Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров

Способ получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей -формулы I L - X, где X - группа Т ЗуСН2)п 7 JV L-N(. .f i, В где C-A eAj-Aj«A - формулы -CHsrCH-CH CH-, -N rCH-CH CH-, , -CHT:CH-N CH-, -CH CH-CH N-, которые могут быть моноили дизаиещены галогеном, С -С -алкилом, ОН или С -С -алкоксигруппой-, Z - кислого род или сера, п - О или 1, R - И, С,-С -алкил, ОН или С,-С -алкоксил; R и Rf-H, Cj-C -алкил или арил- ,-С -С -алкил; пунктир - двойная связь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии RJ или R, и RJ- RJ - Н или (Rj+R) -СН2 - CHj:-; L - -алкил, замещенный-С,-С -алкил, арил- -C -Cg-алкенил,С5 - С -циклоалкил (он может быть замещен), L - группа формул -CH2-CRg(OR,,-)-CH,j-R7. или 6-СН CCRtf (OR,j.) -СН -СН2-В- -СН СН-СН СН % при RS; Нили CJ-C л aлкилкapбoншl;R -Н,или C,-Cg-aлкил,R7-apил, группа Rg-0- или Rg-S-, В - метилен или кислород при Rg - Н, арил, 2,3-дигидро-1Н-инденил; (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метилj (2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил , фенил, замещенный С -Cg-алкенилокси-, килкарбониламиноили С -Cg-алкилфенилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенньй С -С -циклоалкил это Сз Cfc-циклоалкил, моноили дизаме- .щенный арилом, CN или арилоксигруппой, б) замещенный С -С -алкил зто С.-Cg-алкил, замещенный Сд-Сб-циклоалкилом, пиридилом, арилом, пиридинилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен фенилом;, З-оксо-1,2,4- -триазоло 4,5-а пиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -0-Rj или О) с ро C/J о-сн-сн,-в-сн сн-сн сн-сн-(;н; при Y -0-, -S-, -NH-, -C(0)NH-, :;CH-CN,

СОЮЗ СОВЕТСИИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) --/

Е

"/

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

-СН2 CR (ОК -) -СН -R или

"зусн,) „

L-Õ N 2, 3ъ, 1

МФ В 31!

Â2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ1ТИЙ (21) 3982357/23-04 (22) 12.11.85 (31) 677412 (32) 03. 12. 84 (33) US (46) 30.09.88. Бюл. В 36 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Реймонд Антуан Стокброекс, Марсель Геребернус Мария Льюикс и Франс Эдуард Жанссенс (BE) (53) 547.789.6.07(088.8) (56) Патент США В 4219559, кл. 424-267, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОКСАЗОЛАМИНА ИЛИ БЕНЗОТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей

:формулы I L — Х, где Х вЂ” группа формулы гДе Г-А,А,-А «жА4) А формулы

-сн сн-сн=сн-, -н=сн-сн=сн-., -сн=и-СН СН-, -СН=СН-Н=СН-, -CH=CH-CH=N-, которые могут быть моно- или дизайещены галогеном, С4-С -алкилом, ОН или С< -С -алкоксигруппой Z " «кисло . род или сера, и — 0 или 1, R - Н, С4 -С -алкил, ОН или С, -С -алкоксил;

451) 4 С 07 D 498/04, 513/04, А 61 К 31/415

R u R -Н С -С -алкил или арилЙ > f 6 .-С -С -алкил; пунктир — двойная связь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии К4 или Н2 и ВЗ 34 — Н или (Р +К ) = -СН вЂ” СН вЂ ; L — С -С

2 4 г

-алкил, замещенный С, — С -алкил, арил-С -С -алкенил,С вЂ” С -циклоалкил (он может быть замещен); L — группа формул

О-СН (СК, (ORg) -СН ) -СН -В-С =

=C-CH=CH-СН=СН при R<- Hили С4-С 2-алкилкарбонил;Н

-Н,или С -С,-алкнл,R — арил, группа Rs-О- или Rg-S-,  — метилен или кислород при R — Н, арил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил, (2Н-1-бензопиран-2-ил)метил, фенил, замещенный С -С -алкенилокси-, С -С -алкилкарбониламино- или С -С -алкилфенилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенный С4-С -циклоалкил это

Сз-с -циклоалкил, моно- или дизаме,щенный арилом, CN или арилоксигруппой, б) замещенный С, -С -алкил это

С -Сб -алкил, замещенный Сз-С -циклоалкилом, пиридилом, арилом, пиридинилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен Фенилом), З-оксо-1,2,4-триазоло Е4,5-ajпиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -О-R> или

О- Н-СН=СН-СН Н; при

Y = -О-, -S-, -NH-, -C (0) NH-, СН-CN, -- СН-ÎR,ð или ) $0, RB-H, арил

-С -Сь алкил, С3 Сд циклоалкил, фенил, замещенный фенилом или С, -С -алкилоксикарбонилом, R„o -Н или

С, -С -алкил, Ar - фенил (он может быть моно-, ди- или тризамещен С, -Сб-алкилом, галогеном, СГ, CN, C(-С -алкилоксигруппой, С -С -алкилкарбонилом, ИО, NH> или аминокарбонилом), или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров,обладающих антианоксической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений общих формул НХ и LW, где

1428203

L и Х указаны; W — галоген или мезилатная группа, в присутствии карбоната щелочного металла или триэтиламина (при необходимости в присутствии иодида щелочного металла) в среде растворителя -N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, 4-метил-2-пентанона или ацетона, при температуре от 60 С до кипения реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера.

Новые вещества обладают антианоксической активностью при эффективной дозе ЕД > = 0,63 — 10 мг/кг (против

> 40 мг/кг для известных соединений) и токсичности ЛЦ „ ) 40 мг/кг. 17 табл.

Изобретение относится к новым производным бензоксазола и бензотиазола, обладающим ценными фармакологией ческими свойствами и которые могут найти применение в медицине. 5

Цель изобретения — способ получения новых производных бензоксазола и бензотиазола, обладающих более высокой антианоксической активностью.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез промежуточных и целевых соединений и их биологическую активность.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример 1. Смесь 100 ч этилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 42 ч 2-пропанамина, 2 ч раствора тиофена в метаноле (4%-ный раствор) и 400 ч.метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 5 ч, 10%-ного палладия на угле.

После поглощения рассчитанного коли-, чества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 118 ч. (94%) этилового эфира 4— ((1-метилэтил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (1).

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-(метиламино)-8-азабицикло (3,2, Ц октан-8-карбоновой кислоты (2);

2 этиловый эфир 3-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (3); этиловый эфир цис-3-(фенилметокси)-4- ((фенилметил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (4); этиловый эфир 4-(бутиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (5)> монохлоргидрат этилового эфира цис-3-метокси-4-(метиламино)-1-пипеI ридинкарбоновой кислоты; т, пл.

169,1 С (6); монохлоргидрат этилового эфира цис-4- (метил амин о ) -3- (фе нилме то кс и)—

1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 181,5 С (7); этиловый эфир (цис + транс)-3-метил-4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (8), этиловый эфир 3-(метиламино)-1-пирролидинкарбоновой кислоты (9).

Пример 2. 150 ч. этилового эфира цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 560 ч. метанола гидрируют при нор-. мальном давлении и при 50 С в присутствии 10 ч. 10%-ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получая 101 ч. (95%) этилового эфира цис-3-окси-4-(метиламино)-1-пиридинкарбоновой кислоты (10).

3 14282

Подобным путем получают также этиловый эфир цис-4-амино-3-окси-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.кип. 175185 С/0,4 мм рт. ст. (11).

Пример 3. Смесь 8,6 ч гидроокиси натрия и 120 ч. воды перемешивают при температуре ниже 10 С и к смеси последовательно добавляют 17 ч. сероуглерода и 35 ч. этилового эфира

3-амино-1-пирролидинкарбоновой кислоты. Перемешивание продолжают еще в течение 3 ч. Затем к смеси добавляют по каплям 23,5 ч,этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Пос- 15 ле завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч. при о

60 С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильт,руют и упаривают, получая 55 ч. 20 (100X) этилового эфира 3-изотиоцианата-1-пирролидинкарбоновой кислоты (12).

Подобным путем получают также этиловый эфир 4-изотиоцианато-i-пиперидинкарбоновой кислоты (13).

Пример 4. Смесь 107 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пилеридинкарбоновой кислоты, 53,5 ч.

N-метиланилина, 1 ч. N,N-диметил-4- 30

-пиридинамина и 450 ч. толуола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и сушат, получая

68 ч. (423) этилового эфира 4- lC(етилфениламино)тиоксометил) амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 40

95,2 С (14).

Подобным путем получают также: этиловый эфир 4- (фениламино)тиоксометиламино1-1.-пиперидинкарбоновой кислоты (15); 45 этиловый эфир 4 (E(2-оксифенил)аминотиоксометил)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 130 С (16) .

Пример 5. К перемешиваемо- б0 му раствору 91 ч. этилового эфира

4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 420 ч. диизопропилового эфира по каплям добавляют 75 ч. 1-фтор-3-изотиоцианатобензола. После завершения прибавления перемешивание, продолжают еще в течение 1 ч. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

03

150 ч. (902) этилового эфира 4- ff(3-

-фторфенил)аминотиоксометил1метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 175,2 С (17).

Подобным путем получают соедине ния, указанные в табл, 1.

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-(метил (фениламино)тиоксометил)амино)-3-азабицикло— (3,2, 1) октан-8-карбоновой кислоты; т. пл. 143,9 С (35); этиловый эфир 3- метил ((фениламино)тиоксометил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (36); этиловый эфир 3-(метил ((фениламино)тиоксометил)амино1-1-пирролидинкарбоновой кислоты, т.пл. 145,4 С (37).

Пример 6. Смесь 55 ч. этилового эфира 3-изотиоцианато-i-пир° ролидинкарбоновой кислоты, 23,6 ч.

2-аминофенола и 320 ч. ацетонитрила перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем к смеси добавляют 93 ч. окиси ртути (II) и 0,5 ч. серы, энергично перемешивая при этом. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, После охлаждения смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 38 ч. (643) этилового эфира

3- ((2-бензоксазолил)аминоj -1-пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (38).

Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира 4. †(2-бензоксазолиламино)-1 ïèïåðèäèí-карбоновой кислоты (39), монобромгидрат этилового эфира .4- ((оксазоло(4,5-вjпиридин-2-ил)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 203,0 С (40) этиловый эфир 4- ((оксазоло(4, 5-d)пиридин-2-ил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (41), Пример 7. К перемешиваемой смеси 196 ч. этилового эфира 4— (этил ((фениламино)тиоксометил3амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты и

1600 ч. четыреххлористого углерода по каплям добавляют 89 ч. брома при комнатной температуре. После завердекантируют, получая 110 ч. (73%) этилового эфира 4- ((5-бром-6-метокси-2-бензотиазолил)метиламино -1-нинеридинкарбоновой кислоты в виде ос5 татка (64), Пример 10. Смесь 5 1 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 30 ч. 210 -хлор-3-пиридинамина и 240 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч °

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, После добавления

70 ч. диизопропилового эфира продукт реакции, оставляют кристаллизоваться.

Его отфильтровывают и высушивают, получая 40 ч. (50%) монохлоргидрата этилового эфира 4-(тиазоло(5,4-в1 пи2р ридин-2-иламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (65), Пример 11. Смесь 8 5 ч. этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 2,6 ч. 2-(ме25 тилсульфонил)тиазоло L4 5 — с)пиридина о плавят в течение 1 ч при 120 С, После охлаждения смесь растворяют в хлороформе. Содержимое колбы промывают водой и гидроокисью натрия, вы30 сушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перемешивают в теплом диизопропиловом эфире, Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 2,8 ч. (76%) этилового эфи40 ра 4- ((тиазоло (4,5-cj пиридин-2-ил)амино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т, пл. 213 С (66) .

Пример 12. Смесь 20 ч. монобромгидрата этилового эфира 4- ((25 142 шения прибавления перемешивание про-, должают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин а в дальУ нейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. а

Реакционную смесь охлаждают и четыреххлористый углерод декантируют, получая 194 ч. (100%) этилового эфира 4- ((2-бензотиазолил)этиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде маслянистого остатка (42).

Подобным путем получают также соединения, указанные в табл. 2.

Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-,(2-бензотиазо лил)метиламиноj-8-азабицикло(3,2, Ц— октан-8-карбоновой кислоты (59), этиловый эфир 3- ((2-бензотиазолил)метиламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты (60); этиловый эфир 3-((2-бензотиазo-:. лил)метиламино) -1-пирролидинкарбоновой кислоты, монобромгидрат (61), этиловый эфир 4- |(3-метил-2(ЗН)—

-бензотиазолилиден)амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты (62).

Пример 8. K перемешиваемой смеси 103, 1 ч. этилового эфира 4— j(((3-хлорфенил)амино1-тиоксометил)— метиламино) -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 960 ч, четыреххлористого углерода по каплям добавляют 45,4 ч.

/ о, брома при . 20 С. После завершения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 45 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 35 ч. Реакционную смесь охлаждают и четырех-. хлористый углерод декантируют, получая 126 ч. (100%) монобромгидрата этилового эфира 4- L(7-хлор-2-бензотиазолил)метиламино)-1-пиперидинкарбоковой кислоты в виде остатка (63).

Пример 9. К перемешиваемой смеси 124 ч. этилового эфира 4- (ГГ(4-метоксифенил)амино) тиоксометил)метиламин -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 1500 ч. четыреххлористого углерода по каплям медленно прибавляют 112,6 ч. брома при комнатной температуре. После завершения прибавления перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а в дальнейшем при температуре кипения с обратным холодигьником в течение 3 ч. После охлаждения четыреххлористый углерод

8203 6

-бензотиазолил)метиламино1 — 1-пиперидинкарбоновой кислоты и 300 ч.

48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из метанола, получая 17 ч.. (85%) дибромгидрата N-метил-И-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

260 С (67).

Раствор 427 ч. моногидрата дибромгидрата N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазолиламина в 1500 частей воды обрабатывают 50%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт реакции экстрагируют дважды хлороформом.

Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, Остаток кристаллизуют из 490 ч. диизопропилового эфира.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 248 ч (100/) N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиао золамина; т. пл. 86,9 С (68), Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 3.

Подобным путем получают также:

N-(1-метилтиазоло (5,4-в)пиридин- 1g

-2-(1Н)-илиден)-4.-пиперидинамина (92); (Е) — 2-бутендиоат (1 .1) N-(2-бензотиазолил)-N-метил-8-азабицикло,(3,2, 1)октан-3-амина, т. пл, 236, 1 С 20 (93);

N-метил-N-(3-пиперидинил)-2-бензотиазоламин (94); этандиоат (1:1) N-метил-N-(3-пирролидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 25

157,0 С (95);

N-(3-метил-2- (ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамин; т. пл. 198,5оС (96), N-метил-N-(3-пирролидинил)-2-бен- ЗО зоксазоламин (97);

N-(4-пиперидинил)тиазоло(4,5-c)— пиридин-2-амин (98);

N-(4-пиперидинил)оксазоло 4,5-.в пиридин-2-амин (99), Подобным путем получают также N-(4-пиперидинил)оксазоло (4,5-о) пиридин-2-амин (100).

Пример 13. Смесь 100 ч. монобромгидрата этилового эфира (цис + 40

+ транс)-4- (2-бенэотиазолил)метиламино)-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 600 ч. 483-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в 4Б течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают две фракции, Первую фракцию растворяют в воде. Раствор обрабатывают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстрагируют хлорофор мом. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 30 ч. (487) (цис + транс)- r

-Х-метил-N-(3-метил-4-пиперидинил).—

-2-бенэотиазоламина (101) в виде маслянистого остатка. Вторуя фракцию растворяют в воде. Раствор обрабаты1428203 8 вают гидроокисью натрия. Продукт реакции экстра гируют хлороформом.

Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток превращают в бромистоводородную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 16,6 ч. дибромгидрата цис-N-метил-N-(3-ме1р тил-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 266,7 С (102).

Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 I(2-бензоксазолил)амино)-1-пирролидинкарбоновой кислоты, 150 ч. диметилсульфоксида и 135 ч. бензола порциями добавляют 7,25 ч. 50Е-ной дисперсии гидрата натрия в масле при температуре ниже 10 С. После перемешивания по каплям при той же температуре добавляют 21,6 ч. йодистого метила.

После завершения прибавления перемеI шивание продолжают в течение ночи при 50 С. Добавляют 1000 ч. воды и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте, Соль отфильтровывают и сушат, получая

40 ч. (807,) дихлоргидрата этилового эфира 3- (2-бензоксазолил)метиламино -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).

Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира

4- ((2-бензоксазолил)метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты; т ° пл.

152,6 С (104); этиловый эфир 4-(1-метилтиазолоj5,4-в)пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (105); этиловый эфир 4-Гметил(тиазоло$5,4-в)пиридин-2-ил)амино)- 1-пиперидинкарбоновой кислоты (106) .

Пример 15. К перемешиваемой смеси 32, 1 ч. З-фторфенола, 122 ч.

1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по каплям добавляют раствор 20 ч. гидроокиси натрия в 100 ч воды при кипячении обратным холодильником.

После завершения прибавления переме.шивание продолжают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом.

Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 40 ч. (507) 1- ((6!

28203

9 14

-бромгексил)окси)-3-фторбензола; т.пл. 45 — 90 С/0,05 мм рт.ст. (107).

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 4.

Следуя тем же методикам и исполь:зуя соответствующие исходные соединения, получают также:

1.(б-бром-2-нафталенилокси)метил)— оксиран (125), (4-метилфенил)(4-(оксиранилметокси)фенил|метанон (126); ((2,6-диметилфенокси)метил)оксиран, т. кип. 85-90 /0,2 мм рт.ст. о (127); ((2-бром-4-фторфенокси) метил) оксиран, т.кип. 105 С при 66,5 Па (128).

Пример 16. К перемешиваемо

О му и охлажцаемому (температура О С) раствору 63 ч. 2-фенилциклопропанметанола в 378 ч. диэтилового эфира по каплям прибавляют 63 ч. трехбромистаго фосфора. Температуру смеси доводят до комнатной т — ы при постоянном перемешивании и содержимое продолжают перемешивать в течение ЗО мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 90 ч. ледяной воды и слои разделяют. Органический слой промывают последовательно дважды водой и один раз раствором бикарбоната натрия, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 67 ч. (74,5%) (1 бром-3-бу:тенил)бензола, т. кип. 85-94 С/

/(7,4 мм-рт. ст. (129).

Пример 17. Смешивают 32 ч.

1- ((З-хлорпропил)тио)-4-фторбензола, 50 ч. перекиси водорода и 112,5 ч. ледяной уксусной кислоты, происходит экзотермическая реакция и температура повышается до с 60 С. Содержимое о перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем при перемешивании охлаждают в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разлагают 500 ч. воды. Водяной слой отделяют и экстрагируют один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получая. после охлаждения до -20 С 18 ч. 1 f(3хлорпропил)сульфонилJ-4-фторбензола (130).

Пример 18. К перемешиваемой

И кипящей с обратным холодильником

55 смеси 56 ч. литийалюминийгидрида и

1000 ч, тетрагидрофурана по каплям добавляют раствор 359 ч. 2-(2,5-диметилфенокси)пропановой кислоты в

1000 ч. тетрагидрофурана. После завершения прибавления перемешивание продолжают при кипячении с обратным холоцильником в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и разлагают путем последовательного добавления

55 ч. воды, 45 ч. 153-ного раствора гидроокиси натрия и 190 ч. воды и содерх;имое перемешивают в течение

30 мин, После подкисления хлористоводородной кислотой неорганическое вещество отфильтровывают. Фильтрат высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют, получая 73 ч. 2-(2,5-диметилфенокси)-1-пропанола, т. Кип. 150 С/11 мм рт.ст. (131).

Пример 19. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 33,25 ч. 2-(фенилметокси)-1-пропанола и 20 ч. пиридина по каплям добавляют раствор

25,2 ч, метансульфонилхлорида в 8 ч. о пиридина при 0*-5 С. После завершения прибавления перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь льда и ледяной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают.

Маслянистый остаток перегоняют, получая 41 ч. метансульфонатного эфира .

2-(фенилметокси)-1-пропанола, т.кип.

151-152 С/0,03 мм рт. ст. (132).

Подобным путем получают также: метансульфонатный. эфир 2-(3-метилфенокси)-1-пропанола, т.кип, 120 С/0,0002 мм рт,ст. (133); метансульфонатный эфир 2-(2,6-диметилфенокси)-1-пропанола, т. кип, 110 С/0,0002 мм рт.ст. (134); метансульфонатный эфир — (3, 5-диметилфенокси)-1-пропанола, т, кип.

115ОC/0,0004 мм рт,ст. (135); метансульфонатный эфир 2-(2,6-дихлорфенокси)-1-пропанола, т. кип.

120 С/0,002 мм рт.ст. (136); и-толуолсульфонатный эфир 3,4-дигидро-2Н-1-.бензопиран-2-метанола, т. пл. 59,4 С (137).

Пример 20. Смесь 6,72 ч.

4-фторфенола, 8,4 ч. карбоната калия и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотропно перегоняют. Затем добавляют 17,1 ч.

4-(фенилметокси)циклогексилметан14282 сульфоната и содержимое перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, используя водоотделитель. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органи,ческий слой премывают раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получая 17,7 ч. (98,3 ) 1-фтор-4- ((4-(фенилметокси)циклогексил)окси)бензола в виде остатка (138).

7, 1 ч. 1-фтор-42 f(4-(фенилметокси)циклогексил)окси)бензола и 160 ч. метанола гидрируют при нормальном 1б давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч ° 10 -ного палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают с помощью фильтра 20 ифло и фильтрат упаривают, получая

8,9 ч. (74,3 ) 4-(4-фторфенокси)циклогексанола в виде остатка (139).

К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 8,9 ч. 4-(4-фторфенокси)цик- 26 логексанола и 160 ч. ацетона по каплям добавляют 13 ч. раствора: 26,7 ч. трехокиси хрома в 42,3 ч. концентрированнои серной кислоты, разбавленной водой до достижении объема 100 ч. 30 при температуре ниже 5 С. После зао вершения прибавления перемешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавления нескольких частей метанола реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получая 8,4 ч (96, 1 )

4-(4-фторфенокси)циклогексанона в 40 виде остатка (140).

Пример 21. К перемешиваемой и охлаждаемой (баней с ледяной водой) смеси 72 ч. 2-этенил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана, 45 ч. бикарбоната натрия и 2860 ч. хлористого метилена быстро прибавляют 102,4 ч.

3-хлорбензолкарбоновой перкислоты при 10 С. Температуру смеси доводят

3 до комнатной и перемешивание продолжают в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насыщенным. раствором сульфита натрия, 5 .-ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, исполь03 J 2 зуя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в качестве элюента .

Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в 1300 ч. хлористого метилена

Q и при 10 С добавляют 30 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты.После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре добавляют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насыщенным раствором сульфита натрия, 5 -ным раствором гидроокиси натрия и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 14 ч. сырого продукта. Вторую фракцию (А + В) собирают и элюент ! упаривают, получая 28,0 ч. сырого продукта. !

Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) разделяют NXBD (НРЬ С) на силикагеле, используя толуол в качестве элюента. Первую фракцию (А — изомер) собирают, получая 12,5 ч. (А)-3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент упаривают, получая 14 ч. (В)-3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопирана в виде остатка (142).

Пример 22. Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30 -ного раствора метоксида натрия и 315 частей N,Nдиметилформамида отгоняют 160 ч. растворителя (температура повышается до 130 С). После охлаждения до

KoMHRTHoH температуры к смеси добавляют сначала 98 ч. триметилсульфоксониййодида, а затем 300 ч. диметилсульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение о

1 ч при 50 С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2-пропанона в течение 30 мин. После завершения прибавления перемешивание

1428203 14 раствором карбоната натрия и водой, высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают колоночной хроматог5 рафией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (98: 2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получая 13,5 ч. (67,2 ) (+) -(S) -3)п -{4-фторфенокси)-1,2-пропандиола

0 -4-метилбензолсульфоната, Г)) — +11,11 (с = 0,5% в хлороформе) (147).

К перемешиваемой смеси 13,4 ч, !

0 -4-метилбензолсульфоната (+)-(S)-3†(4- фторфенокси)-1,2-прспандиола и

45 ч. тетрагидрофурана добавляют

4,9 ч. трет-бутилата калия. Содержимое геремешивают в течение 30 мин при

20 комнатной температуре, Полученную смесь фильтруют с фильтром Гифло, 2- промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают. Остаток перегоняют, получая 3,8 ч. (57,3 .) (-)-(R)- (425 -фторфенокси)метил)оксирана, т, кип.

54 С/66„5 Па. j ). = -4,08 (с

0,5> в хлороформе) (148).

Подобным путем получают также: (+) †(S) †)(4-фтсрфенокси)метил)оксиран, т.кип, 52-53 С/66,5 Па, jo(j

= +5,,27 (с = 0,5% B метаноле); .Дэ=

= +9,10 (с = 0,5 в хлористом метилене) (149), Б) Получение целевых соединений. продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при >О С.

После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Продукт реакции экстрагируют диизопропилсвым эфиром. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая 54 ч. (84 ) 2- (4-фторфенокси)метил)-2--метилоксирана в виде остатка {143).

Подобным путем получают также (А) — 3„4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензапиран (144), П р и «! е р 23. К перемешиваемому раствору 2„7 ч. натрия в 50 ч. 2-метоксиэтанола приоавляют 13,2 ч.

4-фторфенола, Содержимое перемешивают в тс-ление 15 мин. Быстро по каплям добавляют раствор 24,8 ч. метансульфонатного эфира (-) — (R)-2, -ди;еткл- ),3-"диоксолан-4-метанола в

70 ч, "-метоксиэтанола. Перемешивани= продолжают B течение 1,5 ч. при кипячении с обратным холодильником, После охлаждения смесь выливают в ледяную Boäó. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фил>-,-руют и упаривают, получа

26 ч, {97 3i) (S)-.4 †) (44-фторфенокси)метил)-2 .. †..;;И>>метил-1,3-диоксолан в виде остат>ха (145).

Сме;:B 26 — (8)-4- p(4.-фторфенокси) ;eтил) --2.2--диметил-1,3-диоксолана, 35 ч, 2 н. хлористоводородной кислоты и 80 -1., ацетона перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холод.-ыьн1>ком. Смесь перемешивают B течение ночи при комнатной температуре, разбавляют 240 ч, этанола. и упаривают,. Остаток растворяют в хлороформе. Органический слой промывают дважды водой, высушивают, фильтруюi. и уааривают. Остаток кристаллизуют из хлсрсфopMH, Кристаллический

fipсдy Kт стфильTpoBblBBIÎT и Высушивают, получая 11 ч. (50,4 ) (-)-(R)-3-(4 †.фторфенокси)-1,2-пропандиола, l. .>ä:=-. -!0,08 (с =- 0„5% B метаноле) (146)

K перемешиваемой смеси 11 ч. (-)(К)-3-(4-фторфенокси) — 1,2-пропандиола, 2">.,3 ч. Лиридина и 240 ч. хлороформа добавляют 12,3 ч. 4-кетилбензслсульфонилхлорида. Смесь перемешивают ь течение ночи при комнатной темт!epaTq-.:е. Смесь промывают последовательно подкисленной водой, 35 I

Приме р 24, Смесь 4,4ч. 1-хлор-3-(4-хлорбутокси)бензола,3,7 ч.

N-метил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 2, 1 ч. карбоната натрия ,>и и 90 ч. N,N-диметилформамида перемео шивают — течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду, Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, 45 высушивают, фильтруют и упаривают.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. 0статок превращают в ()-2-бутендиоатную соль в ацетоне. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4 ч. (49 ) (Z)-2-бутендиоата (1:1) N-(1— †)4-(3-хлорфенокси)бутил)-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 138,6 С (1).

Аналогично получают соединения, приведенные в табл. 5.

1428203

Подобным путем получают также сое- динения, приведенные в табл, 6.

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 7.

Пример 25. Смесь 5,04ч. 1-(3-бромпропокси) -4-метилбензола, 7,54 ч. (Z) 2-бутендиоата (1: I ) N- 45

-этил-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. йодида калия и 180 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагрео вают в течение ночи при 60 С. Реакци 50 онкую смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом., Экстракт промывают трижды водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют иэ изопропанола, получая 6 ч. (757) N ýòèë-N (1 †(3-(4-метилфенокси)пропил)-4-пиперндинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

101,0 С (123) °

Используя аналогичные методики и соответствующие исходные соедине, ния, получают также: моногидрат дихлоргидрата 1-бутил-N-(1-метилтиазоло (5,4-в) пиридин-2†(1Н)-илиден)-4-пиперидинамина, 1 т. пл. 253,1 С (115); моногидрат дихпоргидрата N-(1-метилтиазоло (5,4-в3пиридин-2-(1Н)-илиден) -1 — (2-Ае нил этил) -4-пиперидинамина, т. пл. 251,7 С {116); моногидрат (Z) -2-бутендиоата (1: 2)

N-метил-N- f1-{1-фенил-3-бутенил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл. 101,7 С (117), моногидрат дихлоргидрата N- f1- f4†(4-Аторфенокси)бутил)-3-пирролидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т.,пл. 152,5 С (118); этандиоат (1:1) И- 1.1-Г4 — (3-хлорфенок си) бутил) -3-пирр олидинил )-N-ме( о тил-2 -бензотиазоламина, т.пл. 162,7 С (119); этандиоат (1:1) N-метил-N-(1 — (3- ЗО

-(3-метилфенокси)пропил1 -3-пирролидинил)-2-бензотиазоламина, . т. пл. 108,4 С (120), этандиоат (1:1) N-(1-, 3-(3-фторфенокси)пропил -3-пирролидинил)-N.-метил-2-бензотиазоламина, т.пл.

137,0 С (121); этандиоат (1:1) И-метил-М- Е1-(4-феноксибутил)-3-пирролидинил1-2-бензотиазолиламина, т.пл. 150,2 С 40 (122). !

Аналогично после превращения продукта реакции в целевую кислотно-аддитивную соль получают также соединения, приведенные в табл. 8.

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 9.

Подобным путем получают также: (Z)-2-бутендиоат (1: 1) N-(1 в f3-(4-фторфенокси)-2-метилпропил -4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 143,6 С (168); этандиоат (1:!) 5-метокси-N- f1— (4-(4-метоксифенокси)бутил1-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 98,2 С (169); (Z)-2-бутендиоат (1:2) И-(3-метил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3 -(3-метилфенокси)пропил)-4-пиперидинамина т. пл. 176,0 С (170); (Z)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-метил-2(3H)-бензотиазолилиден)-1 †(4"феноксибутил)-4-пиперидинамина„ т. пл. 187,6 С (171); (Z) -2-бутендиоат (1: 2) 1- (4- (3-хлорфенокси) бутил j -N- (3-метил-2 (ЗН)-бе нзотиазолилиде н) -4-пипе ридинамина, т. пл. 164,6 С (172); (Z)-2-бутендиоат (1:2) 1-(4-(4-фторАенокси)бутил/-N- 3-метил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина, т ° пл. 172,6 С (173); (Z)-2-бутендиоат (1:2) 1- 4-(4-метоксифенокси)бутил -N-(3-метил-2(3H)-бензотиазолилиден)-4-пиперидин-. амина, т. пл. 166,6 С (174), (Z) 2-бутендиоат (1:2) М-(3-метил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175), 5-бром-N- f1-(4-(4-фторфенокси)бутил)-4-пиперидинил1-6-метокси-N-метил-2-бензотиазоламин; т. пл.

124,6 С (176); (Z)-2-бутендиоат (1:1) N-(1- (3-(3-фторфенокси)пропил)-4-пиперидинил)-5-метокси-N-метил-2-бензотиазоламина, т ° пл. 126,3 С (177).

Пример 26. Смесь 2,3 ч.

f2-(4-метоксифенил)этил1метансульфоната, 4 ч. дибромгидрата N-(4-пипе-ридинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, О, 1 ч йодида калия и 90 ч. N N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70 С. а

Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Ос18

l7

l 428203 таток кристаллизуют из смеси изопропанола и диизопропилового эфира.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1,5 ч. (4 1X).

IN-Й-Г2-(4-метоксифенил)этил -4-пи перидинил)-2-бензотиазоламина; т. пл, 142,5 С (178) . . Подобным путем получают также:

N- f1-(2-(4-метоксифенил)этила-4 -пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламин, т. пл. 97,6 С (179);

М- j1-(2-(4-метоксифенил)этила-4-пиперидинил)тиазоло/5,4-в)пиридин-2-амин; т. пл. 158,9 С (180). 15

Пр им е р 27. Смесь 4,3 ч. 1-(4-хлорбутокси)-4-метоксибензола, 6,6 ч. (Z)-2-бутендиоата N-(фенилметил)-N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч, карбоната натрия, 0,1 ч.20 йодида калия и 90 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи о при 90 G. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая

5,6 ч. (60Х) (Е)-2-бутендиоата (1:1) 30

И-Е1 (4-(4-метоксифенокси)бутилj-4-пиперидинил7-N-(фенилметил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 178,2 С (181).

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 10.

Подобным путем получают также сое: динения, приведенные в табл. 11.

Подобным путем получают также.

{Е)-2-бутендиоат (1:2) 1- 3-(3-фтор-

4О фенокси)пропил1-N-(3-метил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 173,4 С (204).

Пример 28. Смесь 5,5 ч. этандиоата (1:1) цис-N-(3-метокси-445

-пиперидинил)-И-метил-2-бензотиазол-. амина, 10,6 ч. карбоната натрия, 1

0 1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метилпентанона-2 перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до

60 С добавляют 4,4 ч. 1-хлор-4-(4о

-хлорбутокси)бензола. Содержимое перемешивают с обратным холодильником в течение "ночи. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и. метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6 ч. (73K) этандиоата (1:1) цис-N- (1 — (4-(4-хлорфенокси)6y- . тил) -3-метокси-4-пиперидинил) -N-мео тил-2-бензотиазоламина, т.пл. 210,4 С (205) .

Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 12, Подобным путем получают также: (7)-2-бутендиоат (1:1) N-метил-N.-L2-(2-(фенилметокси}пропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т. пл.

150,5 С (272); (Z)-2-бутендиоат {1:1) N-метил-N- (1 â€(2-метил-3-феноксипропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

177,0 С (273); (Z)-2-бутендиоат (1: 1) N-метил-N— (1-(2-(3-метилфенокси)пропил)-4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл.

168,6 С (274); (Z)-2-бутендиоат (1:1) N-(1-(2†(2,6-диметилфенокси)IIponHII)-4-пиперидинил)-N:-метил-2-бензотиазоламина т. пл. 130,4 С (275), N- 11- 2-(2,6-дихлорфенокси)про ил)-4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 106,0 С (276), 0 (Z) -2-бутендиоат (1: 1) N- (1 — (2-(3,5-диметнлфенокси)пропил -4-пиперидинил)-N-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 172 С (277); (Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-бензотиазолил}-8-(3-(3-фторфенокси)пропил)-N-метил-8-азабицикло (3,2, 1)октан-3-амина, т. пл. 171,3 С (278); этандиоат (1:1) {Е)-И-метил-NвЂ