Способ получения гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот,или их стереохимически изомерных форм

Способ получения гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот,или их стереохимически изомерных форм

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается заме 11енных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы L- N NP V. W lNRj -Y- ,. ft, 5 где А/-АД-АЗ-А группа: а) б) -N CH-CH CH; в) г) д) -СН-СН- , в которых один или два атома водорода могут быть замещены независимо друг от друга галоидом, С -Cg- алкилом или С,-С -алкоксигруппой; R,H, С,-С апкил; С j-C -ц-алкил, фенил (он может бьп-ь моноили дизамещен галоидом или С,-С -алкилом, Cf-Сб-алкоксилом, N0 или NH), С - С -алкил; замещенный тиенил; фуранил; С -С -алкил; замещенньш фуранил; тиазолнл, пиридинил; или к ил; L -Het-Y-AnK или -Het ZС (Х), в которых или 1-3; ,-С -алкодиил; , или S, N, или NRj, или простой связью; R С -С -алкил, фенил С -С -апкил; С ,- С -нлкилоксикарбонил, фенилкарбонил; {П-С -алкил-аминотиокарбонил; лород или NH; Z-кислород, NH или простая связь, Het-5-членный гетероцикл, имеющий не менее одного азота, который может быть замещен или сконденсирован с бензольным, причем Het связан с через атом углерода при условии, что, когда A,-A -Aj-A4 имеет структуру а и б, тогда Het не является 1-(С ,-С -алкш1)-пирролш1ом; или указанная группа а и б при L Het-Y-Aлк и , тогда Het не является 1Н-бензимидазолил-2-илом, или их фармацевтически приемлемых солей кислот или их стереоизомерных форм, которые как биологически активные вещества могут быть использованы в медицине . Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез новых веществ ведут алкилированием соответствующего замещенного пиперидина с помощью L-W, где L - см. выше; W - галоид, в инертном растворителе с вьиелением целевого вещества в свободном виде, или в виде необходимой кислотной соли, или превращением ее обратно в основание обработкой щелочью, или в виде стереоизомеров. Новые вещества в сравнении с аналогами проявляют антигиста - минное и серотонин-антагонистическое действие при дозах 0,02-0,16 мг/кг при токсичности LD о 0 мг/кг (коэф- - ,фициент безопасности более 63-8000) и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. 10 табл. § СО 4 4ib О СО 4;: О5 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЪ(L- н )-п!!, !!,,,„

N Яз

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.OTHPblTHA (21) 3796140/23-04 (22) 05.10.84 (31) 539597 (32) 06.10.83 (33) (46) 23. 11.88. Бюп. !! - 43 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Жозеф

Лес Гисланус Торреманс, Жозеф Франси

Хенс, Теофилус Терезия Йоханнес Мария

Ван Оффенверт (ВЕ) (53) 547.79 1.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетав. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЛ4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

КИСЛОТ, ИЛИ ИХ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ (57) Изобретение касается замешенных гетероциклических веществ, в частности соединений общей формулы где А, -Ад-А з-А группа: а) -.CH.=CHCH=CH; б) -N=CH-CH=CH; в) -СН=ИСН=СН-; r) -СН=СН-N=CH-; д) -CH=CHCH=N- в которых один или два атома водорода могут быть замещены незави- симо друг от друга галоидом, С,-С— алкилом или С!-С -алкоксигруппой;

R =Н, С,-С =алкил; С 1 — С -ц-алкил, фенил (он может быть моно- или дизамещен галоидом или С -С -алкилом ! .6

Э

Сg С6-àëêoêñèëoì, NOg или NHg), С1С 6-алкил; замещенный тиенил; фуранил;

С,-С -алкил; замещенный фуранил; тиазолил, пиридинил; R -.Í или С „-С -алкил; L — Het-Y-Алк или -Het -С Нгз

„„SU „„1440346 А 3 (SD 4 С 07 В 401/ 2//А 6! !! 3! /4! 5

С(Х)-Y-Алк, в которых S=Î или 1-3;

Алк=С вЂ” С вЂ”; У=О, или S N, или ИК3 или простой с вяз ъюу К Н

С -C -алкил, фенил С,-С -алкил; С,—

С -алкилоксикарбонил, фенилкарбонил;

С,-С -алкил-аминотиокарбонил; Х=кислород или NH Z — кислород, NH или простая связь, Het-5-членный гетероцикл, имеющий не менее одного азота, который может быть замещен или сконденсирован с бензольным, причем Ней связан с С Н .з через атом углерода при условии, что, когда А,-А -A,-A имеет структуру "а" и "б", тогда Не не является 1 — (С -С -алкил) -пирролилом; или указанная группа "а" и "б" при

L=Het-Y-Алк и Y=NH, тогда Het не является 1Н-бензимидазолил-2-илом, или их фармацевтически приемлемых солей кислот или их стереоизомерных форм, которые как биологически активные ве. щества могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание более активных веществ указанного 4ь класса. Синтез новых веществ ведут алкилированием соответствующего замещенного пиперидина с помощью L-Ч, где см. выше; 1! — галоид, в инертном растворителе с выделением целевого вещества в свободном виде, или в виде необходимой кислотной соли, или превращением ее обратно в основание обработкой щелочью, или в виде стереоизомеров. Новые вещества в сравне-,ф3о нии с аналогами проявляют антигистаминное и серотонин-антагонистическое действие при дозах 0,02-0, 16 мг/кг при токсичности LD < 40 мг/кг (коэф,фициент безопасности более 63-8000) и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний. 10 табл.

1440346

Изобретение касается новых N-гетероциклил-4-пиперидинаминов, обладающих биологической активностью.

Цель изобретения — синтез новых гетероциклических соединений, обладающих более .высокой активностью по сравнению со структурным аналогом, :обладающим тем же видом активности.

А. Получение промежуточных соеди- 10 нений.

Пример !. К перемешиваемому и нагреваемому (60 С) раствору 41,3ч.

1Н-бензимидазол-2-амина в 162 ч. N,Nдиметилформамида (ДИФА) по частям до-15 бавляют в течение 40 мин 12 ч,60Х-ной дисперсии гидрида натрия. После завершения добавления перемешивание при 60 С продолжают в течение 30 мин. о

После охлаждения до 40 С по каплям в 2р течение 25 мин добавляют раствор 50 ч, 1-(хлорметил)-3-фторбензала в 9 ч.

ДМФА и 36 ч. метилбензола. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение 1 5 ч, при 50- 25 о

Р

65 С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Твердый продукт реакции отфильтровывают и кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира, тетрагидрофурана и метанола. Про- 30 дукт реакции отфильтровывают и перекристаллизовывают из метилбензола (толуола), получая 34,8 ч, 1- ((3-фторметил) -метил )-1 Н-бе нзимид аз ол-2-амина, т. пл. 188,1 С. (1) .

Подобным путем получен также 2-. хлор-1-(4-фторфенилметил) — 1Н-бензимидазол (2).

Пример 2. Смесь 20 ч. 1- ((3фторфенил)-метился-1Н-бензимидазол40

2-амина, 495 ч. метилбензола и 1 ч, 4-метилбензолсульфоновой кислоты перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч в атмосфе ре азота и с использованием водоот- 4 делителя. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 15,4 ч. этилового эфира 4-оксо-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 45 ч. метилбензола и перемешивание при температуре кипения с обратным холодильником продолжают в

50 течение 23 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают. К маслянистому остатку добавляют 120 ч. метанола. После охлаждения до 3 С по частям добавляют 3,04 ч. боргидрида натрия. После завершения добавления содержимое перемешивают в течение

2,15 ч. при 18 С и в течение 65,40 ч.! при комнатной температуре. Остаточ" ную смесь разбавляют водой и продукт реакции экстрагируют хлороформом.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 17,2 ч. (607) этилового эфира 4- Ц1- (3-фторфенил)— метил )-1Н-6 ензимидазол-1-ил )-амино }—

1-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл °

184,6 С (3) .

Пример 3. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды добавляют после" довательно 7,9 ч. сероуглерода и

17,2 ч. этилового эфира 4-амино-1пиперидинкарбоновой кислоты при температур е ниже 10 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этой температуре. Затем к смеси по каплям добавляют 10,9 ч, этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическая реакция: температура повышается примерно до 35 С) . После завершения реакции продолжают перемешивание в течение 2 ч, при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют метилбензолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 22 ч. (100l ) этилового эфира

4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты (4).

Пример 4. Смесь 90 ч. 4-хлорЗ-нитропиридина, 71 ч. 4-фторбензолметанамина, 63 ч. карбоната натрия и

900 ч. N N-диметилацетамида (ДМАА) перемешивают в течение 1 ч, при 50 С.

Воду добавляют и продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пентанона, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт. реакции отфильтровывают и высушивают, получая 106 ч, (75X) N- ((4-фторфенил)-метил -3-нитро-4-пиридинамина„ т. пл. 136,8оС (5).

Подобным путем получены также:

Ы» — ((4-фторфенил)-метил)-2,3-пири" диндиамин (6);

Р

N- ((4"фторфенил) -метил -4-нитро3-пиридинамина-1-оксид (7);

N-(2-нитрофенил) -2-фуранметанамин, т. пл. 85,6 С (8);

N- (3-нитр о-2-пиридинил) -2-пиридинметанамин, т. пл. 113,6 С (9);

2-нитро-N-(2-тиенилметил) -бензоламин (10);

3-нитр о-К- (2-тиенилметил) -2-пиридинамин, т. пл. 100 С (11);

4-фтор-К-(4-метокси-2-нитрофенил) -. бензолметанамин (12);

Следуя подобной методике и исполь40 зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ были получены также соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

О и Н $

« БЗ «Н2 ll NH — С вЂ” «КН вЂ” Я

° ОС

2- ((2-Фуранилметил) -а

3- < ((4-Фторфенил) -метил )-амино )-2-пиридинил

4-фт ор-N- (4-метил-2-нит р офе нил )бензолметанамин (13);

2,6 -дифтор-N-(2-нитрофенил)-бензолмеганамин (14);

4-фтор-N-(5-метокси-2-нитрофенил)бензолметанамин (15).

Пример 5. К перемешиваемому и охлаждаемому (О С) раствору 8,7 ч.

N- ((4-фторфенил)-метил )-4-нитро-3пиридинамина-1-оксид и 150 ч. хлороформа по каплям добавляют раствор из 10.,2 ч. треххлористого фосфора и 75 ч. хлороформа. После завершения добавления смеси позволяют достигнуть комнатной температуры и перемешивание, продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают.

Остаток перемешивают в хлороформе.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 9 ч. монохлоргидрата N- (4-фторфенил) -метил -4-нитро3-пиридинамина (16) .

Пример 6. Смесь 125 ч ° 3нитр о-N-2- (ти енилметил) -2-пириди намина и 560 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при обычном давлении и комнатной температуре с помощью 10 ч. 5Х-ного катализатора пластины на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в течение ночи в диэтиловом эфире. Продукт реакции отфильтровы,,вают и высушивают под вакуумом при

40 С, получая 77 ч. (70,8Х) N (2 тиенилметил)-2,3-пиридиндиамина, т. пл. 92,1 С (17) .

Подобным путем получены также:

N - ((4-фторфенил) -метил 3-3, 4 1пиридиндиамин, т.пл. 163,7 С (18);

N- (2-фура нпл метил) — 1, 2-б с и зонлнлмн r . (19); монохлоргидрат М вЂ” ((4-фторфенилметил)-3,4-пиридиндиамина, т. пл.

Б 208 9 С (20)i

N -(2-пиридилметил)-2,3-пиридиндиамин, т. пл, 134,9 С (21);

N -(2-фура нилметил) -2, 3-пирииин10 ди амин (22);

N -(2-тиенилметил) 1,2-бензолдиамин (23);

N ((4-фт орф енил) -метил ) -4-метокси-1,2-бензолдиамин (24);

15 N -((4 — фторфенил)-метил)-4-метил1,2-бензолдиамин (25);

N 1(2, 6-дифторфенил) метил )-1, 2бензолдиамин (26);

N> — ((4-фторфенил)-метил)-4-меток2g си-1,2-бензолдиамин (27).

Пример 7. Смесь 54 ч. этилового эфира 4-изотиоцианата-1-пипери25 динкарбоновой кислоты 48 ч. N -(2Э фуранилметил) -2, Э-пиридиндиамина и

450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют

ЗО .из смеси ацетона и диизопропилового спирта. Продукт реакции отфильтровьтвают и высушивают, получая 76 ч. (752) этилового эфира 4-(((2- (2фуранилметил)-амино)-Э-пиридинил 1аминотиоксометил)-амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 132,7 С (28) .

1440346

Продолжение табл.) 4- ((4-Фторфенил)-метил -аминоI-3-пиридинил 166

3- (((4-Фторфенил)-метил -амино -4-пиридинил

2- ((2-Пиридинилметил) -амино13-пиридинил

2- (2-Тиенилметил) -амино)-фенил

2- ((2-Тиенилметил) — амино 3-3-пиридинил

2-(I(4-Метоксифенил) -метил )-амино -фенил

2- (((4-Фторфенил) -метил ) — амино )-5-метилфенил

2- (((2, 6-Дифторфенил) -метил) -амино (-фенил

34

36

38

2-(((4-Фторфенил) -метил j-амино -4-метоксифенил

2- (((4-Фторфенил) -метил )-амино — 5-метоксифенил

40 а пл., С

1 (4-Фторфенил) -метил 1-1Н-имидазоL4, 5-Ь 1-пиридин-2-ил

212,5

135,8

1 — (2-Фуранилметил) -1Н-бензимидазол-2-ил

1- ((4-Фторфенил) -метил 1-1Н-имидазо4,5-с -пиридин-2-ил

Пример 8. Смесь 28 ч. этилового эфира 4-(R2-аминофенил) — амино. тиоксометил )-амино «-1-пиперидинкар— боновой кислоты, 112 ч. иодистого метила и 240 ч. этанола перемепывают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток выливают в воду.

Содержимое подщелачивают с помощью гидроокиси аммония и продукт реакции экстрагир уют . хлористым метиленом.

Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7 ч. (28X) этилового эфира

4- (1Н-бензимидазол-.2-ил-амино) 1-пипе. ридинкарбоновой кислоты (41).

Пример 9. Смесь 74 ч. этилового эфира 4- (И2- ((2-фуранилметил)ами но 1-3-пир иди нил ) -а ми ноти окс ометил)ами íî j-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 96 ч. окиси ртути, 0,1 ч. серы и

800 ч. этанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над фильтром Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из аце35 тонитрила, получая 52,5 ч. (79X) этилового эфира 4-(И-(2-фуранилметил)—

ЗН-имидазо-Г4,5-b1 — пиридин-2-илj-ами-. ко)-1 — пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 149,2 С (42).

Подобным путем получены также соединения, приведенные в табл ° 2, Таблица 2

1440346

Продолжение табл.2

46 3- t(4-Фторфеннл) -метил 1-ЗН-имидазо(4,5-с )-пиридин-2-ил "

47 3-(2-Пиридинилметил)-ЗН-имидаэо-(4,5-Ь)пиридин-2-ил

14113

142, 7

48 1-(2-Тиенилметил) -1Н-бензимидазол-2-ил

49 3- (2-Тиенилметил) -ЗН-имидазо- (4, 5-Ъ )пиридин-2-ил

1- (4-Метоксифенил)-метил -1Н-бензимидазол2-ил

157,1

1- ((4-Фторфеннл) -метил1 -5-метил-1Н-бенэимидазол-2-ил

202,0

1-К2,6-Дифторфенил) -метил - 1Н-бензимидазол-2-ил

f40,0

1 — ((4-Фторфенил) -метил -6-яетокси1Н-бензимидазол-2-ил

1- ((4-Фторфенил) -метил|-5-метокси-1Нбензимидазол-2-ил

+

Моногидратная соль дихлоргидрата ° смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента.

Очищенные фракции собирают и элю35 ент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, получая 30 ч. (407) этилового эфира 4((1- (2-пиридинил)-метил -1Н-бенэимидазол-2-ил1-амиíîJ-1-пиперидннкарРоновой кислоты, т. пл. 161,5 С (55).

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, полу,чают также соединения, приведенные

45 в табл. 3.

Пример 10. Смесь 57,5 ч. этилового эфира 4-(1Н-бензимидаэол-2иламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 33 ч. хлоргидрата 2-(хлорметил) пиридина, 43 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 630 ч. ДМФА перемешивают и нагревают в течение ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Оста,ток очищают с помощью колоночной хро.матографии над силикагепем, используя

3-Пиридинил

156, 2

4-Тиазолил

Таблица 3

О

СН2-R""" 3=- + — Π— С-Я

2 К

N « ( 2

1440346

Продолжение табл

9 Ф

СН3

Н

60

Н

63

180,8

Н

% получая 41 ч. (93,2X) тригидробромида Я-(4-пиперидинил) -1- Г(2-пиридинил) метил -1Н-бензимидаэол-2-амина, т. пл.

295,9 С.

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 4.

Таблица 4

1 сн -р, "

СН=СН-СН=СН

Основание

3-Фторфенил

3-Пиридинил

4-Фторфенил

+250

СН=СН-СН=СН

+300,6

279,4

СН=СН-CH N

СН=СН-N=CH

2651 5

N=CH-СН=СН

2-Пиридинил

4-Фторфенил

4-Тиазопил

72

291,6. СН=Н-СН=СН

2 HBr Н О 223,5

СНСН-СН=СН

3-Хлорф еннл

СН=СН"СН=СН 2 Hsr

262,2

2-Метилфенил СН=СН-СН=СН

2 HBr

4-Фторфенил

3, 4-Диметилфенил

3-Хлорфенил

2-Метилфенил.

3-Метилфенил

2-Иодфенил

2-Бром-4-фторфенил

4-Фторфенил.Пример 1.1. Смесь 30 ч, этилового эфира 4-(f1- (2-пиридинил)метил1-1Н-бензимидазол-2-ил j-амино j1-пиперидинкарбоновой кислоты и

300 ч. 48Ж-ного раствора бромисто,водородной кислоты в воде перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при ,80 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола, 3 HBr

2 HBr

2 НВ

2 HBr

2 НВг н 0

14403ь6

Продолжение табл.4 (, 1

3-Метилфенил CH=CH-СН=СН 2 HBr

2 НВг

2-Бром-4-фтор" СН=СН-СН=СН фенил

2-И одф е нил СН=СН-СН=СН

2 НВг ° Н О 265,2

79 4-Фторфенил СН=СН-СН=СН 2 HBr 290, 2

80 2,6-Дифторфенил СН=СН-CH=CH 2 HBr 295, 5

Пример 12. Смесь 50 ч. этилового эфира 4- Г!3-(2-фуранилметил)ЗН-имидазо (4, 5-b1-пиридин-2-ил j-амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 50 ч,.гидроокиси калия, 400 ч. изопропилового спирта и 20 капель воды перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение примерно 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют воду. Продукт реак25 ции экстрагируют дважды с помощью

4-метил-2-пентанона. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток перемешивают в диэтиловом эфире. Продукт . реакции отфильтровывают и высушивают, 30 получая 34 ч. (857) 3-(2-фуранилметил) -N- (4-пиперидинил) -ЗН-имидаз о(4, 5-Ь ) -пир иди н-2-амина, т . пл .

159,0 С (81) .

Следуя подобной методике и исполь- 35 зуя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также:

1-(2-фуранилметил)-N-1-(1-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 40 211, О С (82);

N- (4-пип еридинил) 1- (2-тиенилметил)"

1 Н вЂ” б ензимида з ол — 2-амин (83);

N- (4-пиперидинил) -3- (2-тиенилметил) -ЗН-имидазо 34, 5-Ь) -пиридин-2- 45 амин, т. пл, 189, 6-193, 5 C (84):

1- ((4-метоксифенил) — метил )-N(4-пип ер иди нил) — 1 Н вЂ” б ензи мида з ол-2амин, т. пл, 178, 1 С (85); моногидрат дигидрохлорида 1 3(4- 50 фторфенил) — метил) -N-метил-N- (4-пипепидинил) -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 222,2 С (86);

1 †(4-фторфенил)-метил 1-5-метоксиN-(4-пиперидинил) — 1H-бензимидазол2-амин (8 7);

1- ((4-фторфенил)-метил 3-6-метоксиN-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин (88);

1- ((4-фторфенил) "метил) -5-метилN-(4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол2-амин (89) .

В. Получение целевых соединений.

Пример 13. Смесь 3,48ч.

5-(2-бромэтокси) — 1-этил-1Н-тетразола, 9,30 ч. 1- ((4-фторфенил) -метил)-N(4-пиперидинил) -1H-бензимидазол-2амина, 4,7 ч. карбоната натрия и

135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч. при 70 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают колоночной хроматографией над снликагелем, используя смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии (ЖХВП) над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль (Е)-2-бутендики.— слоты (мал еиновой кислоты) в среде метанола. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (44,2X) (Е)—

2-бутендикислотной соли (2: 5) N--(1(2- f (1-этил — 1Н-тетразол-5-ил) -окси)этил) — 4-пиперидинил -1 — (4-фторфе- . ннл) -метил 1-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 193,4 С (соединенне 1) .

Подобным путем получены также: моногидрат N-(1-(1Н-бензимидазол2-илметил) -4-пип ериди нил 1-1- (4-фт орф енилметил) -1 Н-б ензимида зол-2-ами «а, т. пл. 144,7 С (соединение 2);

1 — (4-фторфенилметил) -N- (1 — (1 — (4фторфенилметил) — 1Н-бензимидазол-2илметил (-4-пиперидинил -1Н-бензими40 сн — в

I 2

3Я нег-NH — (снг1т-N >MJj

Я A .А

2 . 4-Фторфенил

2-Тиазолил

-СН=СН Основа- 175, 14

13 14403 дазол-2-амин, т. пл. 183,4 ОС (соединение 3)

1- (4-фторфенилметил) -И- (1 — ((4метил-1Н-имидазол-5-ил) -метил1-4-пиперидинил j-1H-бензимидазол- 2- амин, 5 т. пл. 228,3 С (соединение 4);

1- ((4-фторфенил)-метил 1-И- (1(2-(4-метил-4-тиазолил)-этил -4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 153,5 С (соединение 5);

1- (2-фуранилметил) -N- (1-12- (4метил-5-тиазолил)-этил|-4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

172, 1 С (соединение б); 15

1-(2-фура нилметил) -И- (1- ((4-метил1 Н-и мида s ол-5-ил ) -метил )-4-пип ер идинил -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

242,1 С (соединение 7) .

Пример 14. Смесь 1 62 ч. 5- 20 хл ор-1-метил-4-нитр о-1 Н-имид а зол а, 3,67 ч ° N" (1-(2-аминоэтил) -4-пиперидинил1-3- ((4-фт орфенил) -метил )-ЗНимид аз о- (4, 5-b )-пир иди н-2-ами на, 1,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч, иоди- 25 да калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение о ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4- 30 метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве.элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2,2 ч.(45X) 3-((4-фторфенил)мегил1-N- (1-(2- ((1-метил-4-иитро1Н-имидазол-5-ил)-аминоj-этил)-4пиперидинил -ЗН-имидазол- 4,5-b -пиридин-2-амина, т. пл. 198,7 С (соеди" нение 8). 45

4б 14

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также:

1- ((4-фторфенил)-метилj-N-(1-(2(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)— амино)-этил )-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 200,8 С о (соединение 9);

3- ((4-фторфенил) -метил )-Б- (1-f3- !(2 тиазолил)-амина) -пропил -4-пиперидинил)-ЗН-имидазо 4,5-b)-пиридин-2амин, т. пл. 169,3 С (соединение 10); трихлоргидрат 1- ((3,4-диметилфенил)-метил -N-(1-(2- (2-тиазолил)— амино1-этил)-4-пиперидинилJ-1Н-бензио мидазол-2-амина, т. пл. 229,4 С (соединение 11) .

Пример 15. Смесь 2,41 ч.

2-бром-5-метил-1, 3, 4-тиадиазола, 5, 5 ч . N- (1- (2-аминоэтил) -4-пиперидинил —

-1- f(4-фторфенил) -метил1-1Н-бензимидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 120 С. Реакционную смесь охлаждают и выпивают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4метил-2-пентанона. Экстракт высуши1 вают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 2, 5 ч. (35,8 ) 1- ((4-фторфе- нил)"метилg-К- (1-(2- г.(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-ил) -амино )-этил j-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 190,6 С (соединение 12).

Подобным путем получены также соединения, приведенные в табл. 5.

Таблица 5 ние

Н N--CH-СН=СН. -"- 182,4

144 0346

Продолжение табл.5

3 < 5 6 я

183,8

198,2

157,0

143,4

193, 1

163,0

168, 5

159, 1

5-Амино-1,3,4тиадиазол-2-ил

2-Бензотиазолил

Н СН=СН-СН=СН

Н СН=СН-СН=СН

Н CH=CH-ÑÍ=ÑÍ

2-Тиазолил

Н СН=СН-СН=СН

Н СН=СН-N=CH

Н CH=N-СН=СН

3 (COOH) i

НО

Основа20

Н СН=СН-СН=СН

2 4-Метоксифенил

2 4-Хлорфенил

21 ние

Н СН=СН-СН=СН

2 4-Фторфенил СН> СН=СН-СН=СН 3НС1 Н О 219,3

2-Тиазолил

192,6

2 2-Пиридинил Н СН=СН-СН=СН I

Н СН=СН-СН=СН 2 (СООН) 211,4

2 2-Тиенил

170, 1

2 Метилфенил Н СН=СН-СН=СН I

Н CH=CH-CH=CH 2 (СООН) 226, 5

2 2-Фторфенил Н СН=СН-СН=СН Основа- 112, 1

28 ние

2 4-Фторфенил Н СН=СН-СН=СН I

215,2

5-Нитро-2тиазолил

5-Этил-1,3 4тиадиазол-2-ил

2-Тиазолил

Н СН=СН вЂ” СН=СН Основа- 181,6

30 ние

Н СН=СН-СН=СН 1

202, 5

2 Н

Н СН=СН-СН=СН Основа- 186,5

4-Ами ноф енил

2-8r, 4-Fфенил

4-Фторфенил

32 ние

СН=CH-CH=CH ?Т;Н О

1.78, 5

Основа- 188,0

H CH=-ÑÍ-CH=CH

5 (и 6)-FH СН=СН-СН=СН ние

115, 1

192,8

207,8

143,3

192,8

174, 0

2 3-Фт орф е нил

СН=СН-СН=СН

5-метил

СН=СН-СН=СН

6-Метокси

СН=СН-CH=CH

5-Метокси

СН=СН-СН=СН

2 4-Фторфенил Н

37

4-Нитрофеннл

2,6-F -фенил

Н CH=CH-ÑÍ=ÑÍ 1 ° H О

П р и м е ч а н и е: I — (Е)-2-бутендиоат (1:2) — соль малеиновой кислоты;

11- (Е) -2-бутендиоат (1: 3);

III — ииклог ексансчльфамат (1: 2) .

18

1440346

«рЬа !

Со не

N=CH-СН=СН

150,0

Основа2-Пиридинил

47 ние

166, 1f67,8

211, 5212,7

4-Фторф енил

ОсноваСН=СН-СН=СН

48 ние

СН=СН-СН=СН

f64,5170,0

СН=СН-СН=СН I!

II I-циклогексансульфамат (1: 2) .

Подобным путем. получены также: моногидрат трихлоргидрата 1-фенилИ-(1-t2-(2-тиазолиламино)-этил1-4-пи5 перидинил 1-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 240,5 С (соединение 41);

N- (1-Г2-(2-тиазолиламино)-этил14-пиперидинил j-1Н-бензимидазол-2амин, т. пл. 243,3 С (соединение 42); 10 цис-N- (1- Г2- (2-тиазолиламино)этил -3-метил-4-пиперидинил)-1-(2тиенилметил)-1Н-бензимидазолил-2амин, т. пл. 105,8 С (соединение 43).

Пример 16. Смесь 2,5 ч. 2- 15 бромтиазола, 8 ч. трибромгидрата

N-(1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил11 вЂ(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол2-амина, 8 ч. карбоната натрия, О, 1 ч. иодида натрия и 67,5 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 140 С. После охлаждения добавляют воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью 4-метил-2-пентанона. Экстракт высушивают., фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола, насыщенного аммиаком,- (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Маслянистый остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле и этаноле.

Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,8 ч щавелевокислой соли

35 (2: 5) N- Г1- 2- (2-тиазолиламино)2- ((5-Амино-1,3,4тиадиазол-2-ил)ами но )-э тил

4-(2-Тиазолиламино) -4-бутил

2- (Фенил-метил)(2-тиа з слил) -амино†этил

50 2-(2-Тиазолиламино),пропил этил) -4-пиперидинил 1 -1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл . 201,8 С (соединение 44) .

Подобным путем получен также 1(2-фуранилметил)-N- 1-t2-(2-тиазолиламино)-этил|-4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-амин,т.пл .153, 1 С (соединение 45) .

Пр и м ер 17. Смесь 2,5ч. 2 бромтиазола, 5, 72 ч. 1- j(4-фторфенил)-метил)-Л-(1-Е2-(метиламино)— этил)-4-пиперидинил )-1Н-бензимидазол-2-амина, 1,6 ч ° карбоната натрия, 0,1 ч. иодида калия и 27 ч. N Я"диметилацетамида перемешивают и нагрео вают в течение ночи при 140 С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют с помощью

4-метил-2-пентанона. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент. выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 3,5 ч. (507) 1- C(4-фторфенил)-метилg-Ы- pft 2-((метил-2-тиазолил)-амино)-этнл 4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2амина, т. пл. 143,2 С (соединение 46)

Следуя подобной методике и используя эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают также соединения, приведенные в табл. 6.

Таблица 6

20

1440346

Продолжение табл 6

1 2 3 4

51 2-(2-Тиазолиламино)этил

52 То же

2-Фур а нил

N=CH-CH=CH

176, 1178,9

194,2

2-Пиридинил

4-Фторфенил

3-Пиридинил

2-Тиенил

N=CH-СН=СН

СН=СН-СН 11! 50,1

СН=СН-СН=СН

Основание 130,9

N=CH-CH=CH

202,4

Фенил

СН=СН-СН=СН

Основание 123,7

4-Метилфе нил

3-Хл орф е вил

2-Иодфенил

СН=СН-СН=СН

166,7

СН=СН-СН=СН

Основание 118 3

164,6

СН=СН-СН=СН

П р и м е ч а н и е . I — (Е)-2-бут кислоты;

II — (Е) -2-бут

Ш вЂ” этандиоат к ендиоат (1: 2) — соль мал еиновой ендиоат (1: 3); (1: 3) — соль щавелевой кислоты.

Следуя методикам одного из примеров 13-17 и используя соответствующие исходные вещества получакт также: 30

N- t1-1.2-(2-бензотиазолилокси)— этил)-4-пиперидинил1-1- ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

146 С (соединение 60):, N- (1- (2- ((1- (4-фторфенил) -метил )35

1Н-бензимидазол-2-ил )-окси )-этил )4-пиперидинил )-1 1- (2-фуранилметил)— о

1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 182 С (соединение 61);

1- ((4-фторфенил) -метил g-N- (1 — (2- 40

Ш вЂ” Т(4-фторфенил)-метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )-окси )-этил 14-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

153 С (соединение 62); (Е) -2-бутандиоат (1: 2) N — (1-(2- 45 (2-6ензотиазолилокси-этил )-4-пип еридинил )-1- (2-фуранилметил) -1Н-бензио мидазол-2-амина, т. пл. 1 66 С (соединение 63);

1- (2-фуранилметил) -N- (1- (2- (250 тиазолилокси) -этил -4-пиперидинил )о

1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 137 С (соединение 64);

1 — ((4-фторфенил) -метил)-N- (1(2 — (2-тиазолилокси) -этил)-4-пипери55 динил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 157 С (соединение 65);

N- (1- (2- ((2-бензоксазолил) -тио)этил ) -4 — пип еридинил )-1- ((4 — фторфенил)-метил)-1Н-бензимидаэол-2-амин, т. пл. 173 С (соединение 66);

N- (1-(2- ((1-этил-1Н-тетразол-5-ил)" ти о ) -э тил )-4-пип ериди вил 1-1- ((4-фторфе) -метил J-1 Н-б ензимида зол-2амчн, т. пл. 156 С (соединение 67);

1- ((4-фторфенил) -метил )-N- (1- (2((1-метил- 1Н-имидазол-2-ил) -тио)-этил).

4-пиперидинил 3-1Н-бензимидазол-2амин, т. пл. 150,2 С (соединение 68);, N-(2- (4- ((1 — ((4-фторфенил)-метил)1Н-бензимидазол-2-ил)-амино) 1-пипе-. ридинил )-этил )-1Н-индол-2-карбоксамид, т. пл, 232 С (соединение 69);

N-(2- (4- ((1 — ((4-фторфенил) -метил 7"

1 Н-б ензимида з ол-2-ил )-амино J-1-пип ериди нил )-э тил ) -1Н-и идол-2-ацетамид, т ° пл. 194 С (соединение 70);

И- (2- (4- ((1- (4-фторфенил) -метил)1Н-б ензимидазол-2-ил )-амино) -1-пиперидинил )-этил ) -1-метил-1Н-индол-2карбоксамид, т. пл. 140" С (соединение 71);

1- ((4-фторфенил) -метил)-N (1 2(1Н-имидаэ ол-2-иламино)-этил) -4-пиперидинил)-2Н-бечзимидазол -й-амин, т. пл. 227 С (соединение 72);

1 (4.-фторфенил) -метил -М- (1-(2((1-метил — 1Н-имидаз ол-2-ил)-амино)этил)-4-пиперидинил j-1Н-бензимидазоло

2-амина полугидрат, т. пл. 85 С (соединение 73);

14403 моногидрат 1- ((4-фторфенил)-метил -

N-(1 — (2- ((1 †(1-метилэтил) — 1Н-имидазол2-ил 1-амино)-этил )-4-пиперидинил j1Í-бензимидазол-2амина, т. пл. 91 С о (соединение 74); дигидрат циклогексансульфатама (1: 3) t t(4-фторфенил) -метил J-N- (1— (2- ((t- (4-фторфенил) -метил)-1Н-имида зол-2-ил )-ами но )-э тил )-4-пип ериди10 нил ) -1 Н-6 ензимида зол-2-амина, т ° пл .

230- 250ОС (разложение) (соединение 75);

1 — ((3, 4-дихлорфенил) -метил)-N- (2(4- ((1- (4-фторфенил) -метил — 1Н-бензимидазол-2-ил)-амино J-1-пиперидинил)15 этил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.

) 13 C (соединение 76);

1- ((4-фторфенил) -метил-И-(1-(2((4-метил-2-оксазолил)-амино)-этил )— о

4-пиперидинил 1-1H-бензимидазол-220. амин, т. пл. 179 С (соединение 77);

1- ((4-фторфенил) -метил g-N — (1-(2((4-метил-2-тиазолил) -амино )-этил )4-пип ериди нил )-1 Н-б ем зимида з ол-2амин, т. пл. 184 С (соединение 78);

1 ((4-фторфенил) -метил )-N- (1- (2" L4-(4-пиридинил-2-тиазолил) -аминс,1— э тил 1 — 4- пиперидинил 1-1 Н-б ензимидао эол-2-амин, т ° пл. 195-212 С (соединение 79);

1 — ((4-фт орф енил) -метил )-N- (1 — (2(4-(2-пиридинил-2-тиазолил)-амино)э тил )-4-пип еридинил) -1 Н-б ензимида э ол2-амин, т. пл. 152 С (соединение 80); моногидрат трихлоргидрата 1-(2фуранилметил)-М- Ct-(2-((4-метил-2тиазолил) -амино )-этил )-4-пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 238 С о (соединение 81);

1 — ((4-фторфенил) -метил -N- (1- (2- 40 ((4-фенил-2-тиазолил) -амино)-этил1-4пип еридинил 7-1 Н-б ен зимидаз ол-2-амин, т. пл. 176 С (соединение 82);

N- (1- (2-(2-амино"4-тиазолил)-этил 4-пип еридинил )-1 — ((4-фторфенил) -ме45 тил) -1H-бензимидазол-2-амин, т.пл.

201 С (соединение 83); моногидрат дихлор гидр ата t — ((4фторфенил) -метил )-М- C t — (2-(2 — фенил50

4-тиаз слил этил) 1-4-пиперидинил 1-1 Нбензимидазол-2-амина, т. пл . 258 С (соединение 84); моногидрат 1- ((4-фторфенил)-метил)-л- (1- r2-(2-метил-4-тиаеолилэтил)

4-пиперидинил 1-1Н-бензимидазол-25 амина, т. пл. 113 С (соединение 85);

N — (1 — C2- (2-амино-5-метил-4-тиаз олил) -э тил 1 -4-пип ер иди нил )-1 — ((446

22 фторфенил) -метил 1 -1Н-бензимидаэол-2амин, т. пл. 214 С (соединение 86); моногидрат 1 — ((4-фторфенил) -метил ) -N (1 — (2- (5-метил-2-фенил-4тиазолилэтил )-4-пиперидинил )-1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл. 127 С (соединение 87); трихлоргидрат 1- ((4-фторфенил)ме гил 1-N- (1 — (2 — (2- (фенил амико) -4-тиазолил1-этил1-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2- мина, т. пл . 233-238 С (соединение 88);

1 — ((4-фторфенил) -метил j-N- (1 — (2(5-метил-2-(метиламино)-4-тиазолил)этил)-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин, т. пл. 182 С (соединение 89);

1-((4-фторфенил-метил)-Н-.(t-(2-(2- (метиламино)-4-тиазолил)-этил)-4-пиперидинилj-1Н-бензимидазол-2-амин о

У т ° пл. "58 С (соединение 90);

И- (1- (2- C(4, 5-дигидро-2-тиаз слил)— амино)-этил )-4-пиперидинил)-.1 ((4фт ор фен ил) -метил) -1 Н-б ензи мида 3 ол2-амин, т. пл. 148 С (соединение 91);

N-(2- (4- (Ct- ((4-фторфенил) -метил 1 Н вЂ” б е н зимида з ол-2-ил) -ами но $-1-пип еридинил )-этил )-N-(2-тиаэолил) -бензамид, т. пл. 156 С (соединение 92); этиловый эфир (2- (4- (tt - ((4-фторфенил) -метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино J -1-пиперидил -этил)- (2-тиазо- " лил) -карбаминовой кислоты, т. пл.

165 С (соединение 93);

N-(2- (4-((1- (4-фторфенил) -метил)1Н-бензимидазол-2-ил -амино )-1-пиперидинил )-э тил)-N- (2-тиаэ олил) -ацета мид, т. пл. 193 С (соединение 94);

N-Г2- (4- ((t — ((4-фторфенил) -метил11Н-бензимидазол2-ил J-амино) — 1-пипериди нил) -этил )-N -метил-N-(2-тиаз олил)—

r мочевина, т. пл, 173 С (соединение

95);

N-L2™L4- ((1 (4-фторфенил) -метил)1Н вЂ” бензимидаэол-2-ил j-амино)-1-пи—

I перидинил)-этил)-N -метйл-N-(2-тиазоо лил) -тиомочевина, т. пл. 188 С (соединение 96); циандиоат (или щавелекокислая соль) (1:3) (1 †(4 — фторфенил)-метилj-N(1-(2-((1 †(2-пиримидинил)-1Н-имидазол-2-ил j-аминоj-этил )-4-пиперидинил, -1Н-бензимидазол-2-амина, т. пл.

150 С (соединение 97); дигидрат И- Ct (2- LCt- (1 — (4-хлорф енил) -э тил 1-1 Н-имида з ол-2-ил ) -амино)-этил )-4-пиперидинил)-1- ((4-фторфенил) -метил )-1Н-бензимидазол-2-аминовой соли циклогексансульфаминовой

23

24

1440346 кислоты (1:3), т. пл. 148,2 С (соеди не ни е 98);

1- ((4-фторфенил) -метил )-М- 1- (2(1H-индол-3-ил) -этил J-4-пнперидиннл)1Н-бензимидазол-2-аи.н т. пл.

5 о

J °

178,4 С (соединение 99);

N- 52-.С С4- 51- Н4-фторфенил) -метил 11Н-6ензимидазол-2-ил )-амино -1-пиперидинил) -этил )-1- (фенилметнл) -1Н- 10

0 бензимидазол-2-амин, т. пл. 198,4 С (соединение 100);

3- ((5-метил-2-фуранил) -метил1-N 1 — (2- ((2-тиазолил-амино g-этил 1-4пиперидинил3-3Н-имидазо 4,5-Ъ j-пиридин-2-аминовая соль малеиновой кислоты ((Е)-2-бутендиоат (2:3) амина) т. пл. 196,9 С (соединение 101) .

Антаг онис тич еская активность на действия серотонина при испытании же-20 лудочного расстройства.

А. Расстройства, индуцированные, 1соединением 48/80.

Соединение 48/80(смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-меток-25 си-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильнодействующим высвободителем вазоактивных аминов из эндогенных накопителей, таких как например, гистамин и серотонин. Кры- 30 сы, зараженные соединением 48/80, проявляют согласованные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей является заметным в пределах 5 мин после инъекции соединения, крысы погибают ввиду шока в пределах 30мин.

Шок, за которым следует смерть, можно избежать, если крысы заранее обрабатываются классическим Н I анта- 40

rонистом.

Однако стимулирующие действия на желудочную секрецию не подавляются настолько, чтобы крысы, обработанные соединением 48/80 и защищенные от 45 шока с помощью Н I антагониста, могли проявлять все признаки интенсивной .активности желудочной железы: простое вскрытие показывает раздутые желудки с аномальным содержимым H mepoxosaтыми яркокраснымипятнами полностью

1 по всей слизистой оболочке, соответствующей областям разрушенных желез.

Ряд известных антагонистов серотонина, таких как, например, метисергид, сипрогептадин,синансерин, миансерин, пипамперон, спиперон, писотифен и метерголин, предупреждают полностью цианоз ушей и конечностей, а также

Соеди нение

0,63

0,31

0,02 расстройства в железистой области желудка и аномальное раздувание желудка.

В. Метод.

Самцы крыс Вистаровской инбредной линии, весом 220-250 г, были подвергнуты голоданию в течение ночи, причем вода была доступной по желанию.

Испьггуемые соединения быпи введены орально в виде раствора или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и "бланковая" крыса получают испьггуемое соединение. Спустя ч подкожно был введен 5-j4-(дифенил-метил)-1-пиперазинилметилj-1метил-1Н-бензимидазол-2-метанол всем крысам при дозе 2,5 мг/кг. После 2 ч орального или подкожного введения испьггуемого соединения соединение

48/80 (свежерастворенное в воде при концентрации 0,25 мг/мп) было инъекцировано внутривенно всем мышам (доза 1 мг/кг),. sa исключением "бланковых" крыс.

Спустя 4 ч после внутривенного инъекцирования соединения 48/80 крысы были обезглавлены, их желудки были удалены. Затем желудки были ос- . мотрены на растяжение (раздутие) и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промыты. Микроскопические расстройства бьли отмечены зна,камг от 0 до +++, причем 0 соответствует полному отсутствию видимых расстройств, а более высокая отметка соответствует красноватым шероховатым пятнам, покрывающим более, чем половину железистой области (площади), Данные по биологической активности полученных соединений приведены в табл. 7

Из данных табл. 7 видно, что при использовании ряда соединений указанной общей формулы растяжение желудка, а также расстройства в железистой области желудка полностью отсутствуют у 50Х испытуемых крыс (кп;,