Способ получения производных 2-(1н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных 2-(1н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных хинолина и, в частности, получения соединений общей формулы Hel и н где Bet - имидазолил, неили моно-, или дизамещеиньй СН,, CFj или CN; R - водород, СН, или их фармацевтически приемлемых солей , которые селективно увеличивают силу сокращений мь окарда ц не влияют на частоту сердечных сокращений, что может быть использовано для лечения сердечной недостаточности. Цель - создание новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса . Их синтез ведут циклизацией соответствующего этоксилированного имидазола в присутствии конц. с последукяцим вьделением целевого продукта в свободном виде или в виде .соли . Новые вещества активны в дозе 0,25 мг/кг при низкой токсичности

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

PECflYSËÈH (51) 4 С 07 D 215/22 // А 61 К 31/47

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬ1ТИЙ фЦ"ч," ссъ ьр,, g

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ g ц

Н AATEHTY л = °, Ю

Не1 (21) 390 1004/23-04 (22) 28.05.85 (31) 8413685 (32) 29.05.84 (33) 6В (46) 23.10,88. Бюл. У 39 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Дэвид Энтони Робертс и Симон Фразер Кемпбелл (СВ). (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Эльдерфельд Р. Гетероциклические соединения. — М.: Иностранная литература, 1955, т. IV, с. 26. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(1Н)-ХИНОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных хинолина и, в частности, получения соединений общей формулы где Het — имидазолил, не- или моно-, или дизамещенный СН, СР

CN;

R — водород, СН или их фармацевтически приемлемых солей, которые с елективно увеличивают силу сокращений миокарда и не влияют на частоту сердечных сокращений, что может быть использовано для лечения сердечной недостаточности. Цель— создание новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Их синтез ведут цнклизацией соответствующего этоксилированного имидазола в присутствии конц. Н S0 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде .соли. Новые вещества активны в дозе

0,25 мг/кг при низкой токсичности (40 мг/кг орально). 10 табл.

1433411

Изобретение относится к способу получения новых хинолоновых соединений — кардиостимуляторов, которые селективно увеличивают силу сокра5 щЕний миокарда, но не влияют на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и полезны для лечения и профилактики кардиологических заболеваний, в частнос1а сердечной недостаточности. l0

Цель изобретения — получение но.— вых производных хинолона.

Пример 1. Получение 6-(1-имид золил) -8-метил-2-(1Н) -хинолона °

Транс-1-(4-fN-(3-Этоксипропенаиид )) -3-метилфенил -имндазол (2,7 r) п частям добавляют при перемешиванйи в 987. мас.7.-ную серную кислоту (20 смЭ) при 0 С. После выдержки в течение 24 ч при комнатной (20 С) 20 температуре смесь осторожно выпивают на лед (200 F) .и полученный раствор п дшелочивают насыщенным раствором карбоната натрия до рН 8. Полученную суспензию экстрагируют смесью мета- 2»

HQ/хлороформ 1:4 по объему (7 х х,,200 см )р экстракты объединяют, о езвоживают над MgS04, выпаривают в вйкууме и получают твердое вещество, которое хроматографируют на силика- 30 г4ле (колонка фирмыМерк "MK 60.9385"), используя в качестве элюента смесь метанол/хлороформ 1:19 по объему.

Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают твердое белое вещЕство, которое подвергают рекристаллизации из смеси этилацетат/метанол и, папучают б-(1-имидазолил) -8-метил2(1Н)-хинолон, т. пл. 259-262 С (1,71 г).

Найдено, 7: С 69,2; Н 4,9; N 18,3.

C„l1«N 0

Вычислено, 7: С 69,3; Н 4,9;

N 18,6.

Пример ы 2-11. Следующие соединения получают по методу, описанному в примере 1, из соответствующим образом замещенных транс-3-этоксипропенамидов (или их гидрохлоридов в примерах 4 и 5) и в присутствии 98 мас.7.-ной серной кислоты (табл. 1) ° 50

Пример 12. Получение 6-(2,4диметилимида з ол-1-ил) -8-метил-2- (1Н)— хинол она . транс-1-(4-(N-(3-Этоксипропенани" до)) -3-метилфенил -2, 4-диметилимидазол (3,2 г) по частям добавляют при перемешиванни в 98 мас.7.-ную серную кислоту (15 см ) при 0 С. После выдержки в течение 24 ч при комнатной

О температуре (20 С) смесь осторожно выпивают на лед (150 r) и полученный раствор подщелачивают до рН 8 с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Затем смесь экстрагируют смесью метанол/хлороформ 1:9 (6 х 100 см ), органические экстракты объединяют, обезвоживают над MgSO<, выпаривают в вакууме и получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси этилацетат/метанол н получают 6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)—

8-метил-2-(1Н) -хинолон, т . пл . 322,5325 С (1,0 г).

Найдено, 7.: С 71,4; Н 6,1; N 16,7.

С„Н„И 0

Вычислено, X: С 71, 1; Н 6,0;

N 16,6. !

Пример ы 13-17. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 12 из соответствующего транс-3-этоксипропенамида и

98 мас.7.-ной серной кислоты (табл .2), Пример 18. Получение 3,4-днгидро-8-метил-б-(1,2,4-триазол-1-ил)2-(1Н)-хинолона.

Суспензию 6(1,2,4-триазол-1-ил)—

8-метил-2-(1Н)-хинолона (пример 9) в ° количестве 1, 7 г в этаноле (450 см3 ) (3 гидрогенизируют при 60 С и давлении

4,13 .х 10 Па в присутствии 107 палладиевого на древесном угле катализатора (0,35 г) в течение 72 ч. Затем охлажденную смесь фильтруют через

Solkafloc (торговая марка фильтрующего вещества на основе целлюпозы) и выпаривают в вакууме, в результате чего получают твердое вещество. Это вещество подвергают хроматографии на силикагеле (Меркр "MK 60.9385", торговая марка),используя в качестве элюента смесь хлороформ/метанол 49:1, затем соответствующие фракции собирают, выпаривают в вакууме, получают твердое вещество, которое рекристаллизуют нз смеси этилацетат/метанол и получают 3,4-дигидро- 8-метил-(1,2,4триазол-1-ил) -2-(1Н) -хинолон, т ° пл.

258-259 С (0,266 г).

Найдено, 7.: С 62 9; Н 5 2; N 24,4.

С Н (1140

Вычислено, 7.: С 63, 1; Н 5,3;

N 24,5.

Пример ы 19-23. Следующие соединения получают по методике, описанной в примере 18, путем гидрогени1433411

Пример 28. Получение 8-бром6-(-2,4-диметилимидазол-1-ил)-3,4-ди" гидро-2-(1Н)-хинолона °

В перемешиваемый раствор 6-(2,4диметилимидазол-1-ил)-3,4-дигидро2-(1Н)-.хинолона (0,2 r) в концентрированной серной кислоте (5 см ) добавляют бром (0,045 см ) и сульфат серебра (0,186 r) . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

15 ч, вливают ее в лед (20 г) и доводят рН смеси до 10 с помощью 5И .водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют дихлорметаном (100 см ) ..

Органический экстракт обезвоживают (И@ВО ), фильтруют, выпаривают в вакууме и получают твердое белое вещество. Это вещество рекристаллизуют, из этилацетата и получают 8-бром6-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолон (0,15 г), т. пл, 242 С.

Найдено, Е: С 52,3; Н 4,4; N 12,8.

С, Н, BrN O

С Н 6 N Н О

Вычислено, 7: С 56,8 Н 5,4;

N 17,7.

Пример 26. Получение 8-метил6-(5-амино-2,4-диметилимидазол-1ил)-2-(1Н)-хинолона дигидрохлорида

1/4 гидрата. 45

Суспензию 8-метил-б-(2,4-диметил5-нитроимидазол-1-ил) -2-(1Н) -хинолона (2,26 r) в этаноле (5д скР) гидрогенизируют при 60 С и давлении (4 13 х

Э х 10 Па) в присутствии катализатора 50

Ренея (0,2 г) в течение 3 ч. Охлажденную смесь затем фильтруют через .Solkaf1ос (торговая марка), выпаривают в вакууме и получают темное масло, которое затвердевает при перети-5» рании со смесью изопропанол/этилацетат, в результате чего получают твердое вещество (2 г). Небольшое количество этого вещества растворяют в

40 зации соответствующим образом замещенного хинолона в этаноле в присутствии палладиевого на древесном угле катализатора(табл. 3)

Пример 24. Получение 8-метил6-(2,4-диметил-5-нитроимидазол-t-ил)—

2-(1Н)-хинолона.

В перемешиваемый раствор 8-метил6-(2,4-диметилимидазол- I-èë)-2-(1Н)— хинолона (0,5 r) в концентрированной серной кислоте (4 см ) при 0 добавляют концентрированную азотную кислоту (1 cM3). Смесь перемешивают в течение 1 ч, осторожно выливают на лед 15 (100 г) и подщелачивают раствор до рН 8 с помощью твердого карбоната натрия. Полученную суспензию экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 см ), собирают органические фазы, обезво- 20 живают (NgS04), фильтруют, выпаривают и получают пену, которую растворяют со смесью этилацетат/простой этиловый эфир, и получают 8-метил6-(2,4-диметил-5-нитроимидазол-1-ил)- 25

2-(1Н) -хинолон, т. пл. 244-247 С (0,52 г) °

Найдено, Ж: С 60,0; Н 4,8; N 19,3.

С<у Н,„11,0, Вычислено, 7: С 60,4; Н 4,7; 30

N 18,8 °

- Пример 25. 3,4-Дигидро-8-метил-б - (2, 4-диме тип-5-нитр оимида з ол1-ил) -2-(1Н) -хинолона моногидрат, т. пл. 198-201 С, получают, как описано в примере 24, путем нитрования соответствующего 3,4-дигидрохинолона.

Найдено, Х: С 56,5 Н 5,2; N 18,1. этаноле, перетирают с дымящим хлористым водородом и получают после фильтрования 8-метил-б-(5-амино-2,4б диметилимида з ол-1-ил) -2- (1Н) -хинолон дигидрохлорид 1/4 гидрат, т. пл.

223 С.

Найдено, 7.: С 52,3; Н 5,2; N 16,1.

С, Н 6 N4 2НС1.0,25 Н О

Вычислено, 7: С 52,7; Н 5,4;

16, 2.

Пример 2?. Получение 8-Иетил-6- (5-бр ом-2, 4-диметнлимидазол1-ил) -2-(1Н) -хинолона

В перемешиваемую суспензию 8-метил-6- (2, 4-диметил имида son-1-ил )—

2-(1Н) xHHoJIQHa (0,5 r) в хлороформе (10 см ) добавляют N-бромсукцинимид (NBS, 0,374 r) при комнатной температуре. Через 5 мин реакционную смесь выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле (Иерк "NK

60.9385",торговая марка), используя в качестве элюента смесь этилацетат/ метанол 10:1. Собирают и выпаривают соответствующие фракции и получают твердое вещество, которое при рекристаллизации из смеси этилацетат/метанол дает 8-метил-6- (5-бром-2,4-диме тилимидазол-1-ил)-2-(1Н) хинолон, т. пл . 273 С (0,277 г).

Найдено. Х: С 54.2: Н 4,2; N 12,7.

C ts H14 N)Br

Вычислено, Ж: С 54,2; Н 4,3;

N 12,7.

1433411 б

О сушивают в вакууме при 50 С и получают палевое соединение, т. пл. 282282 С.

Найдено, : С 55,0; Н 5,6; N 12 2.

С 16Н,о зО

Вычислено, X: С 55,0; Н 5,5;

N 12,0. Пример 32. Получение 8-метил6- (5-циа но-2, 4-ди метили мида зол-1-ил)—

2-(1Н)-хинолона 1/4 Н О.

Смесь 8-метил-6- (2, 4-диметил-5иодимидазол-1-ил) -2-(1Н) -хинолона (0.,1 г,), цианомеди (0,047 г) и ацетата палладия (0,01 r) в N-метил-2пирролидоне (1 см ) нагревают и перемешивают при 175 С в течение 3 ч. о

Охлажденную смесь вливают в водный раствор аммиака (10 см; уд. вес

0,880) и дихлорметана (50 см ) и водную фазу снова экстрагируют дихлорметаном (2 х 50 см ). Органические

k экстракты собирают, обезвоживают (MgS04), фильтруют, выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк "MK 60.9385", торговая марка), используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол

19:1. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется при растворении с простым диэтиловым эфиром, в результате получают целевое соединение, т. пл. 334-337 С (0,03 г) .

Найдено, : С 68 О; Н 5 1; N 20 1.

С, Н14N30 1/4 Н О

Вычислено, %: С 68, О; Н 5, 3;

N 19,8.

Пример ы 33 и 34. По методике примера 32 с использованием в качеств е и сх одных с о еди н е ний 6- (2-метил-4иодимидазол1-ил) — или 6-(4-метил-2иодимида зол-1-ил) -8-метил-2-(1Н) -хинолина, цианида меди (I) и ацетата палладия и N-метил-2-пирролидина в качестве растворителя получены следующие вещества (табл. 4), Пример 35, Получение 6-(2иод-4-метилимидазол-1-ил) -8-метил2-(1Н) -хинолона.

Раствор н-бутиллития (2,94 см

1,43 М раствора в н-гексане) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии б-(4-метилимидазол-1-ил) -8-метил2-(1Н)-хинолона в количестве 0,45 г

) (пример 6) в тетрагидрофуране (25смз) о при -70 С в азоте. Спустя один час добавляют иод и полученнук смесь в течение 1,5 ч нагревают до комнатной

Вычислено, .: С 52 5; Н 4,4;

Пример 29. 8-Метил-6-(5-нитро4--метилимидазол-1-ил)-2-(1Н)-хинолон>

«1/4 Н О, т. пл, 306-309 С, получают о

5 аналогично тому, как описано в пример 24, путем нитрования 8-метил-6-(4м тилимидазол««1-йл) -2-(1Н)-хинолона (ример 6) .

Найдено, ; С 58,3; Н 4,4; N 19,8.

С<4Н N40>

Вычислено, %: С 58,2; Н 4,4;

N 19,4. о

Пример 30. Получение 8-метил- 15

6 (5-иод-2,4-диметилимидазол-1-ил)—

2 (1Н)-хинолона 0,5 Н О, Ионохлорид иода (0,406 г) добавл ют при комнатной температуре в перем шиваемый раствор 8-метил-б-(2,4метилимидазол-1-ил)-2-(1Н)-хинолон (0,506 г) и ацетата натрия (),328 r) в уксусной кислоте (10 смз).

Ч рез 16 ч выдержки летучие удаляют в в кууме и остаток разделяют в смеси 25

2 водного раствора карбоната натрия (О см«) и дихлорметана (50 см ) ..

В дную фазу еще р аз э к с тр агир уют д хлорметаном (2 х 50 см«), органич ские экстракты собирают, обезвожи- З0 в ют (MgS04), фильтруют и выпаривают

Bi вакууме. Остаток хроматографируют нЬ двуокиси кремния ((Мерк, "МК

60.9385" торговая марка), используя в качестве элюента этилацетат. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из смеси этилацетат/метанол и получают целев е соединение, т. пл. 242-254 С (,38 г).

Найдено, .: С 46,4; Н 3,7; N 11,0.

С Н 4 IN 0 ° 1/2 Н

Вычислено, %: С 46;4; Н 3,9;

N 10,8.

H р и м е р 31. Получение 8-метил-6- (2, 4-диметил и мида з ол-1-ил ) -2(1Н)-хинолона метансульфоната, соли.

Перемешиваемый раствор 8-метил-6(2,4-диметилимидазол-1-ил)-2-(1Н)-хи- ВО нолона (365,7 r) в метаноле (914 cM ) при 60 С обрабатывают метансульфоо кислотой (141,9 r) в течение 5 мин.

Добавляют этилацетат (3,3 л) .и оставляют раствор остывать до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего

его охлаждают на льду в течение 2 ч.

Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом (450 см ), выi 4334 I I температуры, Затем прибавляют раствор хлористого аммония (5 см ) и смесь выпивают в воду (20 см ). Водную смесь экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 cM ) объединяют и высушенные (MgSO4) органические экстракты испаряют в вакууме с получением остатка, который хроматографируют на окиси кремния (Мерк "MK 60.9385", фирменное название) . Вымыванием хлороформом с последующим объединением соответствующих фракций и их испарением получа- ют твердое вещество, перекристаллизацией которого из этилацетата получают 6-(2-иод-4-метилимидазол-1-ил)8-метил-2-(1EI)-хинолона, т. пл. (с разложением) 260 С (0,22 г) .

Найдено, %: С 44,7; Н 3,6; М 10,6. . С 14Н1 N OI "2/3 Н О

Вычислено, %: С 44,6; Н 3,5;

М 11,1.

Пример 36. 6-(4-иод-2-метилимидазол-1-ил) -8-метил-2-(1Н) -хинолон

<1>

3-метилфенил) -4-иод-2-метилимидазола в реакции с 98 мас.%-ной серной кислотой.

Найдено, %: С 45,3; Н 3,3; Н 11,3, С„Н„Н,Or 1/3 Н,о

Вычислено, %: С 45,3; Н 3,4;

N 11,3.

П о л у ч е н и е 1. транс-1-L4(H- (3-Э т оксипр оп е и амидо) ) -3-метил фенил) имида зол. транс-3-Этоксипр опеноилхлорид (3,685 r) по каплям добавляют при

0 С в перемешиваемый раствор 1-(4амино-3-метилфенил) имидазол (4, 325 г) в безводном пиридине (30 см ). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем пиридин отгоняют в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (150 см ) и насыщенного раствора карбоната натрия (20 eM ). Затем водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х 50 cM ) экс-. тракты собирают, обезвоживают (MgSO4) выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк "МК 60.9385"), используя в качестве элюента смесь метанол/хлороформ 3:97 по объему. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают масло, которое при перетирании со смесью этилацетат/простой диэтиловый эфир кристаллизуется, в результате чего получают целевое соединение, т, пл. 141-144 С (2,75 г), 5

Найдено, %: С 69,0; EI 6,4; N 24,0.

С<унт Ngo<

Вычислено, %: С 69,3; Н 6,4;

N 24,3.

П о л у ч е н и я 2-11. Следующие. соединения получают аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующим образом замешенные анилины.

О

Использованные в приготовлениях

2, 3, 8 и 11 анилины представляют собой известные соединения ° Полученные соединения описаны в табл. 5.

Эти интермедиаты очищают путем выпаривания пиридинового растворителя в вакууме с последующей хроматографией сырой хлористоводородной соли на двуокиси кремния.

П о л у ч е н и е 12. 1-(4-АминоЗ-метилфенил)-имидазол.

Дигидрат хлористого олова (55,0г)по частям добавляют в перемешиваемую сусп ензию 1-(3-метил-4-нитрофенил)— имидазол (10,0 г) в безводном этаноле (100 см ) . Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч, затем охлаждают, подшелачивают до рН

8 с помощью 2,5 M водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Фильт40 рат выпаривают в вакууме, разделяют в смеси хлороформа (100 сьР ) и воды (50 см ), затем иодный слой экстра- . гируют хлороформом (3 .х 50 см ). Экстракты объединяют, обезвоживают (Мд804), концентрируют в вакууме, получают твердое соединение, которое рекристаллизуют из этилацетата и получают 1-(4-амино-3-метилфенил)имидазол, т. пл ° 131-134 С (4,7 г).

Найдено, %: С 69,0; Н 6,4; N 24 ° 0

Сена Нэ

Вычислено, %: С 69,3; Н 6,4;

N 24,3.

П о л у ч е н и я 13-18. Следующие соединения получают аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующим образом замещенные производное нитробеизопа и дигидрат хлорида олова.

1433411

«О

Н е1

Найдено, Х; С 56,7; Н 5 3; N 13 3.

С,„«« „N,о

1 Вычислено, 7: С 57,0; Н 5, 2;

МН2 5 N133

R Указанный пропенамид, т. пл. 140о спользуемый s получении 14 HHrpo 142 С, полу бензол представляет собой известное олова путем восстановления соответс оединение. Полученные нитробензолы ( ствующего ч-нитропроизводного соглас/ описаны в табл ° 6. 10 но полу-чению 12.

Найдено, 7.: С 64.8: Н 7,4; М 12,2.

Соединение получают в виде смеси ",0,1,/8 Н,о с производным получения 15. Смесь

Вычи:лено, X: С о4,8; Н 7,3;

Г разделяют с помощью хроматографии на « 12,Ь ° ! вуокиси кремния (Мерк "МК 60.9385"), 15 спользуя в качестве элюента смесь, 4-Нитропроизводное, а именно трансороформ/метанол 49: 1 по объему. Со- ««- (4 — нитро-2-метилфенил) -3-этоксио ветствующие фракции собирают, вь - пропенамид, т. пл. 171-173 С, полупаривают в вакууме, подвергают ре- чают в результате реакции 2-метилк1исталлизации и получают чистый про- 20 4-нитроанипина с транс-3-этоксипропеноил хлоридом в соответствии с д кт.

П о л у ч е н и е 19. 6 — Амино-8- методикой, описанной в получении 1, етил-2-(1Н) -хинолон, т. пл. 290 C Найдено, 7: С 57, 9; Н 5 8; 11,3. (разложение), получают, как описано 1 Н З « « 0 пример е 1, путем замыкания кольца

25 Вычислено, 7 С 57 6; Н 5 6 транс-N-(4-амино-2 — метилфенил) -3-эток- «1 " 1, 2 ° сйпропенамида, используя концентри-, П о л у ч е н и е 20. 1-(3-Метилрованную серную кислоту. 4-нитрофенил)имидазол.

1

F иМОбаЗаЛ/ Na 2(".Π— «н дииетилдориа/"/ид

NG

Смесь 4-фтор-2-метилнитробензола (15,5 г), имидазола (6,8 г) и- карбоната натрия (11, 1 г) нагревают при

100 С в течение 24 ч в диметилформае. Затем смесь концентрируют в ваууме, остаток подкисляют до рН 1 с 40 омощью 4 М соляной кислоты и полуенный раствор экстрагируют хлорофором (2 х 25 см ). Водную фазу подщелачивают до рН 10 с помощью 2,5 N раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлороформом (3 х 100 см ).

Органические экстракты обезвоживают (MgS04) выпаривают и получают 1-(3метил-4-нитрофенил) имидазол, т. пл.

112-115 С (10,0 г) .

S0

Найдено, 7,: С 58,9; Н 4,4; N 20,7.

СюН N>0<

Вычислено, 7.: С 59,1; Н 4 5;

N 20,7.

П о л у ч е н и я 21-25. Следующие 5 соединения получают аналогично, используя соответствующим образом замещенные фторнитробензолы, соответстВующие гетероциклические соединения и карбонат натрия в качестве исходных соединений (табл. 7).

П о л у ч е н и е 26. Транс-1-(4N-(3-Этоксипропенамидо)« -З-,метилфенил -2,4-диметилимидазол. транс-3-Этоксипропеноилхлорид о (4,56 r) по каплям добавляют при 0 С в перемешиваемый раствор 1 — (4-амино"-метилфенил) -2, 4-диметилимида зола (6,5 r) в безводном пиридине (40 смз).

Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Затем пиридин отгоняют в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (150см ) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (30 см ). Затем водную фазу экстрагируют хлороформом (2 х х 100 см ), органические экстракты объединяют, обезвоживают (MgSO<), выпаривают и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк "МК 60.9385", торговая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/хлороформ 1: 19 по объему. Соответствующие фракции соби14334 l 1 рают, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуется при перетирании его с простым диэтиловым эфиром, в результате чего получают целевое соединение (6,3 г). Рекристаллизация небольшого количества соединения из этилацетата дает микрокристаллы, т. пл. 142, 5-144, 5 С.

Найдено, 7.: С 68,5; Н 7,1; N 13,9. 10

C „Н„ 1,0, Вычислено, Ж: С 68,2; Н 7,1;

N 14,0.

П о л у ч е н и я 27-31 ° Следующие соединения получают, как описано в получении 25, используя соответственно замещенный амилии (как гидрохлорид в получениях 27 и 29) и транс-3-этоксипропеноилхлорид в качестве исходных соединений (табл. 8).

П о л у ч е н и е 32. 1-(4-АминоЗ-метилфенил)-2,4-диметилимидазол.

Дигидрат хлористого олова (40,7 г) по частям добавляют в перемешиваемую сус| ензию 1-(3-метил-4-нитрофенил)—

2,4-диметилимидазола (8,3 r) в безводном этаноле (100 см ). Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч затем охлаждают и подщелачивают до рН 8 с помощью 2,5 М водного раствора гидроокиси натрия и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, разделяют в смеси хлороформа (500 см ) и воды (50 см ) и водную фазу дополнительно экстрагируют хло- 35 роформом (2 х 100 см ) ° Органические экстракты объединяют, обезвоживают (MgS04) концентрируют в вакууме и получают твердое вещество (6,8 r), которое рекристаллизуют из этилаце- 40 тата и получают 1-(4-амино-3-метилфенил)-2,4-диметилимидазол, т. пл.

92-96 С.

П о л у ч е н и я 33-36. Следующие. соединения получают, как описано в по.45 лучении 32, используя соответствующим образом замещенное производное нитробензола и дигидрат хлористого олова как исходные соединения.

В получении 33 свободное основа- 5р ние превращают в хлористоводородную соль путем осуществления реакции с хлористым водородом в простом диэтиловом эфире. Хлористоводородную соль используют (получение 28) на следую-. 55 щей стадии (табл. 9).

П о л у ч е н и е 37. 4-(4-амино3-метилфенил) -1, 2, 4-триазол.

Раствор 4-(3-метил-4-нитрофенил)—

1,2,4-триазола (1,0 г) в уксусной кислоте (23 см ) гидрогенизипчют пои

25 С и давлении 4,13 х 10 Па над катализатором Ренея (0,2 г) в течение

2 ч. Затем смесь фильтруют через Solkafloc (торговая марка фильтрующего вещества на основе целлюлозы), растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют в смеси хлороформа (100 см ) и водного раствора карбоната натрия (20 см ). Водную фазу снова экстрагируют хлороформом (3 х х 50 ам ) органические экстракты собирают, обезвоживают (MgS04), концентрируют и получают масло, которое хроматографируют на двуокиси кремния (Мерк "МК 60.9385", торговая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/этилацетат 1:9. Соответствующие фракции собирают, выпаривают и получают твердое вещество, которое перекристаллизуют из смеси этилацетат/ гексан и получают 4-(4-амино-3-метилфенил)-1,.2,4-триазол, т. пл. 152154 С (0,67 г) .

Найдено, Ж: С 62,0; Н 5,6; N 31,8.

СОН 1о 1Ч 4

Вычислено, Ж: С 62, 1; Н 5, 7;

N 32,2.

П о л у ч е н и е 38. Следующее о соединение, т. пл. 230 С, получают, как описано в предыдущем получении, используя 1-(3-метил-4-нитрофенил)4-трифторметилимидазол и катализатор

Ренея/Н в качестве исходных соеди2 нений, но вместо уксусной кислоты 9 качестве растворителя используют этанол. Полученный продукт превращают в хлористоводородную соль йутем реакции с хлористым водородом в простом диэтиловом эфире.

Эту хлористоводородную соль используют на следующей стадии (получение 27).

Найдено, Х: С 47,5; Н 4,1; N 15,2.

СС11Н OFFç

Вычислено, Х: С 47 6; Н 4,0;

N 15,1.

П о л у ч е н и е 39. 1-(3-Метил4-ни тр офе нил ) -2, 4-диметилимида s ол .

Смесь 5-фтор-2-нитротолуола (10,3 г), 2,4-диметилимидазола (6,36 г) и карбонат натрия (7,5 r) нагревают при перемешивании в диметилформамиде (40 см ) при 130 С в течение 40 ч. Затем охлажденную смесь концентрируют в вакууме, остаток

1433411

13

14 подкисляют до рН 10 с помощью 4 М соляной кмслоты, полученный раствор экстрагируют хлороформом (2 х 25 см ). для удаления всех нейтральных соединений, Водные фазы собирают, подще5 лачивают до рН 10 с помощью 2,5 М раствора гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлороформом (3 х 250 см3 ). органические экстракты объединяют, дбезвоживают {М БО ) концентрируют в вакууме и получают твердое соедине1 е, которое хроматографируют на вуокиси кремния (Мерк "МК 60.9385" орговая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/этилацетат

11 19. Соответствующие фракции объеняют, выпаривают и получают твердое ещество (8,4 r) которое перекриталлизовьгвают из этилацетата и полу- 2 ают 1-(3-метил-4-нитрофенил)-2,4иметилимидазол, т. пл. 135,5-138 С.

Найдено, %: С 62,0; Н 5,7; N 17,9.

С 4 Н i3 1 1 3 О C

Вычислено, %: С 62,3; Н 5,7; 25

18, 2.

П о л у ч е н и я 40-44. Следующие оединения получают, как описано в олучении 39, используя соответствующим бразом замещенный фторнитробензол, соответствующее гетероциклическое соединение и карбонат натрия в качестве исходных материалов (табл. 10) .

П о л у ч е н и е 45. 4-(3-Метил4-нитрофенил) -1, 2, 4-триазол.

Смесь 5-амино-2-нитротолуола (2,0 r) диформилгидразина (1,3 г) нагревают в атмосфере азота в течейие 1 ч при 200 С ° Затем остаток ох- 40 аждают и хроматографируют на двуокии кремния (Мерк "МК 60.9385", торгоая марка), используя в качестве элюента смесь метанол/дихлорметан 1:19, Соответствующие фракции объединяют, выпаривают и получают твердое соединение (1,03 r), которое перекристаллизовывают из этанола и получают 4{3-метил-4-нитрофенил) -1,2,4-триазол, т. пл. 208-210 С.

Найдено, %: С 52,8; Н 4,0; N 27,3, С 1Н И О

Вычислено, %: С 52,9; Н 3,9; .N 27,4 °

П о л у ч е н и е 46. 4-(4-Нитро3-трифторметилфенил) -1, 2, 4-триазол.

Следующее соединение, т. пл. 100 С, получают, как описано в предыдущем получении, используя 4-нитро-3-трифторметиланилин и 1 „2-диформилгидразкн в качестве исходных соединений

Найдено, %: С 41,9; Н 2,0;. N 21,7.

СНN1 О

Вычислено, %: С 41,6; Н 2„1;

М 22, ;-.

П о л у ч е н и е 47. 1-(3-Метил4- нитр офенил) т етр а зол .

1-(3-Метилфенил) тетразол (11,3 r) о осторожно добавляют при О С в дымящую азотную кислоту (1ОО смэ ) при перемешивании и затем раствор нагревают на паровой бане в течение 5 мин. Охлажденный раствор вьиивают на лед (200г) и твердое веществе отфильтровывают, промывают водой (100 см ) и обезвоживают. После рекристаллизации из этилацетата получают 1-(3-метил-4-нитрофенил)тетразол, т. пл. 166-168 С (9,4 г) .

Найдено, %: С 47,0; Н 3,4; N 34,5.

С,з Н„И,,-О, Вычислено, %: С 46,8; Н 3, ;

N 34,2.

1-(3-Метилфенил) тетразол представляет собой известное соединение.

П о л у ч е н и е 48. 1-(4-амино3-трифторметилфенил) -2, 4-диметилимидазол.

Этанол (300 см ) добавляют в 1-(4нитро-3-трифторметилфенил) —.2, 4-диметилимидазол (29,0 г) и смесь гидрогенизируют при 50 С и давлении 3,23 х х 10 Па в присутствии 5% палладиевого

5 катализатора на древесном угле (2 r) в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют через Solkafloc (торговая марка), растворитель выпаривают в вакууме и получают бледно-желтое твердое соединение {25,8 г) . Небольшое количество рекристаллизуют из смеси этилацетат/ гексан и получают 1-(4-амино-3-трифторметилфенил)-2,4-диметилимидазол, т. пл. 126-7 С.

Найдено, %: С 56,5; Н 4,8; N 16,6. . С ыН 1 э

Вычислено, %: С 56 5; Н 4, 7;

П о л у ч е н и е 49. 4-(4-АминоЗ-трифторметилфенил)-1,2,4-триазол.

Найдено, %: С 47 7; Н 3 2; N 24 9.

С Н7 N5

16

1433411

Вычислено, X: С 47,4; Н 3,1;, N 24,6.

П о л у ч е н и е 50 (альтернатива получению 32) . 1-(4-Амино-3-метилренил)-2 4-диметилимидазол.

Следующие соединения получают, как описано в получении 48, используя 1" (З-метил-4-нитрофенил)-2,4-диметилимидазол в присутствии 51 палладиево- 10 го на древесном угле катализатора

Н в качестве исходных соединений и этанол как растворитель ° Сырое твердое соединение при 78-82 С главится. б

После рекристаллизации из толуола 15 получают 1-(4-амино-3-метилфенил)о

2,4-диметилимидазол, т. пл. 118-120 С.

Найдено, Ж: С 71,0; Н 7,6; N 20,8..

Сп Н4 Х ь

Вычислено, 7.: С 71,6; Н 7,5; 20

N 20,9 °

Получение51.4Нитротрифторметиланилин.

Раствор аммиака в воде (100 см, уд. вес. О, 88) добавляют в 3-трифторметил-4-нитрофторбензол (5 г) и смесь нагревают в запаянной трубке

О при 150 С в течение 2 ч. Раствор отгоняют в вакууме и получают твердое соединение желтого цвета. После ре- 30 кристаллизации этого соединения из смеси гексан/этилацетат получают желтые кристаллы 4-нитро-3-трифторо метиланилина, т. пл. 134 С (3,5 г) .

Найдено, Ж: С 41,0; Н 2,4; N 13,5. 35

C7HgNyI q

Вычислено, X: С 40,8; Н 2,4;

N 13,6.

3-Трифторметил-4-нитрофторбензол представляет-собой известное соединение.

П о н у н е н н е 52. транс-1-(4N- (3-Этоксипр оп енамидо)1 -3-метилфеHHn I -4-иод-2-метилимидазол, т. пл.

172-174 С, получают по методике полу-45 ч ения 1, используя в качестве исход1 ных веществ 1-(4-амино-3-метилфенил)—

4-иод-2-метилимидазол и транс-3-этоксипропеноилхлорид и в качестве растворителя безводный пиридин, 50

Найдено, 7. . С 46,8; Н 4,5; N 10,1.

С «6Н <8 Ny 0 1

Вычислено, Ж: С 46,7; H 4,4;

N 10,2.

П о л у ч е н и е 53. 1-(4-Амино55

3-метилфенил) -4-иод-2-метилимидазол,. выделенный и далее используемый в виде неочищенного масла, готовят по методике препаративного способа 12 с применением в качестве исходных веществ 1-(3-метил — 4-нитрофенил)-4иод-2-метиллимидазола и дигидрата хлорида олова (II) и в качестве растворителя абсолютного этанола.

П о л у ч е и и е 54. 1-(3-Метил4-нитрофенил) -4-иод-2-метилиьмдазол

О р т. пл. 146-148 С, получают по методике препаративного способа 20 с использованием в качестве исходных веществ

4-фтор-2- метилнитробензола, 4-иод2-метилимидазол-l и карбоната натрия и в качестве трастворителя диметилформа жца .

Найдено, 7: С 38,5; Н 3,1; N 12,4, С 41 Н 4q N >0m I

Вычислено, X: С 38 5; Н 2,9;

N 12,2.

П о л у ч е н и е 55. 4-Иод"2-метилимидазол.

Раствор н-тубиллития (86 см 1, 43 И раствора в н-гексане) добавляют по каплям при -70 С в азоте к перемеижваемому раствору 4,5-дииод-2-метилимидазола (20, 5 r) в тетрагидрофуране (300 см ). Спустя 15 мин прибавляют воду (?О см ) и смесь в течение 1 ч нагревают до комнатной температуры.

Затем смесь испаряют в вакууме до небольшого объема, снова добавляют воду (50 см ), добавлением 2И соляной кислоты доводят рН до 8, водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х

150 см ) и объединенные и высушенные (Мд804) экстракты испаряют в вакууме с получением остатка, который хроматографируют на окиси кремния (Мерк, фирменное название "NK 60.9385"). Вымывание этилацетатом с последующим объединением соответствующих фракций и их испарением получают 4-иод-2-метилимидазол в виде твердого вещества (9 г), охарактеризованного спектрально и используемого без дальнейшей очистки, П о л у ч е н и е 56. 4,5-Дииод2-метилимидазол .

Раствор однохлористого иода (32,5 r) в дихлорметане (100 см ) добавляют по каплям в течение 1,5 ч при

-70 С в азоте к раствору 2-метилимио дазола (8,2 r) и триэтиламина (20,2 r) в дихлорметане (200 см ) . Смесь перемешивают еще 30 мин, после чего выпивают в воду (200 см ) . Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси этилацета р гексан с получением 4,5-дииод-2-ме1433411

18

17 тилимидазола (18, 5 r), охарактеризованного спектральными методами и непосредственно используемого беэ дальнейшей очистки.

Проводят испытание следующих трех соединений:

Я у )Я вЂ” I о (пример 2) 10

Н

СН3 мМ (пример 1 2)

СН Я Я (пример 33) 0

Структурный аналог имеет формулу HK-59 571

Метод испытания. 35

Использовались четыре собаки. Представленные результаты являются среднчм значением показателей, полученных для етырех собак. Известное соединение„ ак показывают данные его фармакологи-40 еской активности, проявляет наиболее сильный инотропизм в условиях "ин витро" (правое предсердие собаки).

Как показывают эксперименты на собаках, не потерявших болевых ощущений, данное соединение проявляет незначительное инотропное действие или совсем его не проявляет после орального ввода дозой 2,0 мг/кг. Одновременно проводили испытание трех предлагае5Q мых соединений, на тех же четырех собаках, не подвергнутых анестезироВанию, с использованием идентичных методик испытания, но при вводе более низких доз этих соединений, которые в отличие от указанного вьппе соединения показали значительную инотропйую активность даже при более низких дозах. Так, например, соединение по примеру 2 вызывает максимальное уменьшение интервала QA, составляющее примерно 15 м/с при дозе 0,5 мг/кг (т.е. 0,25 доза ввода ИК-59,571) .

Аналогично этому соединение по примеру 12 вызывает максимальное уменьшение интервала QA, составляющее примерно 17 м/с при дозе О, 25 мг/кг (т. е.

О, 125 доза ввода ИК-59, 571) . Соеди1 нение по примеру 33 эффективно в такой же степени.

Таким образом, полученные данные демонстрируют значительно более высокую активность предлагаемых соединений по сравнению с соединением ИК59, 571 при оральном вводе в организм собак, не потерявших болевых ощущений. Это различие активности дейст-, вия при оральном вводе подтверждает значительное усовершенствование предлагаемых соединений по сравнению с соединением, отвечающим европейскому патенту ¹ 52016, при лечении сердечной недостаточности с застойными явлениями.

Причем соединения относятся к категории малотоксичных. В частности, соединение по примеру 12 вводилось как в организм крыс, так и в организм мышей орально дозой 40 мг/кг и внутривенно дозой 10 мг/кг, и животные хорошо переносили данный препарат, смертных случаев не обнаружено. Эти дозы превышают минимальную эффективную вводимую оральную дозу для собак соответственно в 640 и в 160 раз. При вводе указанного соединения. в организм крыс в течение 1 мес в виде единичных дневных доз 1; 3 или 10 мг/кг никаких значительных токсикологических эффектов не обнаруживалось. Кроме того, при вводе его в организм собак в течение 1 мес общими дневными дозами 0,25; 0,5 или 1,00 мг/кг никаких значительных токсикологнческих эффектов также не обнаруживалось.

Методика испытания.

Использовались четыре собаки породы ищеек (самцы), не подвергнутые анестезированию„ с нормальным кровяным давлением (Колония Пфайэер, весом

12-16 кг) . Каждое животное предварительно подвергали хирургической операции для подготовки правой петли сонной артерии и для ввода двух подкожных титановых штифтов (располагающихся в дорсально-шейной и в дорсально-поясничной областях). Пульс сонной

1433411

R Н

И, Н

Таблица 1

R Выделенная форма и

1 При мер

Найдено (вычислено), Ж

Het т.пл., ос

Свободное 68,0(68,2) 4,3(4,3) 19,9(19,9) основание, 250-260 (разложение)

Свободное 69, 4 (69, 3) 5,0 (4, 9) 18,9 (18, 6) основание

-Н

-Н

Свободное 70,3(70,3) 5,6(5,5) 17,2(17 6) основание, 295 артерии регистрировали без инвазионного вмешательства с помощью тензодатчика сопротивления, установленного около данной артериальной петли, электрокардиограмма (ЗКГ) записывалась от указанных двух штифтов (аппроксимация к ЭКГ вывода 11) . Частоту сердцебиений определяли по ЭКГ, сократимость сердечной мышцы — по измерению QAинтервала (время в миллисекундах от

Q-волны ЗКГ до верхнего удара пульса сонной артерии). 06а параметра измерялись с помощью микропроцессора, коTopblA рассчитывал средние значения для восьми последовательных сердцебиений. Каждое значение QA-интервала и частоты сердцебиения у каждой собаки представляло собой среднюю величину шести определений. В предыдущих экспериментах было пдказано, что QAинтервал точно отражает изменения сжимаемости сердечной-мышцы, определяемые как dP/dt»„, причем уменьшение QA-интервала показывает увеличе- 25 ние сжимаемости сердечной мышцы. Собак помещали в парусиновые опорные приспособления, где они находились в стоячем положении, и измерения Аинтервала и частоты сердцебиения осу- 30 ществляли с равномерными инервалами до и после ввода испытуемого соединения. Результаты выражены как изменения среднего значения QA-интервала (в милли/секундах) от средних значений при предварительной обработке.

Формула изобретения

Способ получения производных 2(i H) -хинолона общей формулы где Het — имидазолил, неэамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей СН, CFp или

CN;

R - водород или метил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R u Het имеют указанные значения, Q — этоксигруппа, подвергают циклизации в присутствии концентрированной серной кислоты с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевти блески приежемой соли.

1433411

22

Продолжение табл.l,Пр ме

Het

R Выделенная форма и т.пл., С

С Н

Свободное основание, 253

1!

Свободное основание, 292-295

-СН з

Свободное 67,9 (67, 7) 5, 5(5, 5) 17,4 (! 7,0) основание

0,5НО, 300

Свободное 67,9 (68, 2) 4, 2 (4, 3) 19, 9 (19, 9) основание, 244-245

N>

-Н

Таблица 2

Не1

R Н

Вьделенная Найдено форма и т, пл., С (вычислено), Е

При- Het мер

Н

Свободное 56, 4 (56, 5) 3, 5 (3, 5) основание

0,25 H O, 294

Свободное 69, 3 (69, 3) 5, 1 (4, 9) основание, 229-231

14, 2(14, 1) 18,4 (18, 7) 14

-СН

Свободное основание, 255-259 (разложение)

Свободное основание, 266-269 (разложение)

Свободное основание, 318-321

Найдено (вычислено), Х

69,4 (69,3) 5, 1(4,9) 18,3(18,6) 69,8 (70,3) 5, 5 (5, 5) 17,4 (17,6) 69%9(7093) 5,5(5,5) 1713(17,6) 61,8(62, 2) 3,8 (3,8) 26, 1 (26,4) 64,1(63,7) 4,5(4,4) 24,8(24,8) 1433411

24

Продолжение табл.2

Найдено (вычислено), Х

Вьщеленная форма и т. пл., 4С

При- Het мер

Й=н

-CH

М=М

N Я.

-СН

СНЗ N

24 ц

Таблица 3

Не1

R Н

Пример

Найдено (вычислено) Ж

Вьщел енна форма и т ° пл.у

tI et