Способ получения производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей

Способ получения производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 9- или 11-нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы: X-R,, где R , С(0) .R,j С1-4 алкил (он может быть замещен ОН); X - группа формулы СгНз или их.солей, обладающих биологической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут последовательной обработкой соединения формулы Х-С(0)ОН, где X - см, выше, галогенирующим агентом и соединением общей формулы H-ORj, где R см. выше. Целевые соединения при необходимости переводят в кислото-аддитивные соли. Новые вещества обладают сосудорасширяющим действием только на сосуды головног о мозга, обладают более сильным антигипоксическим, спазмолитическим, ан ,тиконвульсивным действием, чем соот-. ветствующие винкамин, папаверин, мофенитон, причем они не обладают нейротоксическими побочными эффектами даже при избыточной в 6 раз от ходимой антиконвульсивной дозе 5 табл. СУ) 4 i4 О 00 4

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (59 4 С 07 D 461/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

ЮЮ

° в в

4ь

Ю

М юЬ

,Д

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3923251/23-04 (22) 11.07.85 (31) 2704/84 (32) 11.07.84 (33) HU (46) 23.11.88. Бюл. У 43 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (HU) (72) Андраш Вердеш, Чаба Сантаи, Иштван Молдваи, Бела Штефко, Дора Гроо, Эгон Карпати, Бела Кишш, Ева Палоши, Миклош Рис, Жолт Сомбатели, Ласло Спорни и Мариа Зайер (НП) (53) 547. 945. 1. 07 (088. 8) (56) Патент Франции 9 2442846 I кл. С 07 D 471/22, 1980.

Патент Швейцарии У 603651, кл. С 07 D 471/22, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

9-ИЛИ 11-НИТРОАПОВИНКАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 9- или

11-нитроаповинкаминовой кислоты общеи формулы: Х-R,, где R,= С (О) -OR q, R <=

= С - алкил (он может быть замещен

OH); Х вЂ” группа формулы

„.Я0„„1440347 А3

САВВ или их, солей, обладающих биологической активностью, что может бьггь использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут последовательной обработкой соединения формулы Х-С(0)ОН, где Хсм, выше, галогенирующнм агентом и соединением общей формулы Н-OR, где К - см. выше. Целевые соединения при необходимости переводят в кислото-аддитивные соли. Новые вещества обладают сосудорасширяющим действием только на сосуды головно о мозга, обладают более сильным антигипоксическим, спазмолитическим, ан,тиконвульсивным действием, чем соответствующие винкамин, папаверин, мофенитон, причем они не обладают нейротоксическими побочными эффектами даже при избыточной в 6 раз от необходимой антиконвульсивной дозе, 5 табл.!

440347

Изобретение относится к новому способу получения преимущественно новых производных нинкаминоных алкалаидов, а именно производных. 9-или 115 нитроаповинкаминовай кислоты общей формулы

02M

15 где R — группа C00R, где R — алкильная группа С -С, которая мажет быть замещена оксигруппой, или их солей, обладающих целым рядом 20 цечных фармакологических свойств.

Цель изобретения — разработка нового более селективного способа получения преимущественно новых соединений класса винкаминовых алкалаидон, 25 обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед природным винкамином.

Пример 1. 9-Нитроаповинкамин.

Смесь из 3,6 г (0,01 моль) (+) -9-ни- 30 троаповинкаминовой кислоты, 50 мл ацетона, 10 мп раствора гидроксида натрия и 1 мл (0,011 моль) диметилсульфата перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем устанавливают с помощью концентрированного аммиака рН 7-8, и смесь выпаривают в вакууме примерно на 2-3 ее объема. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают 40 водой и затем высушивают, Получают

3,4 г (90%) 9-нитроаповинкамина, который плавится при 160-161 С. (Ы) = о

+12,5 (с = 0,4, пиридин) .

Пример 2. 9-Нитрааповинкамин-45 моногидрахлорид. Смесь íà 3 б г (0,01 моль) (+)-9-нитроаповинкамина и 200 мп метанола в присутствии 2 г молвкулярнога сита с размером пор

3 А (Mdrich I 20, 359-2) при охлаждении насыщают сухим газообразным хлоронодородом. При продолжающемся прапускании газообразного хлороводорода реакционную смесь кипятят 2 ч с обратным холодильником. Затем уда55 ляют молекулярное сито путем фильтрации и промывают метанолом. Объе диненный с промывной жидкостью раствор выпаривают. Получают н виде остатка 4, 1 r (99%) титульного соединения. Сырой продукт растворяют в

20 мл ацетона и кристаллизуют путем добавки 20 мл эфира. Кристаллы промывают приготовленной н соотношении

1:1 из эфира с ацетоном смесью растворителей и после этого высушивают.

Выход 3,4 r (82X), т. пл. 185-188 С.

Пример 3. 11-Нитроаповинкамин. Осуществляют аналогично примеру 1, но исходят иэ 3,6 r (О 01 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты и получают 3,2 r (85%) титульного соединения, которое плавится при137-139 С.gag = +31,25 С (с = 0,4, пиридин).

Пример 4. 11-Цитроаповинка-. мин. Осуществляют аналогично примеру

2, но исходят из 3,6 г (0,01 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты.

Полученные 3,9 r (95X) 11-нитроапо- . винкаминомоногидрохлорида н смеси из 50 мл воды и 50 мп этилацетата смешивают с водным концентрированным аммиаком. Водную фазу отделяют и экстрагируют дважды по 30 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают трижды по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем выпаривают. Остаток кристаллизуют при растирании с эфиром.

Получают 3,2 r (85% от теории) титуль. ного соединения, которое плавится при 137- 139 С.

Пример 5. Моногидрохлорид этильного эфира 9-нитроаповинкаминаной кислоты. Смесь из 3,6 г (0,01 моль) (+)-9-нитроапонинкаминоной кислоты и 200 мл безводного этанола н присутствии 2 г молекулярного сита с размером пор 3 K (Aldrich 20, 859-2) при охлаждении насьш!ают сухим газообразным хлоронодородом. При продолжающемся пропускании газообразного хлороводороца реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и те. чение 2 ч . Молекулярное сито отфильтровынают и промывают этанолом. Объединенный с промывной жидкостью фильтрат выпаривают и остаток (4,3 г, 99%) растирают с 10 мп ацетона. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл ацетона и затем высушивают. Получают

3,7 г (88%) титульного соединения, которое плавится при 220-224 С.

Вычислено, %: С 61,16; Н 6,06;

N 9,72;, Cl 8,22.

С! Нт М О С1 (И " 431,88) 14403 7

Ф

45

50

Найдено, 7.: С 61,14; Н 6,60;

N 9 571 Cl 8,11 °

Пример 6. Этнл звый эфир 9нитроаповинкаминовой кислоты. Раствор

9,0 г (0,023 моль) (+)-9-нитроаповинкамина в 250 мл безводного этанола в присутствии 0,3 г трет-бутилата калия кипятят с обратным холодильником в гечение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток растворяют в смеси из 350 мл дихлорметана и

100 мл воды. Органическую фазу отделяют, IIpoMblBBloT дважды по 100 мл водой, сушат над безводным сульфатом натрия и после этого выпаривают. Маслянистый остаток -после выпаривания становится твердым при растирании с

50 мл эфира с образованием кристаллов желтого цвета. Их отфильтровывают, промывают эфиром и после этого высушивают. Получают 8,3 г (97X) титульного соединения, которое плавится при 125-126 С.(о(= +241,9 (с = 1, хлороформ) .

Пример 7. Этиловый эфир 11нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 7,3 r (0,02 моль) (+)-11-нитроаповинкаминовой кислоты 100 мп ацетона, 20 мл раствора гидроксида натрия и 3 мп (0,023 моль) диэтилсульфа. та перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре ° Затем в смеси устанавливают рН 8,6 с помощью койцентрированного аммиака и смесь выпаривают в вакууме. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем высушивают. Получают

6,8 г (86/) титульного соединения, которое плавится при 166-167 С.(Ы)

+110,98 (с = 0,4, хлороформ).

Пример 8. Этиловый эфир 11нитроаповинкаминовой кислоты. 7,3 г (О, 02 моль) (+) -11-нитроаповинкаминовой кислоты и 0,12 r гидроксида калия растворяют в 20 мл безводного этанола. Из раствора выпаривают спирт оставшуюся желтую кристаллическую калиевую соль суспендируют в 25 мл ацетонитрила и суспензию смешивают с О, 18 мл зтилйодида. Смесь при перемешивании в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником и затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в смеси из 50 мл воды и

50 мл этилацетата и в растворе устанавливают рН 8. После тщательного встряхивания фазы отделяют одну от другой. Водную фазу промывают дважды по 20 мл этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают трижды по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток растирают с IO мл эфира, желтого цвета кристал(лы отфильтровывают и промывают эфи1 ром. Получают 6,8 г (867) титульного соединения, которое плавится при 166167 С. 343 p = +110,98 (с = 0,4, хлороформ).

Пример 9. Моногидрохлорид ,хлорангидрида 11-нитроаповинкаминовой кислоты. 3,67 г (0,01 моль) (+)-11нитроаповинкаминовой кислоты в 10 мл ,тионилхлорида кипятят в течение

90 мин. Полученный раствор выпари,вают в вакууме досуха. Остаток смеI BBloT с 10 мп безводного бензола ч снова выпаривают досуха. При растирании с 10 мл эфира образуются кри сталлы, которые отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,1 г (973) титульного соединения, которое плавится при 224-227 С.

Пример 10. Дигидрохлорид 3диметиламинопропилового эфира 11-нитроаповинкаминовой кислоты. 1,6 г (0,0038 моль) полученного согласно примеру 9 хлорангидрида кислоты вместе с 1,3 мл (О 011 моль) 3-диметиламинопропанола в 10 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре. Спустя полчаса добавляют 10 мл хлороформа и 5 мл воды, и фазы отделяют одну от другой. Органическую фазу промывают трижды по 5 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации растворитель отгоняют. Получают. 1,6 г (93,5X) основной формы титульного соединения в виде маслянистого вещества. 1,6 r основания растворяют в 20 мл ацетона, раствор подкисляют соляно-кислым этаколом до рН 4, выделившуюся в виде осадка соль отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 1,2? r (64X) титульного соединения, которое плавится при 171-176 С с разложением.

Вычислено, X: С 57,15; N 10,65;

Н 6Э47; Cl 13949.

С 25Н ь и О Н С1 (М = 525, 35)

Найдено, l: С 57,10; N 10,62;

Н 6,60; Cl 13,56.

Пример 11. Бензиловый эфир

11-нитроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид. Аналогично примеру 9 из (+)-11-нитроаповинкамино l440347 вой кислоты получают хлорангидрид.

1,6 r (0,0038 моль) моногидрохлори\ да хлорангидрида 11-нитроаповинками- новой кислоты растворяют в 10 мл бензилового спирта..Раствор перемешивают в течение 3 ч при 100 С и после охлаждения разбавляют 10 мп воды. Раствор подщелачивают до рН 8 с помощью концентрированного аммиака и затем экстрагируют трижды по 20 мл этилацетатом. Объединенные экстракты промывают дважды по 10 мл насыщенным водным раствором поваренной соли и после этого 10 мл воды. Растворитель удаляют в вакууме. Получают 1,66 г (95,9%) основной формы титульного соединения.

Основание растворяют в 100 мл эфира и раствор подкисляют до рН 4 20 соляно-кислым этанолом. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллизуют из

20 мл этанола. Получают 0,99 г (53%) титульного соединения, которое плавит-25 ся при 146-150 С.

Вычислено, %: С 65,65; N 8,50;

Н 5,66; Сl 7,17.

С -у Н g 7N@Op НСl (N = 493, 92) °

Найдено, %: С 65,48; N 8,54;, 30

Н 5,82; Сl 7,26.

Пример 12. 3-Пиридилметиловый эфир 11-нитроаповинкаминовой кислоты.

Аналогично примеру 9 получают гидрохлорид хлорангидрида 11-нитроаповинЗБ каминовой кислоты, 1,6 г (0,0038 моль) гидрохлорида вместе с 1,5 мл (О, 01 5 моль) 3-пир идилм е та нола в

20 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Затем смесь смешивают с 10 воды и подщелачивают с помощью водного насыщенного раствора карбоната натрия до рН 8. Органическую фазу отделяют, промывают трижды по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме досуха, Маслянистый остаток растворяют в

10 мл горячего метанола, растворяют осветляют и после этого охлаждают. яп

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом и после этого высушивают. Получают 1,42 г (82%) титульного соединения, которое плавится при 136-138 С. 55

Вычислено, %: С 68,11; N 12,2Ф;

Н S,67.

С«11 < N,О-, {И - 458,46) Найдено, %: С 68,25; N 12,08;

Н S,56, Пример 13. 2-Оксиэтиловый эфир 11-нитроаповинкаминовой кислоты.

Смесь из 1,85 r (0,0049 моль) (+) 11нитроаповинкамина, О, 1 г трет-бутилата калия и 60 мл этиленгликоля перемешивают в течение 90 мин при

120 С и после охлаждения смешивают с

30 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровываю;, промывают четырежды по 25 мл водой и после этого высушивают. Получают 1,9 г (95%) титульного соединения, которое плавится при 227-229 С.

Пример 14. 2-Оксиэтиловый эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты.

Смесь из 1, 85 г (О, 0049 моль) (+) -9нитроаповинкамина, 0,1 г третбутилата калия и 60 мл этиленгликоля перемешивают в течение 90 мин при

120 С и затем выпаривают в вакууме на 3/4 ее объема. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, Раствор промывают трижды по 20 мл водой, сушат над прокаленньи сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают. Остаток растирают с эфиром. Кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 1,47 r (74%) титульного соедио пения, которое плавится при 152-154 С.

ЯМР-1Н-спектр (ODCl ) А этил

1,00, триплет (3}, 1,90, квадруплет (2); Н-3 3,92; синглет {1), СН ОСО

4,45, мультиплет (2); НО-СН -3,90„ мультиплет (2); Н- I5.6,32, синглет (1): Ar-Н 7, 18,8, 00, мультиплет (3).

Пример 15. 2-Метилпропиловый эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид. Смесь из 1 г (0,0026 моль) (+)-9-нитроаповинкамина, 30 мл безводного изобутанола и 0,01 г третбутилата калия кипятят с обратным холодильником в течение получаса и после этого выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, раствор промывают трижды по 20 мл водой, фильтруют и затем выпаривают. Остаток (1,09 г, 99%) представляет собой основную форму титульного соединения.

ЯМР-1Н-спектр (CDC1>) Ь Ar -Н

7,06-8,1, мультиплет (3), Н-15 6,34, синглет (1); Н-3 4,12, синглет (1);

-CH>-О 4,20, дуплет {2).

Основание растворяют в 10 мл ацетона и раствор подкисляют соляно-ки"

47 зр

7 14403 слым этанолом до рН 4. Выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и высушивают.

Получают 0,73 г (62 ) титульного сое- 5 динения, которое плавится при 222224 С.

Вычислено, : С 62,67; Н 6 30;

N9 13; Cl 7 70 °

C H«N 04 НС1 (М = 459,89) 1р

Найдено, : С 62,76; Н 6,80; N 9,10; Cl 7,87.

Пример 16. Моногидрохлорид октилового эфира 9-нитроаповинкаминоиой кислоты. Раствор 1 r (0,0026 моль)5 ,(+) -9-нитроаповинкамина в 10 мл каприлового спирта в присутствии 0,01 г

l трет -бутилата калия выдерживают в течение 20 ч при 140 С. Затем смесь выпаривают досуха в вакууме, остаток 2р растворяют в 50 мл этилацетата и раствор экстрагируют трижды по 20 мл

1h соляной кислотой. Органическую ,фазу выпаривают досуха, остаток ра створяют в 10 мл ацетона и раствор 25 подкисляют до рН 3 соляно-кислым этанолом. После добавки 10 мп диизопропилового эфира смесь оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Получают

0,71 r (53 ) титульного соединения, которое плавится при 168-172 С.

Вычислено, : С 65,11; Н 7,36; N 8 13; Cl 6,86.

С2е Ну Ng Оч НС1 (М = 516,04) .

Найдено : С 65,45; Н 7,82;

N 8ь 12> Cl 6,90.

Пример 17. Моногидрохлорид пропилового эфира 9-нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из 1,5 г (0,004 моль) (+)-9-нитроаповинкамнна, 150 мл безводного пропилового спирта и О, 1 г третбутилата калия кипятят в течение 10 ч и после это- 45

ro выпаривают досуха. Остаток растворяют в 60 мп этилацетата и раствор промывают трижды по 20 мл водой. После высушивания над безводным сульфатом натрия и фильтрации органическую фазу выпаривают в вакууме досуха.

Остаток (1,5 г, 92 .) растворяют в смеси из 2 мл ацетона и 20 мл эфира и раствор подкисляют до рН 3 солянокислым этанолом. Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и после этого высушивают. Получают 1,34 г (76 ) титульного соединения, которое о плавится при 199-204 С.

Вычислено, : С 61,89; Н 6,27;

N 941; Cl 7 95

С Н,Н О НС1 (М = 446,92).

Найдено, : С 62,00; Н 6,46, N 9 40; Cl 7,88.

Пример 18. Амид-9-ннтроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид.

Смесь из 1,84 г (0,005 моль) (+)-9-нитроапоминкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида при перемешнвании кипятят с обратным холодильником в течение часа. Раствор выпаривают досуха и остаток смешивают с

20 мл бензола. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают трижды по

10 мл бензолом и после этого высушивают. Таким образом получают 1,6 г (74 ) гидрохлорида хлорангидрида 9нитроаповинкаминовой кислоты, KoTopblA плавится при 238-240 С. Гидрохлорид маленькими порциями вносят в 100 мл эфира, который предварительно насыщен аммиаком. Во время добавления перемешивают н охлаждают льдом. Смесь о перемешивают 2 ч при О С и следующие

2 ч при комнатной температуре, рН устанавливают равным 8-9 с помощью добавки эфирного раствора аммиака.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром затем трижды по

20 мл водой. Получают 1, 37 г (75 ) основной формы титульного соединения, которое плавится при 270-274 С.

Основание суспендируют в 5 мп этанола и устанавливают рН 3 с помощью соляно-кислого этанола. После добавки 2 мл эфира осаждаются кристаллы, которые отфильтровывают, промывают эфиром и затем- высушивают. Получают 1,62 г (81 ) титульного соединения, которое плавится при 256260 С.

Вычислено, : С 59,62; Н 5,75;

N 13,9; CI 8,79.

CqpHggN40yНС1 (М = 402 87) °

Найдено, : С 59,32; Н 6,00;

N 14,0; Cl 8,65.

Пример 19. Нитрил 9-нитроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид. Смесь из 3,66 г (0,01 моль) амида-9-нитроаповинкаминовой кислоты н 10 мл оксихлорида фосфора кипятят с обратным холодильником и затем выпаривают досуха.

Остаток растворяют в 100 мл дихпорэтана и раствор подшелачивают до рН 8 с помощью 1н. раствора гидроводы. 0r ."аническую фазу отделяют, промывают дважды по 30 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется из

20 мл эфира. Получают 1,86 r (83%) основной формы титульного соединения, которое плавится при 198- 200 С.

Основание растворяют в 50 мп эфира и рН устанавливают. равным 3 с помощью соляно-кислого этанола, при перемешивании. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадок, промывают эфиром и высушивают. Получают 1,69 r (70X) гидрохлорида, который плавится при

216-220 С.

Вычислено, X: С 64,38; Н 6,85;

N 11,55; С1 7,31.

С Н ь МдО НС1 (М = 485,02) .

Найдено, l: С 64,47; Н 7,01;

N 11,65; С1 7,28, Пример 22. Фениловый эфир

11-нитроаповинкаминовой кислоты.

Смесь из 1,0 г (0,0027 моль) 11-нитроаповинкаминовой кислоты и 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение часа и затем избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме. Остаток смешивают с 20 мп безводного бензола и снова выпаривают в вакууме досуха. Этот рабочий процесс повторяют еще раз. Остаток растворяют в 10 мл безводного ацетона и растворяют при 0 С по каплям добавляют к раствору, который приготовлен из 0,28 г (0,008 моль) фенола, 10 мл ацетона и 6 мл раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают 2 ч при

О С и затем выпаривают в вакууме

G досуха. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и раствор экстрагируют трижды по 20 мл водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Получают 0,63 г (52%) титульного соединения, которое плавится при 96"98 С.

Пример 23. Гидразид 11-нитроаповинкаминовой кислоты. Смесь из

0,48 г (0,0013 моль) 11-нитроаповинкаминовой кислоты и 5 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение часа и затем избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, К остатку добавляют 10 мл безводного бензола и.после этого выпаривают в вакууме. Этот рабочий процесс повто9 1440347 10 ксида натрия. Органическую фазу отделяют, промывают 30 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха.

Остаток растворяют в l5 мл теплого метанола и раствор затем охлаждают.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодным метанолом, после чего высушивают. Получают 2,7 г 10 (77%) титульного соединения, которое плавится при 139-142 С.

0,35 г (0,001 моль) нитрила-9-нитроаповинкаминовой кислоты растворяют в 5 мл ацетона, и раствор подкисляют 15 до рН 3 с помощью соляно-кислого этанола, После добавки 2 мл эфира осаждаются кристаллы, которые отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают

Получают 0,28 r (73%) гидрохлорида, 20 который плавится при 219-222 С.

Вычислено, X: С 62,42; Н 5,24;

N 14,56; Cl 9,21.

Cga тоИ О НС1 (И = 383,86) °

Найдено, %: С 62,56; H 5,87; ?5

Ы 14,63; С1 9,80.

Пример 20. Диэтиламид-11нитроаповинкаминовой кислоты, Смесь из 0,42 г (0,001 моль) гидрохлорида хлорангидрида 11-нитроаповинкамино- 30 вой кислоты, 10 мл дихлорэтана и

2 мл диэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем экстрагируют трижды по

20 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха.

Остаток кристаллизуют из смеси 3 мл метанола и 5 мл эфира. Получают

0,29 r .(69%) титульного соединения, g0 которое плавится при 140-141 С. о

Вычислено, %: С 68,22; H 7,16>

N 13,26.

C«V»N О ь (М = 422,51) .

Найдено, X: С 68,40; Н 7,88; 45

N 13,30.

П р и м .е р 21. 4-Метилпиперидил9-нитроаповинкаминовой кислоты и его моногидрохлорид. К суспензии 2,11 г (0,005 моль) гидрохлорида хлорангидрида 9-нитроаповинкаминовой кислоты в 25 мл безводного бензола при перемешивании и при комнатной температуре добавляют раствор 2,4 мл (0,04 моль)

4-метилпиперидина в 10 мп бензола.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа и затем вь1париваютв вакууме досуха. Остаток растворяют в смеси из 50 мл зтилацетата и 50 мл

47

Изменения, %, от введения дозы

Вещество

+30 +15

+95 0

+45 +10

Таблица 2

Папаверин (стандарт)

Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (стандарт) 5,4

2 0

14403 ряют еще раз. Остаток после выпаривания растворяют в 5 мл безводного ацетона. Раствор при перемешивании о и при О С прикалывают к раствору

7 мл гидравлигидрата в 10 мл ацетона.

Смесь перемешивают при 0 С еще в течение часа и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в

50 мл этилацетата и раствор экстра- 1п гируют трижды по 30 мл водой. Орга" ническую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и после фильтрации выпаривают досуха. Остаток кристаллизуется при растирании с гексаном. 15

Кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и затем высушивают. Получают 0,34 r (68%) титульного соединения, которое плавится при 143-146 С.

Пример 24. Моногидрохлорид 20 пропаргилового эфира 9-нитроаповинкаминовой кислоты. 2,0 r (0,0048 моль) полученного аналогично примеру 9 хлорангидрида кислоты при комнатной температуре и при перемешивании добавля- 25 ют к раствору 0,23 г металлического натрия в 5 мл пропаргилового спирта.

Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток растворяют в 50мл30 этилацетата и промывают трижды по

20 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем выпаривают. Получают 1,6 г (82%).основной формы титульного соединения в виде маслянистого вещества.

Основание растворяют в 10 мл ацетона, и раствор после добавки 10 мл эфира подкисляют до рН 4 с помощью соляно-кислого этанола. Выпавшие кри- 4р сталлы отфильтровывают, промывают приготовленной в соотношении 1:1 смесью эфира с ацетоном и затем высушивают. Получают 1,6 r (75%) титульного соединения, которое плавится при 45

205-208 С.

Пример 25. Моногидрохлорид

2 -трифторэтилового эфира 9-нитро1 аповинкаминовой кислоты. Смесь из

2, 0 г (0,0048 моль) полученного аналогично примеру 9 хлорангидрида кислоты, 10 мл трифторэтанола и 2 мл триэтиламина перемешивают в течение часа при комнатной температуре.

Соединения общей формулы (1), а также их физиологически приемлемые (совместимые) четвертичные соли и соли присоединения кислот обладают сосудорасширяющими, спазмолитическими, антигииоксическими и антиконвульсивными действиям .

Сосудорасширяющее действие исследовало ь на наркотизированных с помощью смеси хлоралоза — пентабарбитал собаках. Кровоток конечностей измерялся на Arferia femoralis кровоток головного мозга — на Arferia carotic

inferna. Для измерений использовали электромагнитный измеритель тока. Исследуемые вещества вводились в дозе

1 мг/кг веса тела шести собакам, и наступающие в измеренных параметрах изменения пересчитывали в процентах.

В качестве стандарта служил вообще используемый в медицине в качестве сосудорасширяющего вещества этиловый эфир (+)-аповинкаминовой кислоты.

Действие дозы 1 мг/кг внутривенно вводимого биологически активного вещества на круг кровобращения находящейся под наркозом собаки (изменения в процентах), дано в табл. 1.

Таблица 1

Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (с гандарт)

Этиловый эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты

Оксиэтиловый эфир

9-нитроаповинкаминовой кислоты

Смазмолитическая активность соединений определялась классическим способом на изолированном кишечнике морской свинки. В качестве стандартного вещества применяли известный спазмолитик папаверин, далее, этиловый эфир аповинкаминовой кислоты.

Подавление вызванного хлоридом бария сокращения изолированной подвздошной кишки морской свинки показано в табл. 2.

14403

Продолжение табл.2

0,2

0,4

Этиловый эфир 9-нит, роаповинкаминовой кислоты Пропиловый эфир 9-, нитроаповинкаминовой кислоты, Ацетоксиэтиловый эфир 9-нитроаповинкаминовой кислоты

Антигипоксическое действие определялось на не подвергнутых наркозу мышах в нормобарной гипоксии. Пять самцов мьппей помещали в стеклянный цилиндр объемом 3 л, и в цилиндр пропускали газовую смесь, состоящую из

96Х азота и 4Х кислорода. Измеряли время между помещением животных в цилиндр и их гибелью. Те животные, которые пережили необработанный контроль более чем вдвое, могут иметь значение как успешно обработанные. Исследуемые вещества вводились группам по 10 животных в дозе

50 мг/кг нитраперитонеально за

30 мин до начала опыта.

Антигипоксическое действие соединений на нормобаргипоксическое состояние не находящихся под наркозом мышей приведено в табл. 3.

Таблица 3

47 14 о

"Средняя продолжительность жизни + отклонение (разброс), мин.

Антигипоксическое действие, далее измерялось еще на асфиксической аноксии и на гипобарной гипоксии..

В первом случае животных в течение 16 ч морили голодом, после чего обрабатывали перорально и спустя час помещали в хорошо закрывающиеся стеклянные сосуды объемом 100 мп. В ка честве времени переживания регистрировалось время закрытия сосуда вплоть до последнего вдыхательного движения.

В качестве успешно обработанных могут иметь значение те животные, которые оставались, живыми на ЗОЖ более продолжительное время, чем среднее для контрольной группы.

Воздействие на гипобарную гипоксию исследовалось на в течение 16 ч моримых голодом животных, которых за час до начал опыта перорально обрабатывали соединениями. Животных помещали в вакуумный эксикатор и давление в течение 20 с снижали до

170 торр. С этого момента времени в качестве длительности переживания измеряли время вплоть до последнего дыхательного движения. В качестве успешно обработанных рассматривали тех животных, длительность переживания которых на 100Õ продолжительнее, чем средняя продолжительность переживания контроля. Из выраженного в процентах количества защищенных животных рассчитывали с помощью Probitанализа значения ЭР р. 4анные представлены в табл. 4.

6, О+1, 04

Вещество

13,4+2,37 123 80 45

11, О+3, 35

83 59

6,4+1,58

6,1+1,30

Контроль

Этиловый эфир

9-нитроаповин каминовой кислоты

Ацетоксиэтиловый эфир 9-нит! роаповинкаминовой кислоты

Этиловый эфир

11-нитроаповинкаминовой кислоты

Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (стандарт)

Винкамин .(стандарт) 1О, 1+3,51 68 30

50 Иефенитоин (стандарт)

Этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (стандарт)

55 Гипохлорид этилового эфира 9-нитроаповинкаминовой кислоты

Таблица 4

ЭП „ мг/кг, перрорально, асфиксическая гипо- барная апоксия гипоксия

> 80,0 80,0

> 50,0 150,0

42,7 > 50,0

16

1440347

Э п

Антиковульсивное дейст55 вие, максимальный электрошок 26,3

25,6

Антиконвульсивное действие исследовалось по следующему способу.

Максимальный электр >шок на мышах.

Шок у животных весом 22-24 г вызывал5 ся благодаря корнеальным электродам (20 мА, 0,2 с. HSE — прибор для вызывания шока (НБК вЂ” Schock gerat типа 207). В качестве защищенных рассматривали тех животных. ч которых 1ð благодаря обработке отсутствует тони— зирующее вытяжение задних конечностей.

Судороги за счет метразола у мышей. После предварительной обработки животные получают подкожно

125 мг/кг пентилентетразола, Регистрируют отсутствие персистирующего клонического спазма и тонизирующего спазма разгибающей мышцы.

Спазм.за счет стрихнина. За счет введения интраперитонеально 2,5мг/кг стрихниннитрата вызывается тонизирующий спазм разгибательной мышцы, В качестве защищенных рассматривали тех переживших животных,у которых от- 25 сутствовали благодаря обработке спазм.

Нейротоксические побочные действия исследовались следующим образом.

Измерение нарушения мьйпечной координации. После предварительной 30 тренировки выбирали животных, которые в состоянии в течение 120 с оставаться сверху на горизонтальной палке (штанге), число оборотов 12 мин . В качестве нарушения мьппечной

35 координации оценивали то, когда животные в течение ограниченного времени падали.

Релаксирующее мышцы действие (трак- ция). Самцов мышей весом 18-22 r подвешивали за передние лапы на горизонтальной проволоке диаметром 5 мм.

Сниженный мышечный тонус был в случае тех животных, которые не вытягивали свои задние лапы в течение 5 с

45 вверх наряду с передними лапами.

Та блица 5

Продолжение табл.5 г 1 1

Спазм за счет метраэола

Спазм за

24,5

27,6

20 счет стризнина

Нейротоксическое действие, Рп

180 мг/кг безрезультатно

То же

78,6

Тракция 154,3 щем также оказывающими на круг кровообращения свойствами и антигипоксическими свойствами.

Род и сила антиконвульсивного действия соединений совпадают с действием стандартного вещества мефенитоина, однако согласно изобретению соединения также в шестикратной дозе от антиконвульсивно активной дозы не проявляют никаких нейротоксических побочных действий, т.е. их терапевтическая широта (нейротоксическая 3Dgp антиконвульсивная 30 pa ) Введенное перорально в дозе

30 мг/кг дает подавляющее действие

20Х

Из этих экспериментов видно, что нитрозаместитель в кольце А очень предпочтительно влияет на биологическое действие. Это проявляется в том, что сосудорасширяющее действие на сосуды головного мозга значительно сильнее, чем действие стандартного вещества. В отличие от стандартного вещества сосудорасширяющее действие специфически распространяется только на регион головного мозга и не проявляется совсем или едва проявляется в кровеносных руслах конечностей.

Далее соединения обладают значительным защитным действием против повреждений головного мозга из-за гипоксии

Соединения, как показывает опыт на гладкой мускулатуре кишечника, также обладают спазмолитическим действием, которое существенно превышает действие использованного в качестве стандарта папаверина. Соединения со значительной спазмолитической активностью обладают в об18

0347

15 ор

ЗО

HO — С с...

О или его кислото-аддитивную соль подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с последующим взаимодействием полученного галоид-ангидрида

9- или ii""нитроаповинкаминовой кисло40 ты с нуклеофильным реагентом общей формулы HOR

2 где R< имеет укаэанные значения, с последующим при необходимости переводом целевых соединений формулы Х в их .кислото-аддитивные соли.

Составитель И. Федосеева

Техред И.Дидык Корректор Г. Решетник

Редактор И. Горная

Заказ 6092/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4!

144 благоприятнее, чем таковая сòàíäàðòного вещества.

Соединения общей формулы (I) могут .смешиваться с обычными при приготовлении лекарственных средств, пригодными для парентерального или интерального (кишечного) введения, метоксическими твердыми или жидкими основами и/или вспомогательными веществами и формулироваться в лекарственные препараты. В качестве основ находят применение, например, вода, желатин, лактоза, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк, растительные масла (арахисовое масло, оливковое масло и т.д.).

Биологически активные вещества формулируются в обычные формы введения, например твердые препараты (углова-. тые или закругленные таблетки, драже, капсулы, например твердые желатиновые капсулы, пилюли, свечи и т.д .) или жидкие препараты (приготовленные с маслом или водой растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, мягкие желатиновые капсулы, приготовленные с маслом или водой инъекцируемые растворы или суспензии и т.д.). Количество твердой основы может изменяться в широкой области, форма введения содержит предпочтительно примерно . 25 мг — 1 г основы. Препараты при

A известных условиях могут содержать обычные вспомогательные вещества, например консерванты, стабилизаторы, смачиватели и эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы, придающие вкус и запах вещества и т.д. Препараты могут. содержать другие фрмацевтически ценные известные соединения, не проявляя при этом синергистического действия. Препараты предпочтительно формулируются в разовые формы введения, которые соответствуют желательной форме применения. Лекарственные препараты приготовляются с помощью обычных для этой цели способов.

Формула и зобр ет ения

Способ получения производных 9или 11-нитроаповинкаминовой кислоты

10 общей формулы где R, — группа COOR<9 где Rq— алкильная группа С1-С99 ко20 торая может быть замещена оксигруппой, или их солей 9 О т л и ч а Rl щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, производное 9- или l1-нитроаповинкаминовой кислоты общей формулы