозящим селективным действием, оказываемым íà H-2 гистаминовые рецепторы, и используется при лечении язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Цель — повышение выхода целевого продукта. Получение ранитидина ведут из 1 в f2-(5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)этил)) -амико-1-алкилэамещенного тио-2-нитроэтилена с AgNO и полярг ного органического растворителя (низшего алифатического спирта) при теме пературе от 5 С до комнатной. Полученный in situ 1-(2-(5-(лиметиламииоме тил) -2- (фурилметилтио) -этил1) -3нитрокетенимин обрабатывают метиламином, Выделяют целевой продукт в свободном виде или его гидрохлориде.

Способ позволяет (.овысить общий выход ранитидина — основания на 267. и ранитидина — гидрохлорида на 247..

1 э.п. ф-лы.

1419519

Изобретение относнтся к усовершенствованному способу получения 1 †(2(5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) -амино-1-метиламино-2-нит5 роэтилена (ранитидина) или его гидрохлорида, который благодаря тормозящему селективному действию, оказываемому на Н-2 гистаминовые рецепторы, используется при лечении язвы желуд-. fp ка или двенадцатиперстной кишки.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве исходного соединения 1-(2-(5-диметиламинометилее-2(фурилметилтио) †этила -амино-1-алкилзамещенный тио-2-нитроэтилена и нитрата серебра.

Пример 1. I — (2-(э-(диметил-,2p аминометил)-2-(фурилметиптио)-этна))амино-1-метиламино-2-нитроэтилен.

К раствору 99,5 г (0,30 моль)

1-(2-t5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил)1 -амино-метилтио-2- 25 нитроэтилена в 2500 мл абсолютного этанола добавляют раствор 51,0 г (0,30 моль) нитрата серебра в 4000 мл абсолютного этанола в течение 1 мин

О при 10 С. Сразу осаждения метилмер- 30 каптид серебра. Затем добавляют

557 мл 29р27.-ного раствора метиламина и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Осадок (который по массе и составу соответствует 98, 17 метилмеркаптиду серебра) отфильтровывают и фильтрат при комнатной температуре испаряют досуха. Остаток вносят в 600 мл воды и восемь раз экстрагируют этилацетатом по 1200 мл.

Значение рН устанавливают 10, Органические фазы соединяют, высушивают и испаряют в вакууме. Получают чистый ранитидин в виде остатка после дистилляции с выходом 79 r (847).

Для получения гидрохлорида сырое основание растворяют в 380 мл абсолютного этанола и добавлением концентрированной соляной кислоты устанавD ливают значение рН 5,5 при 0-5 С, 50

0 перемешивают 40 мин при 0 С, затем

О оставляют смесь на ночь при 0-5 С.

Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают.

Получают гидрохлорид целевого соединения с выходом 57,45 г (54,6X), т. пл. 143 Се.Из маточника путем второго извлечения можно получить еще

23,15 г (?2,0X) гидрохлорида.

В качестве исходного соеди):ения применяют 1-(2-(5-(диметиламаминометил)-2-(фурилметилтио)-этила -амино1-метилтио-2-нитроэтилен (пример 6).

Пример 2. 1- (2- (5-(диметиламинометил)-2-(фурипметилтио)-3THR))амико-1-метиламино-2-нитроэтилен и его гидрохлорид.

К раствору 5 r (0,015 моль) 1-(25-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил11 -амино-1-метилтио-2-нитроэтилена в 125 мл абсолютного этанола добавляют раствор 2,55 г (0,015 моль) нитрата серебра в 200 мл абсолютного

0 этанола в течение 1 мин при 6 С, сразу же осаждается метилмеркаптид Серебра. Смесь перемешивают 3 мин при

О

5 С, затем добавляют 30 мл 27Х-ного этанольного раствора метиламина, Раствор продолжают перемешивать еще

2 ч при комнатной температуре и затем фильтруют. Фильтрат оставляют

О стоять в течение дня при 5 С, снова фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме при комнатной температуре. К остатку добавляют 50 мл воды и устанавливают значение рН 5,5 добавлением

1н. соляной кислоты. Смесь дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 70 мл, затем устанавливают значение рН водной фазы 10 добавлением 1н. едкого натра и четыре раза экстрагируют дихлорметаном порциями по 70 мл.

Органические фазы, полученные из последних экстракций, соединяют, высушивают и испаряют, К остатку добавляют четырехкратный объем этилацетата, выпарившие кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 3,02 г (64X) целевого продукта, т.пл. 68-70 С, При повторном испарении и кристаллизации маточника получают дополнительно

0,55 r (11,2X) целевого основания, Полученное основание можно превратить в гидрохлорид следующим образом.

3,5 r сырого ранитидина растворяют в 17,5 мл абсолютного этанола и устанавливают значение рН раствора 5,05,5 добавлением концентрированной соляной кислоты при постоянном пере0 мешивании при 0 С ° Раствор продолжают перемешивать 40 мин при 0 С, затем оставляют стоять на ночь при О.—

5 С. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают гидрохлорид ранитидина с выходом 3,72 г (84,4..), т.пл.

143 С. з 14

П р и и е р 3. 1 — (2-(5-(Дииетиламинометил)-2-(фурилиетилтио)-этилЯ— аиино-1-метиламино-2-нитроэтилен, К суспензии 1,66 г (0,005 моль)

1-(2- (5-(дииетиламинометил) -2-(фурилметилтио)-этил) -аиино-1-иетилтио-2нитроэтилена н 10 мл абсолютного эта" иола добавляют раствор 0,85 r (О 005 моль) нитрата серебра в 10 мл этанольного раствора метиламина при постоянном перемешинании при комнатной температуре. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре еще 30 мин, после чего фильтруют и фильтрат испаряют. Остаток обрабатывают таким же образом, как описано вьппе. Таким образом получают 1,21 r (77,1Х) целевого основания, т. пл.

68-70 С.

Пример 4. 1-f2-(5-(Лииетиламинометил) -2- (фур илие т илтио) -этилЯ— амино-1-метиламино--2-нитроэтилен.

К раствору 1,66 r (0,005 моль)

1- f2- (5-(диметилаиинометил)-2-(фурилметилтио)-этил1 -аиино-1-иетилтио2-нитроэтилен н 20 мл аллилоного спирта добавляют раствор 0,85 г (0,005 моль) нитрата серебра в 60 мл аллилового спирта н течение 2-3 мин при постоянном перемешивании при 810 С. К смеси прикалывают 8 мл этанольного раствора иетиламина в течение 1-2 мин и при той же температуре перемешивают раствор 2 ч при комнатной температуре. Обрабатывают раствор таким же образом, как описано вьппе. Получают 0,95 г (60,57) целевого основания, т.пл. 70-72 С.

Пример 5 (контрольный). Проводят контрольные опыты для подтверждения того, что 1 — j2-(5-(диметиламинометил) -2-(фурилметилтио) -этилЯ вЂ” амино-1-метилтио-2-нитроэтилен сначала реагирует с нитратои серебра и образующийся при осаждении метилмеркаптида серебра 1-(2-(5-(дииетилаи ноиетил)-2-(фурилметилтио)-этила -3-нитрокетенимин реагирует с метиламином.

Описанный н примере 1 способ ра6оты осуществляют следующим образом.

19519

5

ЗО

После добавления нитрата серебра образовавшийся в растноре осадок отфильтровывают и после промывания и высушинания анализируют. Вес осадка составляет 2,28 r (98,1X).

Найдено, 7: С 7,961 Н 1,36, Ag 69,1.

СН,ЛВ (154,98)

Вычислено, Ж: С 7,75, Н 1,95;

Ag 69,6, П р и и е р 6, Получение 1 — j2-(5(диметиламиноиетил) -2- (фурилметилтио)этил)) -амино-1-метилтио-2-нитроэти" лена.

К раствору 52,80 г (0,32 моль)

1 1-бис(метилтио)-2-нитроэтилена,прир

О готонленного при 80 С с 238 мл толуола, добавляют 17,12 r (0,08 моль)

2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана и полученную реакционную смесь при этой температуре помешивают н течение 70 мин, после

О чего охлаждают до 3-4 С. Выделившийся (избыточный) сложный дитиоэфир удаляют фильтрованием. Вес 23,9 г, точка плавления (Fp) 12 1 †1 С. Толуолфильтрат экстрагируют 120 мл соляной кислоты и затем 80 мл воды. Объединенные водные фазы промывают толуолои. (Упариванием фазы толуола получают еще 7,05 г сложного дитиоэфира).

Значение рН устанавливают до 8 и трижды проводят экстракцию 120 мл этилацетата. Объединенные органичес" кие фазы сушат при помощи сульфата натрия. После проведенного фильтрования и упаринания получают 22,87 r (86,37.). продукта. Точка плавления

68-69 С °

Данный способ позволяет повысить общий выход целевого продукта в случае ранитидина — оснонания на 263 и в случае ранитидина — гидрохлорида на 247.

Формула изобретения

1, Способ получения 1- (2- (5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)этил)) -амино-1-метиламино-2-нитроэтилена формулы

НЗ 1 г о г г

N — н с cH -s — (сн )г — NH-c-NHcHg

СН-ЫО2

1 или его гидрохлорида с использовани ем производного 5-(диметиламиноме" . тил)-2-(фурилметилтио)-этана, полярного органического растворителя и раствора нитрата серебра в этом же растворителе, отличающийся

1419 н с

N Н2С 0 СН2-$-(СН2)2 МН С S R1 зс CH-NOг ЗС Н вЂ” Н2С 0 СН2 S (СН2)2 N=C=CH ИОг

НС 0

Составитель И.Дьяченко

Техред M.Õoäàíè÷ Корректор А ° Обручар

Редактор Н,Гунько

Заказ 4169/58 Тирах 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, В-35, Раушская наб. д. 4/5

Производственно-полип<графическое предприятие, r. Ухгород, ул. Проектная, 4 тем, что, с целью повьппения выхода целевого продукта, в качестве производного 5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этана используют 1-(25 где R < — C< -C>-алкил, который в среде полярного органического растворителя подвергают взаимодействию с раствором нитрата серебра в этом же растворителе при температуподвергают взаимодействию с метиламином и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохлорида.

519 6 (5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио) -этил)) -амино-1-алкилэамещенный тио-2-нитроэтилен общей формулы ре от 5 С до комнатной температуры и полученный in situ 1-(2-Р5-(диметиламинометил)-2-(фурилметилтио)этила-3-нитрокетенимин формулы

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве полярного органического растворителя используют низший алифатический спирт.