Способ получения производных тиазолидин-4(s)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров

Способ получения производных тиазолидин-4(s)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных тиазола, в частности получения производных тиазолидин-4(5)-карбоновой кислоты (ТК), или Ъ.е солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, или ее сложных эфирен общей формулы (I) С( )(СНз)-С() С---С(0)ОК2 -ЫКз-СН()-, где R фурил-2, 5-нитрофурил-2, тиенил- 2, 1-метилпирролил-2, бензофурил-2 , пиридил-3, пиридил-4, 2-метил-З-окси- 5-оксиметилпиридил-4, инданил-5,оксиметил, который может быть монозамещен галогеном, ацетоксигруппой, CHj, N0, ОН, СООН, СНзБ, дизамещенный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4диметоксифенил или 3,5-дибром-4- оксифенил; К - Н, эквивалент щелочного шш щелочно-земельного металла или С -С -алкил; Кэ- И, С -С -алканоил, которьй может быть замещен 4- хлорфеноксигруппой, при условии, что R - ацетоксифенил, когда К-з ацетил , обладающих способностью регенерировать поражения печени, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения новых биологически , активных веществ, представляющих собой смеси меньшего числа диастереомеров и включающих только активные формы. Синтез ТК ведут реакцией соединений формул (II) М (III) HS-C-( 4СНз)(-CHj)-C(4H)C(0)OHj -ШКз (II) и R -CHO (III), где R, RI, кроме R, - ацетоксифенил, в случае, когда К. о - Н. Процесс ведут: а) -в воде и/или метаноле при температуре от комнатной до те тературы кипения реакционной смеси, когда R - Н; б) в растворе НС1 в диэтиловом эфире при комнатной , температуре, когда Rj- 4-алканоил. Целевой продукт (ЦП) вьиеляют: а) в виде свободной кислоты; б) переводят кислоту в соль со щелочным или щелочноземельным металлом , в) в С-|-С -алкиловь й сложньп эфир и/или ЦП (с R 3 ) подвергают взаимодействию с анг щридом или хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде воды, или пиридина , или дихлорметана в присутствии третичного амина. В этом случае получают ЦП, где Rj - С -С -алканоил, .который может быть замещен 4-хлорфеноксигруппой, Если используют ЦП (с RI -оксифенил) и уксусный ангидс «9 fS,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРеТений и ОткРытий (21) 4027696/23-04 (22) 18.06.86 (31) 2388/85 (32) 18,06,85 (33) HU (46) 07.12.88. Бюл. к- 45 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Золтан Дьердьдеак, Иштван Ковач, Реже Богнар, Геза Хорват, Терезиа

Миле, 10дит Крушпер, Ференц Пустаи, Марианн Фекете, Шандор Янчо, Янош

Балинт, Илдико Михок, Аттила Якаб, Андраш Йенеи, Бела Сеиде и Карой

Лапиш (HU) (53) 547.789.4.07(088,8) (56) Патент Франции 11у 2464258, кл. С 07 Р 277/06, опублик. 1981.

Патент ФРГ Ф 2410307, кл. С 07 D 277/06, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛИДИН-4($)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ EE COJIEII С ЩЕЛОЧНЬМИ ИЛИ ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫМИ IETAJIJIAIIH ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ (57) Изобретение касается производных тиазола, в частности получения производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты (ТК), или ее солей с щелочны— ми или щелочно-земельными металлами, или ее сложных эфиров общей формулы (I) C(CH>)(— — — СНз)-С(Й)

С вЂ” -С (О) OR q )-NR CÍ (RÄ) —, где

R „- фурил-2, 5-нитрофурил-2, тиенил2, 1-метилпирролил-2, бензофурил-2 пиридил-3 пиридил-4, 2-метил-3-окси5-оксиметилпиридил-4, инданил-5,оксиметил, который может быть монозамещен галогеном, ацетоксигруппой, СН, Г10, ОН, СООН, СНзБ, дизамещенный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4„,ЯУ„„ 44звоо (59 4 С 07 D 277/06 // А 61 К 31/425 диметоксифенил или 3, 5-ди бром-4оксифенил; Н у — Н, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла или С „-С -алкил; R > — II, Ск-С„-алканоил, который может быть замещен 4хлорфеноксигруппой, при условии, что

R — ацетоксифенил, когда R з — ацетил, обладающих способностью регенерировать поражения печени, что может быть использовано в медицине, Цель создание способа получения новых биологически. активных веществ, представляющих собой смеси меньшего числа ди— астереомеров и включающих только активные формы. Синтез ТК ведут реакциQ ей соединений формул (II) и (III) S

HS-C-(мCH ) (---CH )-C(

- IHR (II) и R -СНО (III), где R„= R„, креме R, — аиеусксифенил, и случае, а когда R — Н. Процесс ведут: а) -в воде и/или метаноле при температуре от комнатной до температуры кипения М М реакционной смеси, когда R q — Н; фь б) в растворе HCI в диэтиловом эфире ф при комнатной . температуре, когда

R — С -С -алканоил. Целевой продукт (ЦП) выделяют: а) в виде свободной кислоты; б) переводят кислоту в соль со щелочным или щелочноземельным металлом, B) в С1-С g-àëêèëîâûé сложный эфир и/или ЦП (с 8. — Н) подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом соответствующей кар боно- фр вой кислоты в среде воды, или пиридина, или дихлорметана в присутствии третичного амина. В этом случае полу" чают ЦП, где R — С <-С4-алканоил, который может быть замещен 4-хлорфеноксигруппой, Если используют ЦП (с R -оксифенил) и уксусный ангид1443800

Рид, то получают ЦП с R1 — ацетпксифенил. Испытания показывают, что в случае отравления CCl< галактозамином и аллиловым спиртом ЦП имеют заИзобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных тиазолидин-4(S)карбоновой кислоты или ее.солей с ще— лочными или щелочно-земельными метал5 лами или ее сложных эфиров, которые обладают свойством генерировать поражения печени и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых биологически активных производных тиазолидин-4-карбоновых кислот, представляющих собой смеси меньшего числа диастереомеров, включающих только активные формы. 15

В указанных примерах ЯМР-спектры сняты с диметилсульфоксиде.

Пример 1. 5,5-Диметил-2(5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(S)"карбоновая кислота. 20

15 г (О, 1 моль) D-пенициллина (D, Б,й-диметилцистеин) (соединение формулы (ХХ), где R — атом водорода) растворяют при перемешивании в 190 мл свободной от присутствия ионов воде, 25 после чего полученный раствор при перемешивании смешивают по каплям в течение 10-12 мин с 12,5 г (О, 1 моль) раствора 5-нитрофурфурола в 60 мл метилового спирта. Реакционную смесь до-30 полнительно перемешивают примерно в течение 1 ч, причем в осадок выделяется окрашенный в песчаный цвет проЮ дукт. Кристаллическую 5,5-диметил-2(5 нитрофурил-2)-тиазолидин-4(S)-кар35 боновую кислоту отфильтровывают, промывают в 20 мл свободной от присутствия ионов воде, а затем сушат на воздухе. В результате получают 23,9 r (87,77) неочищенного продукта. Этот продукт растворяют при нагревании в 26 мп метилового спирта, раствор фильтруют, фильтрат смешивают по каплям с 8-10 мл свободной от присутствия ионов воды до начала кристаллизации. Кристаллизующуюся смесь помещищающую печень активность, сравнимую с активностью Catergen при токсичности .П,. = 550-5000 мг/кг. 2 табл. щают в холодильник. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают

15 мл 503-ного метилового спирта и сушат при температуре максимум 55 С.

В результате получают 19,7 г (72,37) указанного соединения, т.пл. 147148 С. () = — 159 . (с = 0,829, диметилсульфоксид); М = 272, 3.

Рассчитано, 7: N 10,29; $11,78.

С „Н„N,О,$

Найдено, 7.: N 10 14; S 11,78.

ИК-спектр: 3304 (NH) и 1725 (СО) см,. а также 2480 см - (указание на амфотерную ионную структуру). Н-ЯМР: 1,34 и 1,65 (С-метил-цис)9

1,40 и 1,69 (С-метил-транс); 5,77 (Н-2) и 3,64 (Н-4) цис-изомера и 5, 71 (Н-2) и 3,70 (Н-4) млн транс-изомера.

Пример 2. 5,5-Диметил-2-(фурил-2)-тиазолидин — 4($) — карбоновая кислота.

Смесь, состоящую из 4,27 г D- e— ницилламина и 2,48 мл фурфурола в

90 мл 307.-ного метилового спирта перемешивают в течение 8 ч, Непосредст— венно после этого раствор упаривают досуха. Образовавшийся полукристаллический продукт кристаллизуют посредством растирания с диэтиловым эфиром.

Т.пл. 141-143 С.

3d) »= +103 (с = 0,602, диметилсульфоксид) . И = 227,3.

Рассчитано, 7: N6,,16; S 14, 10.

С 10813N03$

Найдено, 7: N 5 92; S 13, 69. 1

ИК-сцектр: 1721 см (СО) .

"Н-ЯМР-спектр: 1, 22 и 1, 53 (C — ме— тил, транс); 1, 28 и 1, 56 (С-метилцис); 3,58 (Н-4) и 5,70 (Н-2) цисизомера и 3,60 (Н-4) и 5,66 (Н-2) млн транс-изомера.

Пример 3. 5,5-Диметил-2-(тиенил-2)-тиазолидин — 4(S) — карбоновая кислота.

1443800

1,5 г (10 ммоль) D-пеницилламина растворяют при комнатной температуре и перемешивают в 150 мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 0,92 мл (1,12 г, 5

10 ммоль) тиофен-2-альдегида. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 48 ч и непосредственно после этого упаривают в вакууме. Остаток 10 при перемешивании растворяют в кипящем бензоле. К раствору прибавляют такое количество петролейного эфира, чтобы в осадок вьщелилось указанное соединение. Выход 1,5 г (61,67), 15 т.пл. 129-131 С.

Po(J>= +56 (с = 0,549, диметилсульфоксид) . М = 243,3.

Рассчитано, X: N 5 75; Б 26,35.

С o EI „3,NOz Sz

Найдено, Ж: N 5,31; Б 26,62. Н-ЯМР-спектр: 1, 3 (s, ЗН, С-СНэ);

1, 6 (s, 3EI, С-СН э); 3, 42 (s ИН);

3,62 (s, 1Н, Н ); 5,9 (s, 1Н, Н );

6,98-7,52 (m, 4Н, тиофен-Н). 25

Пример 4. 5,5-Диметил †2(N-метилпирролил-2)-тиазолидин-4(Б)карбоновая кислота.

К раствору 1,5 r (10 ммоль) D-пе— ницилламина в 100 мл метилового спирта 30 прибавляют при комнатной температуре

1,09 r (1,0 мл, 10 ммоль) N-метилпир — ролил-2-альдегида. Через 48 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в кипя- З5 щем бензоле, раствор обесцвечивают активированным углем, а затем фильтруют. При охлаждении раствора в осадок вьщеляется указанное соединение.

В результате получают 1,54 r (67,5X) 40 продукта, т.пл. 126-128 С. (4)> +87,5 (с = 0,471, диметилсульфоксид) . M = 240, 3.

Рассчитано, X: N 11,66; $13,34.

С,,Н ИгОгБ 45

Найдено, 7: N I 1, 24; $13,44.

ИК-спектр: 1721 см - (СО) . Н-ЯМР-спектр: 1, 25 (s С-СН з);

1,65 (s, С-СН ); 3,38 (Ъ, ИН); 3,55 (т, ЗН+1Н: И-СН +Н 4) 5, 77 (s 1Н, Нг);

5,90 (m, 1Н); 6,13 (m, 1Н); 6,68 (m, 1H) пиррол-Н.

Пример 5. 5,5-Диметил-2-(3пиридил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота °

К раствору 1,5 г (10 ммоль) D-пеницилламина в 30 мл воды при комнатной температуре и перемешивании прибавляют 0,94 мл (1,07 г, 10 ммоль) пиридин-3-альдегида. Через 10 мин в оса, док начинает выделяться кристаллический продукт. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, после чего фильтрованием отделяют не; очищенный продукт, промьвают его водой и сушат ° Неочищенный продукт растворяют в кипящей воде, раствор фильтруют, а затем охлаждают, в результате чего в осадок вьщеляется кристаллический продукт. Выход 1, 9 г (79, 7X) указанного соединения, т.пл. 164165 С.

Г 7р = +145 (с = 0,556, диметил-- сульфоксид) . M = 238,30.

Рассчитано, Е: N 11,75; Б 13,46.

С 11 Н м ИгОгБ

Найдено, 7: N 11, 17; S 13, 69 °

ИК-спектр: 1714 см - (CO) .

Н-ЯМР-спектр: 1, 35 (s, С-CII з);

1,6 (s, С-СН,); 3,38 (Ь, NEI); 3,38 (Ъ, ИН); 3,64 (я, Н, 1Н); 5, 78 (з, 1Н, Нг); 7,42 (m, 7,8 (d); 8,0 (d);

8,49 (dd); S, 63 (d); пирридил-Н.

Пример 6. 5,5-Диметил — 2-(4пиридил) -тиазолидин-4 (S) -карбоновая кислота 7,5 г (50 ммоль) D-пеницилламина растворяют в 45 мл воды, после чего приготовленный раствор по каплям смешивают с раствором 4,7 мл (10 ммоль) пиридин-4-альдегида в 21мл метилового спирта. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч, а затем осадок отфильтровывают и промывают его этиловым спиртом. 6,5 г (54,5X) неочищенного продукта перекристаллизовывают из этилового спирта при добавлении петролейного эфира о при температуре 60 — 80 С. Т.пл. 149151 С. (dip= +42,7 (с = 1,32, диметилсульфоксид) . М = 238,3.

Рассчитано, X: N 11,75; S 13,46.

C,„Н,И,0 S.

Найдено, X: N 12,07; S 13,63.

ИК-спектр: 1722 см (СО).

Пример 7. 5,5-Диметил-2-(2бензофурил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

1,5 г (10 ммоль) D-пепицилламина растворяют при перемешивании в 150мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют

1,46 r (1,39 мл, 10 ммоль) 2-формилбензофурана. Реакционную смесь нагревают в течение 48 ч при температуре ее кипения, а затем раствор упаривают в вакууме. Сиропообразный остаток, 1443800 растворяют в кипящем бензоле, а затем раствор фильтруют. В результате прибавления к раствору петролейного . эфира в осадок вьделяют укаэанное в заготовке соединение в кристаллической форме. Выход 1,9 г (68,67), т.пл.

96 С. та о

+215 (с = 0,511, диметилсульфоксид), М = 277,3. 10

Рассчитано, 7: N 5,06; S 11,56. с 4Н No,Б

Найдено, %: N 4,90; S l1,31.

ИК-спектр: 1721 см (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,33 (s, С-СНз)„"

1,66 (s, С вЂ” СНз); 3,38 (b, ИН); 3,75 (s, 1Н, Н ); 5,89 (s, 1Н, Н ); 6,92 (d); 7,27 (m); 7,59 (m), ароматический водород.

Пример 8. 5,5-Диметил-2-(5- 20 инданил)-тиазолидин-4(Б)-карбоновая кислота.

1,5 r D-пеницилламина растворяют при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта, после чего к при- 25 готовленному раствору прибавляют

1,44 r (10 ммоль) 5-формилиндана.

Через 48 ч реакционную смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор сушат, обесцвечивают активироваHHblN углем, а за ем фильтруют ° В результате прибавления петролейного эфира к фильтрату в осадок вьделяется продукт. Неочищенный продукт растворяют в кипящем этиловом спирте, раствор обеецве35 чивают активированным углем, фильтруют, а затем по каплям смешивают с водой до наступления помутнения. При охлаждении pscTBops B осадок B виде 40 кристаллического вещества вьделяется указанное в заголовке соединение. В результате получают 1,57 г (57, 17)

0 продукта, т. пл. 140-142 С. (Ы3" = +18 (с = 0,551, диметилсульфоксид) . М = 275,342.

Рассчитано, 7.: S 11 65 у > Бы

Найдено, ; S 11, 75.

ИК-спектр; 1722 см (СО). !

Н вЂ” ЯМР-спектр . "1, 32 (s, С-СН з);

1,6 (s, С СН ); 3 88 (Ь, NH); 3 62 (s, IH, E1 ); 5 76 (з, 1Н, Н ) .

П p и м е р 9. 5,5-Диметил-2-(3нитрофенил) -тиазолидин-4 (S) -карбоновая кислота и ее магниевая соль. 55

4,48 r (30 ммоль) D-пенииилламина и 4,53 г (30 ммоль) 3-нитробензальдегида растворяют в 90 мп 30%-ного метилового спирта. Раствор перемешивают в течение 3 ч, затем вьделившийся в осадок продукт отфильтровывают и промывают его метиловым спиртом.

Перекристаллизацию продукта производят из метилового спирта посредством прибавления воды. Выход 7,17 r (84,67), 0,22 г (5 ммоль) оксида магния суспендируют в 30 мл воды, к приготовленной суспензии приоавляют 2,82 г (10 ммоль) 5,5-диметил †2 †(3-нитрофенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновой кис— лоты, после чего смесь выдерживают о при 60 С до полного растворения твер— дых веществ. Прозрачный раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. В результате с количественным выходом получают продукт в виде сиропообразного вещества.

Сводная кислота имеет т.пл. 139140 С.

ГЫ3 = -26,4 (с = 0,588, диметилсульфоксид), М = 282,3.

Рассчитано, %: N 9,92; $ 11,36.

С Н > 1 1 0 д Б .

Найдено, : N 9,12; S 11,02.

ИК вЂ спек: 1726 см "(СО). Н-ЯМР-спектр: 1, Зб (s ЗН, СНз);

1,69 (s, ЗН, СН ); 3,57 (s, 1Н, Н-4);

5, 76 (s, 1Н, Н-2); 7, 65 (t, 1Н);

7, 95 (dd, i H); 8, 21 (dd, i H); 8, 39 (s, 1Н), (аром, сигнал) . т о

Магниевая соль: 301 r = -45 (с

0,63, вода) . (М = 586,8) .

Рассчитано, 7: N 9,55; Б.10,93

С14н ьиа1>408 Б i.

Найдено, : N9,,33; S10,,99.

Пример 10 ° 5,5-Диметил-2(4-фторфенил)-тиазолидин-4 (S)-карбоновая кислота и ее калиевая соль.

9, О г (60 ммоль) D-пеницилламина растворяют при перемешивании в 200 мл воды, после чего к приготовленному раствору прибавляют 6, 31 мл (60 ммоль) п-фторбензальдегида в 40 мл метилового спирта, Смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего образовавшийся .осадок отделяют (13,8 r = 907) . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавления воды.

1,0 r кислого углекислого калия растворяют в 10 мл воды, к приготовленному раствору прибавляют 2,55 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2-(4-фторфенил)-тиазолидин-4(Б)-карбоновой кис1443800 лоты, после чего реакционную смесь нагревают на паровой бане при 60 С.

При вьделении двуокиси углерода вещество переходит в раствор. Раствор

5 упаривают до сиропообразной консистенции, а затем остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора до постоянного веса. Соль представляет собой гигроскопичное порошкообразное вещество.

Свободная кислота имеет т.пл. 126127 С.

25 е

Cd7п= +86,9 (с = 0,473, диметилсульфоксид) . М = 255,3.

Рассчитано, 7: N 5,49; S 12,56.

С12Н 4FN02$

Найдено, : N 5 56; S 12,47.

Пример 11. 5,5-Диметил-2(п-метилмеркаптофенил)-тиазолидин4(S)-карбоновая кислота.

4,48 г (30 ммоль) D-пеницилламина и 3,99 мл (30 ммоль) п-метилмеркаптобензальдегида перемешивают в течение

6 ч в 90 мл 30%-ного водного метилового спирта. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают. Выход

8, 26 г (97, 17) . Вещество кристаллизуется из метилового спирта при добавлении небольшого количества воды.

Т.пл. 150-152 С.

Cd 72 = +174,4 (с = О, 516, диметилсульфоксид) . М = 283,4.

Рассчитано, %: N 4 94; $ 22,63.

С 12,Н 11ИО2S е.

Найдено, 7: N 4,85; $22,31.

ИК-спектр: 2950 и 2914 cM (СНз);

1720 см (СО), Н-ЯИР-спектр: 1,30 (s, С-СНЗ); 40

1,36 (s, С-СН }; 1,55 (в, С-СНэ);

1,65 (s, С-СН ); 2,45 (s, 4-СНq)

2,48 (s, 4-СНз); 3,56 (s, H-4); 3,69 (s, Н 4); 5,60 (s, Н 2); 5 82 (в, Н-2); 7,17-7,45 (m, аром) . 45

Пример 12, 5,5-Диметил-2(2-кар боксифенил) -тиазолидин-4 (S)— карбоновая кислота. б г (30 ммоль) 2-карбоксибензальдегида и 6 г (30 ммоль) D-пеницилламина в 44 мп воды перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его водным метиловым спиртом. Выход 9,85 r (82,67). Неочищенный продукт перекристаллизовывают из водного метило55 вого спирта. Т.пл. 185-186 С °

t:e 3 б= +385 (с = 0,51, метиловый спирт). И = 281,3.

Рассчитано, 7.: N 4,98; $ 11 40.

c„,н „ю,s

Найдено, Х: S 11, 39.

ИК-спектр: 1763 и 1705 см - (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН, СН );

1,60 (s, ЗН, СНэ); 3,41 (Ъ, s, 2Н, ОН); 4,51 (s, 1Н, Н4) 6,45 (s, 1Н, Н-2); 7,87 (в, 4Н, аром.).

Пример 13. 5,5-Диметил-2(3,4-диметокси-2-карбоксифенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

2,1 г (10 ммоль) опиановой кислоты растворяют в 30 мл кипящей воды. Раствор охлаждают до температуры приблизительно 60 С, а затем раствор смешивают с 1,5 г (10 ммоль) D-пеницилламина. Из опалесцирующего раствора вьделяется в осадок маслообраэный продукт, который кристаллизуют в течение ночи..Выход 2, 75 r (80,57). Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавления воды. После этого продукт имеет т. пл. 90-91 С.

Pal?2 = 326 (с = 0,772, метиловый спирт) . И = 341,4.

Рассчитано, 7.: N 4 10 S 9,39.

С 1 Н 1ВИО $.

Найдено, 7: N 4,21, S 9,21.

ИК-спектр: 1721 и 1690 см (СО).

Н-ЯИР-спектр: 1,50 (s, 3H,.СНз);

1,60 (s, ЗН, СН з); 3,50 (br, ОН); 3,79 (s, 3H, ОСН ); 3,84 (s, 3H, ОСН );

4,43 (s, lEI, Н-4);. 6,35 (s, 1Н, Н-2);

7,35 (q, 2Н, аром.).

Пример 14. 5 5-Диметил-2оксиметилтиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

3,0 r (50 ммоль) гликольальдегида и 7,5 r (30 ммоль) D-пеницилламина перемешивают в 30 мл 307,-ного метилового спирта в течение 6 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из 40 мп кипящей воды. В результате получают 2,17 r (22, 77) указанного соединения с т.пл.

179-180 С.

Г"Э в= +167 (с 0,62, 10Х-яый раствор кислого углекислого натрия).

М = 191,2.

Рассчитано, Х: N 7, 32; S 16, 76.

1 13N03 °

Найдено, Х: N 7,44; S 16,78, ИК-спектр: 1635 см (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,20 и 1,55 (С-ме-. тил, цис) у 3,20 (СН у-А); 3,41 (СНв-В);

3,44 (Н-4) и 4,58 (Н-2), оба цис.

1443800

20

Пример 15. 5,5-Диметил-2(3, 5-дибром-4-оксифенил) -тиазолидин4 (S) —.карбоновая кислота.

5,6 r (20 ммоль) 3,5-дибром-4-оксибензальдегида и 3 r (20 ммоль)

D-пеницилламина перемешивают в

100 мл 30%-ного метилового спирта в течение 16 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водным метиловым спиртом. Выход 6,77 r (82,3%). Продукт перекристаллизовывают из смеси этилового спирта, диметилформамида и воды, после чего он имеет т.пл. 154-155 C. Ы7 в= +87 (c = 1,362, диметилсульфоксид) . М = 411,1, Рассчитано, %: N 3 41; S 7 80;

Br 38,88.

С121 73Br NOES

Найдено, %: N 3 56; Б 7, 77;

Br 38, 22.

ИК-спектр . 1708 см (СО).

EI-ЯМР-спектр: 1,27 (s, СН );

1,30 (s, СН 3); 1,52 (з, СН3); 1,61 (s, СНз); 3 50 (s, Н 4); 3 57 (s, Н-4); 5,50 (s, Н-2); 5,74 (s, Н-2);

3,45 (br, ОН); 7,46, 7,70 (аром.)р

9 98 (br ОН) .

Пример 16, 5,5-Диметил-230 (2-метил-5-оксиметил-3-оксипиридил4)-тиазолидин-4(Б)-карбоновая кислота.

1,5 r (10 ммоль) D-пеницилламина и 0,56 г гидроксида калия растворяют в 10 мл воды. Приготовленный 35 раствор смешивают с 2, ОЭ г (10 ммоль) гидрохлорида пиридоксаля, после чего смесь перемешивают в течение 16 ч.

Затем осадок отфильтровывают. Выход

2,26 г (75.,7%). Продукт подвергают очистке посредством нагревания его

B зтиловом спирте при температуре о кипения смеси, Т.пл. 201-202 С.

Ы j = +68, 1 . M = 298, 3.

Рассчитано, %: N 9 39; $ 10 74.

С1 Н g ИдО Б.

Найдено, %: N 9,30; S 10,54.

ИК-спектр: 3340 и 3292 см (ОН);

1725 см (CO). Н-ЯМР-спектр: 1,66 и 1,83 (С-ме- 50 тил, транс) 1,71 и 1,91 (С-метил цис); 2,83 (аром. метил); около 5 (СН )

6,56 (Н-2) цис; 6,68 (Н-4 транс).

Пример 17. 5,5-Диметил-2(2,4-дихлорфенил)-тиазолидин-4(Б)" карбоновая кислота.

3,0 г (20 ммоль) D-пеницилламина растворяют в 65 мл воды. К приготовленному раствор .прибавляют раствор

3,5 г (20 ммоль) 2,4-дихлорбензальдегида в 17 мл метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего осадок отфильтровывают и промывают 50%-ным метиловым спиртом. Выход

5,82 r (95%), т.пл, 150-151 С.

Ld 3 = 353 (с = О, 45, диметилсульфоксид). M = 306,2;

Рассчитано, %: С1 23,16; S 10,47. ,р 13,ИО, °

Найдено, %: С1 23,79; S 10,60.

ИК-спектр: 1700 см (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1, 30 и 1, 50 (С-метил, цис); 3,35 (NEI) 3, 71 (Н-4, цис};

5,88 (Н-2, цис) . Пример 18. 5,5-Диметил-2-(птолил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

1,50 r (10 ммоль) D-пеницилламина и 1, 18 мл (10 ммоль) п-толуолальдегида перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 1 ч. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают 30%-ныл метиловым спиртом. Выход 2, 25 г (89,5%). Продукт может быть перекристаллизован из метилового спирта посрецством добавления воды. Т.пл. 8990 С.

Г 3д 5395 (с = О. 784, циметилсульфоксид). М = 251,3, Рассчитано, %: N 5 57; S 12,76.

С 1 Н и НО Бе

Найдено, %: N 5 51; Б 12 11.

ИЕ-спектр: 1740 см (СО) .

Н вЂ” ЯМР-спектр: 1, 26 и 1, 54 (С-метил, цис); 1, 36 и 1, 69 (С-Meòèë, транс) р 2,28 (аром., CE ); 3,58 (Н-4, цис); 5,81 (Н-2, цис); 3,64 (Н вЂ” 4> транс); 5,58 (Н-2, транс) .

Пример 19. 5,5-Диметил-2-(4оксифенил) -тиазолидин-4 (S) -кар боновая кислота.

1,49 г (10 ммоль) D-пеницилламина растворяют в 30 мл 30% †íî метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 1,26 г (10 ммоль) параоксибензальдегида в

20 мл 30%-ного метилового спирта.

Смесь перемешивают в течение 20 ч. затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из водного этилового спирта. Выход 2,3 г (94,8%) указанного соединения, т,пл. которого составляет 207-209 С, LÈjð = +91,3 (с = 0,2, диметилформамид). М = 253,2.

1443800

Рассчи-.ано, X: N 5,,53; S 12,64, С „Н,gNOg S.

Найдено, X.: N 5,43; S 12,60.

ИК-спектр: 1630, 1608, 1589 см (СО}.

Н-ЯМР-спектр: 1, 32 и 1,57 (С-метил, цис); 1, 34 и 1, 66 (С-метил, транс); 2, 71 (ОН, цис); 2,88 (ОН., транс); 3 56 (Н-4) и 5 76 (Н-2), оба цис; 3,62 (Н-4) и 5,55 (Н-2), оба транс.

Пример 20. 5,5-Диметил-2(2-оксифенил)-тиазолидин-4($)-карбоновая кислота, 15

4,5 r (30 ммоль) Р-пеницилламина и 3, 16 мл (30 ммоль).салицилового альдегида перемешивают в течение

3 ч в 90 мл ЗОБ-ного метилового спирта. Осадок отфильтровывают, промывают 50Х-ным метиловым спиртом, а затем сушат. В результате получают

7,05 г (92,77) укаэанного соединения.

Полученное соединение перекристаллизовывают из метилового спирта, после чего оно имеет т,пл. 179-181 С.

Г 3р = 129, 8 (с = О, 48, диметилформамид). M = 253,2.

Рассчитано, X: N 5,53; $ 12,64.

Найдено, 7: N 5,36; S 12,25.

ИК-спектр: 1638 см Н-ЯИР-спектр: 1,30 и 1,48 (С-метил, цис); 1,35 и 1,69 (С-метил, транс); 3, 16 (ОН); 3,64 (Н-4) и 5,76 (Н-2), оба транс, и 3,67 (Н-4), а также 5,90 (Н-2), оба цис.

Пример 21. Ç-Ацетил-5,5-диметил-2(R) †(и-фторфенил)-тиазолидин40

-4 ($)-карбоновая кислота.

5, 74 r (30 ммоль) Б-ацетил- D-пе- ницилламина и 3,2 мл п-фторбензальдегида перемешивают в 20 мп насыщенного газообразным хлористым водородом диэтилового эфира. Через 5-6 мин образуется маслообразное вещество, которое спустя 30 мин кристаллизуется при растирании. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, Выход: 7,81 (87, 5Х) . Продукт пере-50 кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты, после чего его т.пл. составляет 144-145 С. ц Я = +206,9 M = 297,3

Рассчитано, : N 4,71; S 10,78.

С „H i FNO S.

Найдено, X: Б 4,80; S 11, 12.

ИК-спектр: 1742 см (СО).

12

"H-ЯМР-спектр: 1,60 (в, ЗН, СН );

1,45 (в, 3H» CH ); 1,83 (s, ЗН, ?ЯСОСНу); 4, 71 (в, 1Н, Н-4); 6, 32 (в, 1H, H-2); 7 05-7,35 (мультиплет, 4Н, аром.).

П р имер 22. 3 Ацетил 5,5 ди метил-2(R) †(п-хлорфенил)-тиазолидин4(S)-карбоновая кислота.

3,73 г (30 ммоль) N-ацетил-D-пеницилламина,суспендируют в 18 мл эфирного раствора хлористого водорода, после чего к суспензии прибавляют при перемешивании 4,2 г (30 ммоль) парахлорбензальдегида. После полного растворения (примерно через 12 мин) в осадок начинает выделяться продукт.

Отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Выход 8,32 г (88,47). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 197-198 С.

t4 3 и= 230,5 (с = 0,59, метиловый спирт) . М = 313,8.

Рассчитано, X:N; S 10,22;

Cl 11, 30.

С Н ClNO S.

Найдено, 7: N 4.41; S 10, 18;

Cl 11,11.

ИК-спектр: 1742 см (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,45 (s, ЗН, СН 3);

1,59 (s ÇH, СН ); i 85 (s ÇH, NC0CHg); 4,71 (s, 1Н, 4-Н); 6,32 (s, 1Н, 2Н); 7,33 (мультиплет, 4Н, аром.).

Пример 23. Ç-Ацетил-5,5-диметил-2(S) †(п-хлорфенил)-тиазолидин4($)-карбоновая кислота.

2,71 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2(п-хлорфенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты суспендируют в 5,6 мл кипящей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре ее кипения в течение 8 мин, причем все твердое вещество переходит в раствор. При охлаждении смеси в осадок начинает выделяться продукт. Выход: 2,39 г (76, 1X). Продукт перекристаллизовывают из воды посредством добавления этилового спирта, после чего т.пл. продукта составляет 203-205 С. (d3 + 111 5 (с = 1,44, диметилсульфоксид). M 319,8.

Рассчитано, 7.: Сl 11,30; $ 10,22.

С 14 Н 1Ф С1НО 3$

Найдено, 7: Cl 11,94; S 9,97.

ИК-спектр: 1730 см "(СО) и 1626 см (амид. ) .

13

14

1443800 Н-.ЯИР-спектр: 1, Зб (s ЗН, СН );

1,61 (в, ЗН, СНз); 1,86 (N-COCHэ);

4,60 (s, IH, Н-4); 6,27 (s, 1Н, Н-2);

7,33 (s, 2Н, H-3,5 ); 7,76 (s, 2Н, н-2, 6 ).

Пример 24, 3-Ацетил-5 5-диметил-2(S)-(2-ацетоксифенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

Смесь, состоящую из 1,0 r 55,5-ди- 10 метил-2-(2-оксифенил)-тиазолидин-4(S)— карбоновой кислоты, 7 мл пиридина и

3 мл ангидрида уксусной кислоты, выдерживают в течение 20 ч, Затем реакционную смесь упаривают, после чего от остатка три раза отгоняют толуол, причем каждый раз применяют по 20 мл последнего. Кристаллический продукт перекристаллизовывают иэ смеси ацетона и петролейного эфира. В результате20 получают 0,9 r (67,5 ) указанного соединения, т,пл. 214-216 С. (d7 = +34 (с = 0,47, хлороФорм).

М = 337,18.

Рассчитано, : N 4, 13; S 9,40. 25

С1,Н„NO S

Найдено, : N 4,00; S 9,33.

ИК-спектр: 1778 и 1760 см (СО) и 1614 см- (амид.) . Н-ЯМР-спектр: 1,28 и 1,58 (С-ме- 30 тил); 1, 73 (N-СОСН з); 2, 29 (О-COCH з);

3, 36 (NH); 4, 47 (Н-4), 6, 34 (Н-2) .

Пример 25. З-Ацетил-5,5-диметил-3 (S)- (2, 4-хлорфенил) -тиазолидин-4 (S) -карбоновая кислота.

5 5-Диметил-2-(2,4-дихлорфенил)тиазолидин-4(S)-карбоновую кислоту суспендируют в 5,56 мл кипящей воды.

Приготовленную суспензию смешивают с 5,56 мл ангидрида уксусной кислоты, 40 смесь выдерживают приблизительно в течение 6 мин при 100 С, затем охлаждают, после чего смесь разбавляют прибавлением приблизительно 10 мл воды. Кристаллическое вещество отфиль- 4 тровывают. Выход: 2, 57 r (73, 8 ) .Продукт перекристаллизовывают из водного о метилового спирта. Т.пл. 233-235 С.

t:d7 -142 . M = 350,08.

Рассчитано, : S 9,20.

С 14 Н С1 ИО э $

Найдено, %: $ 9,08.

ИК-спектр: 1738 (CO) см . Н-ЯМР-спектр: 1,27 (е, СН ); 1,37 (s, СНэ); 1,56 (з, СН ); 1,60 (з, СН ); 2, 02 (N-СОСН ) 4, 49 (s Н-4), 4, 78 (s, H-4); 6, 27 (s Н-2);, 6-44 (s, Н-2), 7,60-8,00 (мультиплет, ЗН, аром.).

Пример 26 3-Ацетил-5 5-диметил-2 (S) — (и-толил) -тиазолидин-4(S)— карбоновая кислота.

К суспензии 2,51 г (10 ммоль) 5,5диметил-2-(и толил)-тиазолидин-4(S)— карбоновой кислоты в 5,б мл кипящей воды прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 5 мин при 100 С. После охлаждения из реакционной смеси выделяется в осадок кристаллическое вещество, которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 2,15 г (73,3%), т.пл. 214-218 C.

ЫЭ,, = -101 (с = 0,71, метиловый спирт). М = 293,3, Рассчитано, : N 4,77; S 10,93.

С Н 110 $

Найдено, : N 4 66; S 10,91.

ИК-спектр: 1 732 см - (СО) .

HЯИРспектр: 1 35 (s, ÇH, CH );

1,59 (s, ÇH, СНэ); 1,81 (s, ЗН, NCOCH3); 2,30 (s, ЗН, аром. -CHэ);

4,58 (s, 1Н, Н-4); 6,23 (s, 1Н, Н-2); 7, 14-7, 63 (мультиплет, 4Н9 аром.) .

Пример 27. 3-Ацетил — 5,5-диметил-2($)-фенилтиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

0,47 г (2 ммоль) 5,5-диметил-2(S)— фенилазолидин-4(S) êàðáoíîâîé кислоты суспендируют в 5 мл пиридина, после чего суспензию охлаждают до температуры 5 С ледяной водой. Затем к суспензии прибавляют по каплям

О, 17 г ацетилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, а затем выливают в 60 мл 2 н. раствора серной кислоты, охлажденного водой со льдом. Через 1 ч осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем су— шат. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта посредством прибавления к раствору воды. В результате получают 0,38 г (70,3 ) указанного соединения, т,пл. 216-217 С. (4 7 = — 109 (с = 0,686, метило— вый спирт) . М = 270, 3.

Рассчитано, : N 5, 18; S 11,43.

С Н лИОз $

Найдено, : N5,,30; S 11, 27.

ИК-спектр: 1732 см (СО); 1621 см (амид.) .

Н-ЯМР-спектр: 1, 37 (s, ÇH, СЬ,);

1,62 (s, ЗН, СН 3) 1э85 (s ЗНэ

NCOCH э); 4,60 (s, 1Н, Н-4); 6, 24 (s, 1Н, Н-2); 7, 30-7, 75 (мультиплет, 5П, аром.).

1443800

Пример 28. 3-Ацетил-5,5-диметил-2(S)-(4-ацетоксифенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

1,5 г 5,5-диметил-2-(п-оксифенил)тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты вьдерживают в течение 20 мин в смеси, состоящей из 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь упаривают. От остатка два раза отгоняют толуол, который каждый раз берут в количестве 30 мл. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и петролейного эфира. В результате получают 1,5 г (757) указанного соединения, т.пл. 199-201 С.

Я1 в= -61,7 (с = 0,52, хлороформ) . М = 337, 18.

Рассчитано, 7: N 4,12; $9,43.

С 76EI 79 NOES.

Найдено, X: N 4,15; S 9,42.

ИК-спектр: 1734-1770 см - (СО) . Н-ЯГ1Р-спектр: 1,30 и 1,51 (С-метил); 2,27 (NCOCEI3); 3,36 (OH); 4,55 (Н-5); 6, 45 (Н-2) °

Пример 29. Ç-Ацетил-5,5-диметил-2(S)-(и-фторфенил)-тиазолидин4(S) — карбоновая кислота, 5,1 г (20 ммоль) 5,5-диметил-2-(пфторфенил) -тиазолидин-4 (S) -карбоновой 30 кислоты суспендируют в 11,2 мл кипящей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавляют по каплям 11,2мл ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь вьдерживают в течение 5 мин при 100 С, После охлаждения из реако 35 ционной смеси вьделяется в осадок кристаллическое вещество. В результате получают 5, 83 г (987) продукта, который перекристаллизовывают из сме-40 си этилового сйирта и диэтилового эфира. Т.пл. 193,5 С.

Б3 в = -95,8 (с = 0,62, метиловый спирт) . Г1 = 297, 3 °

Рассчитано, X: N 4, 71; S 10, 78 °

С 4N«mO,S.

Найдено, X: N 4, 63; S 10, 85.

ИК-спектр: 1735 см (СО); 1626 см (амид, ) . Н-ЯИР-спектр: 1,37 (С-СН,,s, ЗН);

1,62 (C-CH,, s, ЗН); 1,85 (N-COCH );

4э60 (H-4 s,1H); 6э24 (Н 2э s . 1H);

7,05 (Н -3, 21 = 5, s, 2Н); 7,80 (Н -2, Н -6, s 2Н) .

Пример 30. Ç-Ацетил-5,5-диметил-2(S)-(5-нитрофурил-2)-тиаэоли— 55 дин-4(Я)-карбоновая кислота.

2,72 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2(5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(S)— карбоновой кислоты растворяют в

5,6 мл воды. Раствор нагревают на паровой бане до температуры 100 С, затем нагретый раствор смешивают с

5,6 мп ангидрида уксусной кислоты, после чего смесь дополнительно нагревают в течение 3 мин. После прибавления воды из реакционной смеси вьделяется в осадок продукт (2,6 г, 84,3X).

Исходное соединение получают в соответствии с описанным в примере 1.

Т.пл. конечного продукта 191-194 С. (;d 7 = -315,8 (с = 0,938, диметилсульфоксид). Г1 = 308,3.

Рассчитано, 7: N 9 08; $ 10 40.

С „Н 4Г2,0,8

Найдено, 7: N 8,72; S 10,13.

ИК-спектр: 1740 см- (СО) .

Н вЂ” ЯГ1Р-спектр: 1,30 и 1,41 (СН з);

1,57 и 1,61 (СН3); 2,03 (МСОСН );

3,45 (ОН); 4,50 и 4,79 (Н-4); 6,37 и 6,71 (Н2); 695; 7,16; 7,71 и 7,76 (аром.).

Пример 31. 3-(2-п-Хлорфеноксиизобутирил)-5,5-диметил-2(S)фенилтиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

Раствор 1,17 r (5 ммоль) 5,5-диметил-2-фенилтиазолидин-4 (S) -кар боновой кислоты и О, 7 мл триэтиламина в

20 мл дихлорметана охлаждают до 0 С, ю после чего охлажденный раствор при перемешивании смешивают с раствором хлорангидрида 2-(п-хлорфенокси)-изомасляной кислоты в 4 мл дихлорметана.

Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над серно-кислым магнием, а затем упаривают. Сиропообраз" ный продукт кристаллизуют из метилового спирта при добавлении воды, В результате получают 1,39 r (64X) указанного соединения, т.пл. 177-178 С.

t 3 > = О (с = О, 94, диметилсульфоксид). Г1 = 433,9.

Рассчитано, X: N 3 23; S 7 39;

Cl 8,17

С Н зС1Г20 Б

Найдено, Х: Г2 3,11; $7,68;

Cl 8,14.

ИК-спектр: 3017 и 2975 (СН g

1740 (СО); 1609 (амид II) см .

Н-ЯИР-спектр: 1, 3 2; 1, 39; 1, 44 и 1,55 (4 х Çs, СН ); 5 04 (s, 1Н, Н; 6э 25 (sâ 1Нэ Н-2); 6э 75" 7э 35 (мультиплет, 9 Н, аром.) .

1443800

LD5o мг/кг

Способ введения

Соединение по примеру

1 Ч.

1ер»

2191

5000

36

imp

2500

40 30

1эр

1 ар °

1500

550

3

2

106

45

17

Пример 32. Метиловый эфир

5, 5-диме тил-2 (S) — (5-нитрофурил } -тиаз олидин-4 (8) -кар боновой кислоты.

2, 72 r (10 ммоль) 5» 5-диметил-2(5 нитр офурил) -тиазолидин-4 (S) -карбоновой кислоты растворяют при комнатной температуре в 50 мл метилового спирта, после чего к полученному раствору прибавляют при охлаждении эфирный раствор диазометана, приготовленный из 4,45 r (43,2 моль) нитрозометилкарбамида. Реактив прибавляют маленькими порциями до тех пор, пока не останется желтая окраска. Спустя примерно 1 ч, избыток диазометана

15 разрушают прибавлением пары капель леДяной уксусной кислоты. В результате отгонки растворителя от реакционной смеси получают продукт в форме сиропообразного вещества, окрашенного в бледно-желтый цвет.

Масс-спектр: 286 (М ) . M = 285,304.

ИК-спектр 1743 см "(СО) (в квч).

Го З "= 194 (с = 0,670, хлороформ).

Н-ЯМР-спектр: 1, 3 (ЗН, С-СН з);

1,68 (ЗН, С-СН1); 3,8 (4Н, Н + О-СН );

5, 7 (1Н, Н g);р 6,63 (1Н, 7,26 (1Н) .

Пример 33. Получение драже с соответствующим предлагаемому биологически активным веществом, мг:

Биологически активное вещество

Картофельный крахмал

Молочный сахар

Белая желатина

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

Поливдой

Тальк

Стеарат магния

Коллоидная двуокись кремния

Двуокись титана

Железоокисный пигмент

Сахароза

Углекислый кальций

Биологически активное вещество гомогенизируют совместно со вспомогательными веществами, образующими

50 ядро таблетки, смесь гранулируют и сушат, после чего из смеси спрессовывают таблетки. Полученные таблетки с помощью суспензионного способа покрывают слоем сахара.

Пример 34, Получение драже с соответствующим предлагаемому биологически активным веществом,мг:

Биологически„активное вещество 100

Молочный сахар 21,5

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы

Микрокристаллическая целлюлоза 100

Тальк 11

Стеарат магния 4

Коллоидная двуокись кремния 2

Полимер на основе акрилового эфира метакриловой кислоты 0,3

Двуокись титана 3

)Келезокислый пигмент О, 1

Биологически активное вещество гомогенизировали со вспомогательными веществами. Из смеси получают таблетки по 200 мг. Полученные таблетки снабжают пленочным покрытием.

Для определения острой токсичности соединения растворяют в водном растворе углекислого натрия, после чего приготовленные растворы вводят в подопытных животных (СЕРЬ вЂ мы, самки возрастом 40 сут) внутрибрюшинно (i, р.) или внутривенно (i,v).

В табл. 1 приведены некоторые характеристики LD -значения, Таблица 1

Характеризующие острую токсичность значения достаточно высоки для того, чтобы возможно было терапевтическое применение соединений.

Для исследования защищающего печень действия соединения вводят в самцов CFY-крыс весом 200-240 r которым в течение 18 ч не дают корма °

Поражение печени вызывают экспериментально четыреххлористым углеродом, аллиловым спиртом или галактозамином.

При этом определяют активность глутамат-оксальацетат-трансаминазы (GOT) в сыворотке, содержание триглицеридов

19

1443800 в печени, а также наблюдают гистологическую картину печени.

В не получавших корма животных вводят поражающее печень вещество (1,5 г/кг четыреххлористого углерода

5 р.о.; О, 75 r/Kã галактозамина i.р.;

20 мг/кг аллилового спирта i,р.), а спустя 6 ч в животных вводят внутрибрюшинно исследуемое соединение в до-10 зе 100 мг/кг.

В табл. 2 показаны данные по определению активности глутамат-оксаль-. ацетаттрансминазы в сыворотке и содер15 жанию триглицеридов в печени.

Та блица 2

Соединение

Триглицериды, мг/кг белка

GOT-активность (ед/л) 3

Контрольные животные

Четыреххлористый углерод СС1 1

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 1

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 2

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 5

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 7 224,0+14

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 8

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 10 227,0+40

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 6

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 11

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 9 323,0+34

Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 4

81, 7+16 40+3

269,0+14 86+17

244,0+14 51+15

229, 0+14 84+6

243, 0221 61+14

61+13 40

234, О+ 23 76+ 10

8 1+11

250, 0+13 88+10

235, 0+19 70+14

83+19 55

241, 0+21 114+24

Продолжение табл. 2 г ) 3

Четыреххлористый углерод+Сайег8еп* (вещество для сравнения) 241, 0+23

77 7

*Catergen; (+)-2-(3,4-диоксифенил-3 5,7-хромантирол (известное saщищающее печень соединение).

В обработанной только четыреххлористым углеродом группе в результате поражения ткани печени концентрация

G0-трансаминазы в сыворотке увеличивается в 3,3 раза, причем зто можно объяснить тем, что в сыворотке появляется внутриклеточная GOT. Соединение триглицеридов в печени повышается в э