Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида

Способ получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида формулы о с-ННг где X - Н, F, С1, Вг, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе- НИЛ, бензоил, теноид или ацетил; Y - Н, F, С1, метокси, метил или X и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН)з-5, 5-(СН)э-6, 6-(CHj)4-7, 5-СН СН-СН СН-6, 5-0-CH,z.- CHi-6, 5-СН2-СНг-0-6, 5-S-CHi-CH4-6, 5-0-СН СН-6, 5-S-CH :CH-6, 5-CH CH-S-6, (цифры - место присоединения к бензольному кольцу) ; R - фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, фёноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дицшсло- 2,2,1 гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами С1 или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-З-нзоксалолил, 1,2 3-тиaдиaзoлил-4-иrtj 1,2,5- тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемый солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введених О ем. группы С С. взаимодействием с . .хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты в присутствии полярного anpOTofiHoro инертного растворителя , такого как N,N-диметилформамид, и основного агента, такого как 4-(Н,Н-диметипамино)пиридин, при (-5) (+25) C с последующим выделением целевого продукта или переводом его в .фарма цевтически приемлемую соль. 6 табл. § СО t СП СП СП Од сн

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3

„SU ÄÄ 14455 (So 4 С 07 D 209/34

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

О =С-Щ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3869754/23-04 (22) 18. 03. 85 (31) 590659; 684634 (32) 19.03.84; 21.12.84 (33) US (46) 15.12.88. Бюл. У 46 (71) Пфайзер ИНК (US) (72) Сол Бернард Кадин (US) (53) 547.756.07(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1987, с. 194. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ОКСОИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных

2-оксоиндол-1 — карбоксамида формулы где Х вЂ” Н, Р, С1, Br трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фе.нил, бензоил, теноил или ацетил, Y — Н, F С1, метокси, метил или

Х и Y вместе образуют 5,6-метилендиоксигруппу, 4-(СН )з -5, 5-(СН )з -6, 6-(СН,), -7, 5-CH CH-CH=CH-6, 5-О-СН,—

СН -б,. 5-СН -СН -О-6, 5-$-СН -СН -б, 5-О-CH=CH-6, 5-S-CH=CH-6, 5-CH=CH-S-6j (цифры — место присоединения к бензольному кольцу); R — фурил, тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксиэтил, фенилэтил, С>-С„-циклоалкил, метил, изопропил, дицикло-(2,2,1) гептан-2-ил, дициклоt2,2,1) гепт-5-ен-2-ил,фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами

Cl или метилом, бензил, замещенный хлором или трифторметилом, пирролил, пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1-метил-5-пиразолил, 5-метил-3-нзоксалолил, 1,2,3-тиадиазолил-4-ип, 1,2,5тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как %УФ обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами. Получение целевых продуктов ведут введени- йй

ФО! ем, группы („ взаимодействием с

Я„ хлорангидридом или ангидридом соот- ЬфЬ ветствующей кислоты в присутствии по-. фД лярного апротойного инертного раство- фД рителя, такого как И,N-диметилформ- ф амид, и основного агента, такого как ©

4-(N,N-диметиламино)пиридин, при (-5)(+25) С с последующим выделением це левого продукта или переводом его в фармацевтически приемлемую соль.

6 табл.

1445556 t0 о=с- н, Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 2-оксоиндол-1-карбоксамида общей формулы где X — водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, метил, метокси, метилтио, нитро, фенил, бензоил, теноил или ацетил;

Y — водород, фтор, хлор, метокси, метил или Х и Y вместе образуют 5 б-метилендиоксигруппу, 4-СН -СН -СН -5, 5-СН -СН =

g.

=СН -6, 6-СН -. СН -СН -СН -7, 5-СН=СН-СН=СН-6, 5-О-СН -СН - . ,6, 5-СН -СН -0-6, 5-S-СН -СН -, 6, 5-0-СН=СН-6, 5-S-СНСН-б, 5-СН=СН-S-6, где цифры обозначают место присоединения к бензольному кольцу;

R — фурил; тиенил, тиенилметил, фурилметил, феноксиметил, феноксизтил, фенилэтил, C --С6 -циклоалкил, метил,изопропил, дицикло-(2,2,1)гептан-2-ил, дицикло-(2,2, 1) гепт.

5-ен-2-ил, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами хлора или метилом, бензил, бензил, замещенный хло" ром или трифторметилом, пирролил,пиримидинил, трифторметил, тетрагидрофурил, изотиазолил, тиазолил, 1"метил-5пиразолил, 5-метил-3-изоксазолил, 1,2 3-тиадиаэолил-4йл, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине, так как обладают противовоспалительными и анальгетическими свойствами, Целью изобретения является разработка доступного способа получения соединений формулы (?), обладающих рядом полезных фармакологических свойств.

° Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Перемешиваемый шлам 21,1 г (0,1 моль) 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамида и 26,9 г (0,22 моль) 4(N,N-диметиламино) пиридина в 200 мл

N N -диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом, а затем в шлам по каплям добавляют раствор

16, 1 r (О, 11 моль) 2-теноилхлорида в 50 мл М,И-диметилформамида.

Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин, после чего реакционную смесь выливают в смесь 1 л воды с 75 мл 3 н. соляной кислоты.

Образовавшуюся смесь охлаждают в бане со льдом, а затем фильтрованием собирают твердый материал. Этот твердый материал промывают водой, после чего перекристаллиэовывают из 1800 мл уксусной кислоты, в результате чего получают 26,6 г указанного соединения в виде легких желтых кристаллов с т.пл. 230 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,42; Н 2,83;

N 8,74.

С,4 Н> С1N O>S

Найдено, : С 52,22; Н 2,81;

N8 53.

Пример 2. В результате реакции соответствующего 2-оксиндол-1карбоксамида с требуемым хлорангидридом кислоты в основном согласно процедуре примера 1 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Пример 3. 5-Хлор-3-ацетил2-оксиндол-1-карбоксамида.

Перемешиваемый шлам 842 мг (4,0 ммоль) 5-хлор-2-оксиндол-1карбоксамида и 1,08 r (8,8 ммоль)

4-(N,N-диметиламино) пиридина в

15 мл N N-диметилформамида охлаждают до температуры бани со льдом,а затемпо каплям в шлам добавляют раствор 449 мг (4,4 ммоль) уксусного ангидрида в 5 мл В,N-диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30,мин, а затем реакционную смесь выливают в смесь 75 мл воды с 3 мл. 3 н.соляной кислоты. Образовавшуюся смесь охлалдают в бане со льдом и твердый материал удаляют фильтрованием. Далее твердый материал перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получив 600 мг легких бледно-розовых кристаллов с т.пл.

237,5 C (с разложением).

Вычислено, : G 52,.29> Н 3 591

N 11, 09.

1445556

Сп НэС1И О

Найдено, Е: С 52, 08; Н 3, 63;

N 11, 04.

Пример 4. В результате реакций соответствующих 2-оксиндол-1-карбоксамидов с активированными производными требуемой карбоновой кислоты формулы R -СΠ— ОН в основном согласно вьппеизложенному в примере 1 или примере 3 получают соединения, приведенные в табл. 2.

Пример 5. В результате реакции 2-теноилхлорида и 2-фуроилхлорида с 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамидом в соответствии с процедурой примера 1 получают соединения:.

5,6-метилендиокси-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамид с т.пл. 215217 С (с разложением);

5,6-метилендиокси-3-(2-фуроил)-2оксиндол-I-карбоксамида с т.пл. 234235 С (с разложением).

Пример 6. В результате реакции соответствующего хлорангидрида кислоты с требуемым 2-оксиндол1-карбоксамидом согласно процедуре примера 1 могут быть получены соединения, приведенные в табл. 3.

Пример ?. 5-Хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 429,9 г (2,04 моль) 5-хлор †-оксиндол-1-карбоксамида в 4 л N,N-диметилформамида добавляют 547,9 г (4,48 моль) 4-(N,Nдиметиламино)пиридина, а затем смесь о охлаждают до 8 С. В эту смесь при перемешивании добавляют раствор 328 r (2,23 моль) теноилхлорида в 800 мл

N,N-диметилформамида в течение 30 мин, причем температуру поддерживают в интервале 8-15 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем реакционную смесь выливают при перемешивании в смесь 5 !0 мл концентрированной соляной кислоты с 12 л воды.

Перемешивание далее продолжают в течение 2 ч, после чего твердый материал собирают фильтрованием, промывают вначале водой, а затем метанолом.

Твердый материал высушивают с получением 675,6 г указанного соединения, Часть (673,5 r, 2, 1 моль) указанного соединения добавляют в 13 л метанола и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. В перемешиваемую смесь далее добавляют 136 r (2,22 моль) этаноламина. Готовый раствор охлаждают до о

50 С, добавляют в него 65 r обесцвечивающего угля, после чего раствор повторно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выдерживают в этих условиях в течение 1 ч. Горячий раствор профильтровывают через продукт "сьюперсел"

1Q (диатомовая земля) и фильтрат охлажо дают до- 40 С. В фильтрат добавляют постепенно в течение 30 мин 392 мл концентрированной соляной кислоты.

Эту смесь охлаждают до 20-23 С, пе15 ремешивают в течение 30 мин, после чего твердый материал собирают фильтрованием и,промывают метанолом. Твердьп материал высушивают, в результате чего получают 589 г указанного

20 соединения с т.пл. 229-231,5 С (с разложением).

Пример 8. Этаноламиновая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида.

Шлам 321 мг (1,0 ммоль) 5-хлор-3(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в 25-30 мл диизопропилового спирта нагревают до температуры кипения, после чего добавляют в него раствор

30 67 мг этаноламина в 1 мл диизопропилового спирта. B результате получают в течение 2-3 мин желтый раствор.

Этот раствор упаривают до обьема 1213 мл, после чего ему дают остыть .

З5 Полученный твердый материал выделяют фильтрованием, в результате чего в виде желтых кристаллов получают

255 мг указанной соли с т.пл. 165,5167 С (со слабым разложением).

4О Вычислено, 7.: С 50 32; Н 4,22;

N 1.1, Од.

С И СЫ0,8.

Найдено, 7: С 50 52; Н 4,44;

N 10,88.

45 Пример 9. Натриевая соль

5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1карбоксамида.

Часть А. В перемешиваемый шлам

20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-тено5О ил)-2-оксиндол-1-карбоксамида в

400 мл метанола по каплям при комнатной температуре добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль) этаноламина. В приготовленньп таким образом раствор добав55 ляют раствор (6,74 г, 124,7 ммоль) метоксида натрия в метаноле. Конечную смесь нагревают до температуры приблизительно 90 С, после чего ей дают охладиться и перемешивают в те-:

1445556

20 чение ночи. Образовавшийся твердый материал выделяют фильтрованием и высушивают при комнатной температуре в вакууме в течение ночи в резульФ 5 тате чего получают 18,12 г сырого продукта. Зтот сырой продукт перекристаллиэовывают иэ смеси метанола с изопропанолом, в результате чего получают 1,73 r первой порции и 10

10,36 г второй порции моногидрата натриевой соли 5-хлор-3-(2- теноил)2-оксиндол-1-карбоксамида. Обе пор ции продукта плавятся при 236-238 С.

Вычислено, %: С 46,48; Н 3,06; 15

N 7,74.

С 4 Н С1М О ЯИа. Н О

Найдено, %: 1-я порция; С 46,99;

Н 2,68; N 7,98;

2-я порция: С 46,71; Н 2,70;

N 7,79.

Остаток первой порции высушивают.

В результате получают безводную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 237- 25

238 С.

Данные элементарного анализа для остатка первой порции продукта.

Вычислено, ° %: С 48,92; Н 2,64;

Ы 8,15. 30

С НвС1И О БИа

Найдено, %: С 48,23; Н 2,81;

N 7;89.

Часть В.В перемешиваемыйшлам 20 r (62,4 ммоль) 5-хлор-3-(2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида в 400 мл метанола добавляют 4,14 мл (68,6 ммоль} этаноламина (по каплям, при комнатной температуре). В приготовленньй таким образом прозрачный раствор 0 добавляют 6,74 г порошкообразного метоксида натрия и смесь. Твердый материал, который при этом выпал в осадок, собирают фильтрованием и высушивают в глубоком вакууме в течение 45 ночи. В результате получают полугидрат 5-хлор-3-(2-теноил)-2-теноил)-2оксиндол-1-карбоксамида с т.пл. 238239 С.

Вычислено, %: С 47,67; Н 2,85; 50 N 7,94.

С, Н C1N 0,8Иа.0,5Н O

Найдено, %: С 47, 72; Н 2, 73;

N 7,70.

Пример 10, 1(алиевая соль

Б-хлор-3- (2-теноил)-2-оксиндол-i-карбоксамида.

Процедуру примера 9 части В повторяют полностью, за исключением того, что вместо порошкообразного метоксица натрия используют раствор 7,00 r гидрата окиси калия в метаноле. В результате получают моногидрат калиевой соли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол1-карбоксамида с т.пл. 214-216 С.

Вычислено, %: С 44 30; Н 2,93;

N 7,41.

С,, Н С1Н О ЯК Н О

Найдено, %: С 44,29; Н 2,67;

N 7,22.

Пример 11. Аммониевая соль

5-хлор-3-(2-теноил) -2-оксиндол-1-карбоксамида.

Указанную соль получают в основном в соответствии с процедурой примера

9 части В с использованием раствора аммиака в метаноле вместо порошкообраэного метоксида натрия. В результате получают безводную соль с т.пл.

203-204 С.

Вычислено, %: С 49,64; Н 3,86;

N 2,41.

C qg HgC1Nz S0> 1Н „

Найдено, %: С 49, 75; Н 3, 53;

N 12,20.

Пример 1?. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В раствор 194 мг (1,0 ммоль) 2-(2уреидофенил)-уксусной кислоты в 4 мл трифторуксусной кислоты добавляют .630 мг (3,0 ммоль) трифторуксусного ангидрида и затем смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

Далее реакционную смесь охлаждают и выпариванием в вакууме удаляют из нее растворитель. Остаток растворяют в

5-8 мл насьнценного раствор бикарбоната натрия, а материал, который выпадает из раствора в осадок, собирают фильтрованием. Полученный таким образом твердый материал перекристаллизовывают из этанола с получением 61 мг соединения в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 179-180 С (со слабым разложением).

Вычислено, %: С 61,36; Н 4,58;

N 15,91.

С, Н„ИО, Наидено, %: С 61,40; Н 4, 80;

М 15,77.

Пример 13. 5-Хлор-2-оксиндол1-кар бок самид .

Циклизация 4, 78 r (О, 021 моль),2(5-хлор-2-уреидофенил) -уксусной кислоты совместно с 8-,0 r (0,063 моль) трифторуксусного ангидрида в 75 мл

1445556 трифторуксусной кислоты в соответствии с процедурой примера 12 и последующая перекристаллиэация сырого продукта из ацетонитрила позволяет получить 80 мг о соединения с т. пл. 211 С (с разложением) .

Вычислено, 7.: С 51,32; Н 3,52;

N 13,30.

С Н C1NzO< 10

Найдено, 7: С 51,37; Н 3,37;

N 13,53.

Пример 14. 2-Оксиндол-1карбоксамид.

1,20 г (8,4 ммоль) хлорсульфонил- 15 изоцианата добавляют в смесь 0,94 (7,1,ммоль) 2-оксиндола с 30 мл диэтилового эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

20 ч. Затем диэтиловый эфир удаляют Zp в вакууме и остаток обрабатывают

10 мл воды и 10 мл 1 н.раствора соляной кислоты. Далее добавляют

125 мл этилацетата и смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилаце- 25 татную фазу, промывают ее одной 50миллилитровой порцией 1 н. соляной кислоты, 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния.

В результате концентрирования получа- 30 ют 0,97 r (77X-ный выход) сырого продукта. Перекристаллизация йз этанола позволяет получить 0,18 r продукта с т.пл. 177-179 С.

Пример 15. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемую смесь 5,86 r (44,0 ммоль) 2 — оксиндола с 160 мл сухого толуола добавляют 7,47 r (52,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. 40

Немедленно начинает выделяться хлористый водород. Эту смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин, после чего ее охлаждают до комнатной 46 температуры. В охлажденную смесь до бавляют 50 мл воды (вначале выделяет- ся некоторое количество хлористого водорода), после чего эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч, Твердый 50 продукт, который при этом выпадает в осадок, собирают фильтрованием и высушивают (4,10 г). Фильтрат подвергают экстракционной обработке 100 мл этилацетата, а полученный экстракт промы- 55 вают 2 порциями по 100 мл рассола и высушивают над сульфатом магния. В результате выпаривания экстракта при пониженном давлении получают 4,16 г твердого материала. Объединенные порции твердого материала перекристаллизовывают растворением в 200 мл ацетонитрила с последующим концентрированием раствора под пониженным давлением до остаточного объема примерно

75 мл. Небольшое количество аморфного материала, который отделяется, отфильтровывают, фильтрат обесцвечивают и концентрируют под пониженным давлением до остаточного объема приблизительно 50 мл, после чего в него вносят затравочный материал. В результате получают 3,0 г (387-ный вы-. ход) соединения в виде темно-красных кристаллов, которые отфильтровывают и высушивают

Пример 16. 6-Фтор-.5-метил-2оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 15 указанное соединение получают из 1,0 r (6,0 ммоль) 6-фтор-5метил †-оксиндола и 1,03 r (7,3 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата в 30 мп" толуола. На стадии гидролиза используют 5 мл воды, в результате чего получают 0,58 г (46X-ный выход) продукта с т.пл. 200-203 С.

Вычислено, Ж: С 57,69; Н 4,36;

N 13,46.

С,, Н, 1,О,Р

Найдено, 7: С 57,02; Н 4 41;

N 12, 05.

Образец хлорсульфонилового промежуточного продукта перед гидролизом удаляют и подвергают масс-спектрометрическому анализу с целью точного определения массы, в результате чего установлено, что молекулярная масса

Сю НвИ О ЯС1 составляет 307,9848.

Пример 17. 2-Оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 13,3 г (0,10 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 15,6 r (0,11 моль) хлорсульфонипизоцианата и реакционную смесь выдерживают.над паровой баней в течение 10 мин, причем почти немедленно после образования и выпадения осадка в течение приблизительно 3 мин образуется прозрачный раствор. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане в течение 30 мин, после чего твердый материал отфильтровывают и высушивают на воздухе.

Полученный таким образом хлорсульфониловый промежуточный продукт добавляют в 240 мл смеси уксусной кислоты

56 10

При 5-10 С 5,66 г (0,04 моль) хлорсульфонилизоцианата добавляют в шлам

6,0 г (О, 033 моль) 6-метилтио-2-оксиндола в 60 мл ацетонитрила. Эту реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч. Затем добавляют 100 мл воды и перемешивание продолжают в течение

10 мин. Водный раствор подвергают экстракционной обработке 600 мл этилацетата, после чего экстракт промывают последовательно водой и рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под пониженным давлением с получением серого твердого материала, который перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 3,0 r продукта. Дополнительно .0,71 г продукта получают из маточного раствора, вследствие чего в общей сложности получают

3,71 r (выход 50,67) продукта с т.пл.

176-179 С.

О

7 N

О С-NH

45 где Х и Y. 4-СН -СН -СН -5; 5-СН -СН вЂ”

СН -6; 6-СН g-СН -СН -СН -7 5-СН=

СН-СН=СН-6, 5-0-СН -СН -6; 5-СН вЂ” СН вЂ”

0-6 5-S-СН вЂ” СН -6; 5-0-CH=CH-6;

5-8-сн=сн-6; 5-сн=сн-s-6 (цифра с ьз- ва от формулы указывает на точку присоединения данного конца радикала к

2-оксиндоловому циклу, а цифра справа указывает на точку присоединения пра- 55 ,вого конца радикала к 2-оксиндоловому кольцу) .

Пример 21. 6-Метилтио-2оксиндол-1-карбоксамид.

9 14455 с водой в соотношении 2:.1 и полученный шлам выдерживают на водяной бане в течение 10 мин. Далее его охлаждают на бане со льдом, а не совсем белый твердый материал, который образовывается,отфильтровывают и высушивают

О на воздухе. В результате концентрации маточного раствора до вязкой массы и ее фильтрования получают дополнитель- 10 но 1,2 г продукта. Объединенный твердый материал перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола с получением 11,48 r (657-ный выход) продукта. 15

Пример 18. Замещенные 2оксиндол-1-карбоксам щы.

Реакцией соответствующих 2-оксиндолов с хлорсульфонилиэоцианатом с последующим гидролизом в соответствии 20 с процедурой примера 17 получают ни жеследующие соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 19. 5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид.

5,6-Метилендиокси-2-оксиндол-1карбоксамид получают реакцией 5,6-метилендиокси-2-оксиндола с хлорсульфо— нилизоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой . 30 примера 17. После перекристаллизации из уксусной кислоты получают продукт с т.пл. 237-238 С (с разложением).

Пример 20. Реакцией соответствующих 2-оксиндолов схлорсульфонил-. изоцианатом с последующим гидролизом в соответствии с процедурой примера

17 можйо получить трициклические соединения: 40

Пример 22. 5,6-Диметокси-2оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой примера 21 указанное соединение получают с использованием 8,0 r (0,042 моль)

5,6-диметокси-2-оксиндола, 7,08 г (0,05 моль) изоциа".àòà и 75 мл ацето" нитрила. Сырой продукт, полученный после выпаривания этилацетатного экстракта, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила с уксусной кислотой в соотношении 1:1, в результате чего выделяют 6,02 г (60X-ный выход) соединения с т.пл. 206,5-209 С.

Пример 23. 6-Трифторметил-2оксиндол-1-карбоксамид.

В шлам 8,0 r (0,04 моль) 6-трифторметил-2-оксиндола в 80 мл ацетонитрила добавляют 6,65 г (0,047 моль) хлорсульфонилизопианата и смесь перемешивают в течение 45 мин. Далее добавляют 100 мл воды и водную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осадок, который при этом. образовывается, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, в результате чего получают 0,92 r продукта. Экстракционная обработка фильтрата водной реакционной смеси 300 мл этилацетата с последующей сушкой экстракта над сульфатом магния и затем выпариванием под пониженным давлением позволяет получить дополнительное количество продукта. Перекристаллизация из ацетонитрила дает дополнительно 2,2 г продукта.

1! 14455

Дополнительно 1,85 г продукта выделяют совмещением маточных растворов после перекристаллизаций из ацетонитрила и их концентрированием под пони5 женным давлением. В результате этого в общей сложности получают 4,97 г (51X-ный выход) продукта с т.пл.

207,5-210 С.

Пример 24. Повторением про- )p цедуры примера 23, но с использованием соответствующих замещенных 2-оксиндолов получают соединения, приведенные в табл. 5.

Пример 25. 6 — Фенил-2-оксин- 15 дол-1-карбоксамиц, К 4,5 г (21,5 ммоль) 6-фенил-2оксикдола в смеси 100 мл толуола с

25 мл тетрагидрофурана при перемешивании и 5 С добавляют 2,2 мл 20 (25,8 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Перемешивание продолжают в течение о

1 ч при 0-5 С, а затем добавляют в смесь 100 мл воды. Твердый материал выделяют фильтрованием и добавляют

его в смесь 40 мл ледяной уксусной кислоты с 80 мл воды. Образовавшую—

o: ся смесь выдерживают при 100 С в течение 1 ч, охлаждают и профильтровывают. Остаток высушивают с получением 30

3,1 r соединения с т.пл. 188- t89 С.

Пример 26. 5-Бензоил-2оксиндол-1-карбоксамид.

Смесь 10,1 г (42 ммоль) 5-бенэоил2-оксиндола, 4,4 мл (51 ммоль) хлор- 35 сульфонилизоцианата и 300 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Остаток добавляют к 150 мл ледя- 40 ной уксусной кислоты и 300 мл воды, после чего конечную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и верхний 45. слой жидкости удаляют декантацией.

Остаточный смолоподобный материал рас-тирают в ацетонитриле с получением твердого продукта, который выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллиэовывают из смеси н-пропанола с ацетонитрилом в соотношении 1:1.

В результате получают 4,1 r соединения в виде твердого вещества с т.пл.

210-211 С. о

Пример. 27. В результате ре- акции 5-ацетил-2-оксиндола и 5-(2теноил)-2-оксиндола с хлорсульфонилизоцианатом с последующим гидролизом

56 l2 водным раствором уксусной кислоты в бсновном согласно процедуре примера

26 получают соответственно соединения: 5 — ацетил-2-оксиндол-1-карбокаамида (34X-ный выход) с т.пл. 200 С (с разложением) (из смеси метанола с CH>CN); 5-(2.-тиенил)-2-оксиндол-1карбоксамид (51 -ный выход) с т.пл. о

200 С (с разложением) из смеси метанола с СН CN.

Пример 28. 5-Ацетамидо-2оксиндол-1-карбоксамид.

Шлам 0,5 г (2,6 ммоль) 5-амино-2оксиндол-1-карбоксамида и 0,35 г 4(N,N-диметиламино)пиридина перемешивают при 10 С, а затем в него добавляют 0,20 мл (2,8 ммоль) ацетилхлорида. Перемешивание продолжают в течео ние 20.мин при температуре -10 С и при комнатной температуре в течение

15 мин, после чего добавляют 20 мл

1 н. раствора соляной кислоты.Твердый материал отделяют фильтрованием и высушивают, получив 0,20 г продукта в виде твердого соединения, окрашенного в кремовый цвет.

С использованием бутаноилхлорида вместо ацетилхлорида при осуществлении вышеописанной процедуры можно получить 5-бутанамидо-2-оксиндол-1карбоксамид.

Пример 29. 5-Бензамицо-2оксиндол-1-карбоксамид.

B результате ацетилирования 5-амико-2-оксиндол-1-карбоксамида хлористым бензоилом в основном в соответствии с процедурой примера 28 с дос .: тижением 907.-ного выхода в виде окрашенного в кремовый цвет твердого продукта получают соединение с т.пл.223226 С.

Пример 30. 4-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид. Ф

Указанное соединение получают r" окислением 2,5 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида 2,4 мол. эквивалентами 3-хлорнадбензойной кислоты в тетрагидрофуране при комнатной темпе- ратуре в соответствии со стандартными процедурами. 0,81 r (28X-ный выход) продукта выделяют в виде твердого вещества.

Пример 31. 6-Метилсульфонил2-оксиндол-1-карбоксамид.

В результате окисления 1,25 r 6 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

2,1 мол. эквивалента З-хлорнадбензой-, ной кислоты в тетрагидрофуране при

1445556

14 комнатной температуре в соответствии со стандартными процедурами получают .

1,13 г указанного соединения, загрязненного соответствующим сульфоксидом.

Пример 32. 4-Метилсульфинил2-оксиндол-1-карбоксамид.

B результате окисления 1,0 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

1,1 мол. эквивалента 3-хпорбензойной 10 кислотой в тетрагидрофуране при тем1 о пературе приблизительно 0 С получают

0,9 г указанного соединения с т.пл.

198,5-200 С.

Аналогичным образом окисление 6- 15 метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамида

3-хлорнадбензойной .кислотой дает 6метилсульфинил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Пример ЗЗ. 3-(2-Фуроил)-- 20

6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В соответствии с процедурой приI мерл 21 с достижением 17%-ного выхода при использовании 0,30 г (1,2 ммоль)

3-(2-фуроил)-6-фтор-2-оксиндола, 25

0,20 г (1,4 ммоль) хлорсульфонилиэоцианата, 15 мл ацетонитрила и 10 мл воды получают 60 мг соединения с т.пл. 231-235 С.

Пример 34. 3-(2-Теноил) -5- 30 хлор-2-ок синдол-1-кар боксамид.

В перемешиваемый шлам 1,5 г (5;4 ммоль) 3- (2-теноил) -5-хлор-2оксиндола в 15 мл сухого ацетонитрила добавляют 0,52 мл (5,9 ммоль) хлор-35 сульфонилизоцианата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделяют небольшую пробу смеси, профильтровывают и выпаривают в вакууме с полу- 10 чением небольшого образца N-хлорсульфонил-3-(2-теноил)-5-хлор-2«оксиндоло

1-карбоксамида с т.пл. 166-169 С. В остальную часть реакционной смеси при перемешивании постепенно добавляют

30 мл воды и перемешивание продолжают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора соляной кислоты, содержащей стружки льда, и образовавшуюся смесь перемешивают в -0 течение 20 мин. Желтый твердый материал выделяют фильтрованием, промывают водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из ледяной ук" сусной кислОты, ПОлучив 200 мг первОй порции укаэанного соединения с т.пл.

213-215 С. Маточные растворы, из которых выделяют первую порцию, позволяют высадить в осадок дополнительное количество желтого твердого продукта.

Этот твердый продукт выделяют фильтрованием с получением 470 мг второй порции соединения. Вторую порцию перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты и объединяют с первой порцией, после чего перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. В результате получают 280 мг соединения с т.пл. 232-234 С.

Примеры получения.

Пример 35. 2-(2-Уреидофенил)уксусная кислота.

Шлам 2,9 r (0,01 моль) И-циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамида в 50 мл 1 н.раствора гидрата окиси калия перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно

30 мин, причем за этот период времени твердый материал переходит в раствор. На данном этапе реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой с одновременнь1м охлаждением льдом, после чего ее подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением маслоподобного твердого материала. Этот маслоподобный твердый материал промывают диизопропиловым эфиром,,а затем перекристаллизовывают из этанола с получением 70 мг соединения, температура которого составляет 174,5 С (с разложением) .

Вычислено, %: С 55,66; Н 5,19;

N 14,43.

С Н„, 11,0, Найдено, %: С 55,37; Н 5,33;

Ы 14,38.

Пример 36. 2-(5-Хлор-2-уреидофенил)-уксусная кислота.

Указанное соединение получают с достижением 43%-ного выхода гидролизом N-иэобутирил"5-хлор, -2-оксиндол-1карбоксамида 1 н. раствором гидрата окиси калия в основном в соответствии с процедурой примера 35. После завершения гидролиза реакционную смесь подкисляют и продукт выпадает в осадок. его выделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего указанное соединение получают в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 187,5 С (с разложением).

Вычислено, %: С 47„28; Н 3,97;

N 12,26.

1445556

С Н9 C1N 0 g

Найдено, Е: С 47 11; Н 3,98;

N 12,20.

Пример 37. N-Циклогексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.

В перемешиваемый шлам 20,0 г (0,15 моль) 2-оксиндола в 150 мл толуола добавляют 29,6 r (0,19 моль) циклогексилкарбонилизоцианата. Эту смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин, а за-. тем ее охлаждают до комнатной температуры. Твердый материал выделяют фильтрованием, после чего его перекристаллизовывают из этанола. В ре зультате в виде легких бесцветных

I кристаллов получают 26,5 r соединения с т.пл. 144,5-145,5 С.

Вычислено, 7: С 67,11; Н 6,34;

N 9,79.

С, Н„N„O

Найдено, 7: С 67,00; Н 6,36;

N 9,77.

Пример 38. N-Изобутирил-5хлор-2-оксиндол-1-карбокеамид.

В шлам 8,38 г (0,05 моль) 5-хлор2-оксиндола в 250 мл толуола добавляют 6,79 r (0,06 моль) изобутирилизоцианата и реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в,течение 5,5 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество нерастворимого материала удаляют фильтрованием, после чего выпариванием в вакууме удаляют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (с помощью обесцвечивающего угля), после чего перекристаллизовывают из этанола, в результате чего в виде розовых кристаллов получают 3,23 r соединения с т.пл

139-141 С.

Вычислено, 7.: С 55,62; Н 4,67;

N 9,98.

С Н..., С1И,О, Найдено, Ж: С 55,53; Н 4,48;

N 9,97.

Пример 39. 5-Хлор-2-оксиндол °

В перемешиваемый шлам 100 r (0,55 моль) 5-хлоризатина в 930 мл этанола добавляют 40 мл (0,826 моль) гидразингидрата, в результате чего образовывается красный раствор. Этот раствор выдерживают при температуре

Аналогичным путем обработкой гид40 разингидратом, а затем этоксидом натрия в этаноле проводят конверсию 5метилизаолова в 5-метил-2-оксиндол.

Температура плавления продукта сосо тавляет 173-174 С.

45Пример 40. 4 5-Диметип-2° ф оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.

Реакцией с хлоральгидратом и гидроксиламином проводят конверсию

3 4-диметиланилина в 3,4-диметилизонитрозоацетанилид.Далее 3,4-диметил-,. изонитрозоацетанилид циклизуют серной кислотой в соответствии с методом Бейкера и др., получая 4,5-диметилизатин с т.пл. 225-226 С и 5,6о диметилизатин с т.пл. 217-218 С.

Обработкой гипразингидратом, а за1 тем этоксипом натрия в этаноле в ос- новном в соответствии с процедурой примера получения 5 проводят конвер5

35 кипения с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего появляется осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем осадбк отделяют фильтрованием, что позволяет в виде желтого твердого материала получить 5-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола, который высушивают в вакуумной сушилке. Вес сухого вещества составляет 105,4 г °

Затем отдельными порциями в течение 10 мин это высушенное твердое вещество добавляют в раствор 125,1 г метоксида натрия в 900 мл абсолютированного этанола. Образовавшийся раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, после чего его концентрируют в вакууме до смолоподобного твердого остатка. Этот смолоподобный твердый остаток растворяют в 400 мл воды и приготовленный таким образом водный раствор обесцвечивают активированным углем, после чего его выливают в смесь 1 л воды с 180 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей стружки льда. В результате в осадок выпадает рыжевато-коричневое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Далее это твердое вещество высушивают и промывают диэтиловым эфиром. Наконец его перекристаллизовывают из этанола, получая 48,9 г соединения с т.пл. 193-195 С (с разложением).

17 I 4455

20 сию 4,5-диметилизатин в 4,5-диметил2-оксиьщол с т.пл. 245,5-247,5 С.

Аналогичным образом обработкой гидразинг щратом, а затем этоксидом натрия в этаноле в основном в соответствии с процедурой примера 39 проводят конверсию 5 б-диметилизатина в S á-диметил-2-оксиндол с т.пл.

196,5-198 С. 10

Пример 41. 4-Хлор-2-оксиндол и б-хлор-2-оксиндол.

А. 3-Хлоризонитрозоацетанилид.

В перемешиваемый раствор 113,23 г (0,686 моль) хлоральгидрата в 2 л 15 воды добавляют 419 г (2,95 моль) сульфата натрия, а затем раствор,при" готовленный из 89,25 r (0,70 моль)

З-хлоранилина, 62 мл концентрирован" ной соляной кислоты и 500 мл воцы, В результате обр".зуется густой осадок. Затем в реакционную смесь добавляют с перемешиванием раствор 155 г (2,23 моль) гидроксиламина в 500 мл воды. Перемешивание продолжают и реакционную смесь постепенно подогревают, после чего ее выдерживают при о

60-75 С в течение приблизительно б ч, причем с целью упрощения перемешивания добавляют дополнительно 1 л воды. Да- 30 лее реакционную смесь охлаждают и выпавпп".й осадок отцеляют фильтрованием.

Твердый продукт высушивают с получением 136,1 r 3-хлоризонитрозоацетанилида. 35

В. 4-Хлоризатин и б-хпоризатин.

В 775 мл концентрированной .серной кислоты, предварительно подогретой о до 70 С, добавляют с одновременным перемешиванием 136 х 3-хлоризонитро- 40 зоацетанилида с такои скоростью,чтобы гемпературу реакционной среды поддерживать в интервале 75-85 С.

После добавления всего количества твердого материала реакционную смесь а и агревают до 90 С и выдерживают при ней в течение еще 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждают и постепенно выливают приблизительно в 2 л льда с одновременньм перемешиванием. „-О

Добавляют дополнительное количествс льда с учетом необходимости поддер=живать температуру на уровне ниже комнатной. Образовавшийся краснооранжевьпЪ осадок, который отделяют 55 фильтрованием, промывают водой и вьхсушивают. Полученный твердый материал суспендируют в 2 л воды, после чего его переводят в раствор добавле56 IB нием примерно 700 мл 3 н. раствора гидрата окиси натрия. Раствор профильтровывают, а затем величину его рН доводят до 8 добавлением концентрированной соляной кислоты. На данном этапе добавляют 120 мл смеси

80 ч. воды с 20 ч. концентрированной соляной кислоты. Твердый материал, который выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 50 r сырого

4-хлоризатина. Фильтрат, из которого вьщеляют 4-хлоризатин, дополнительно подкисляют до величины pFI, равной О, с использованием концентрированной соляной кислоты, в результате чего образуется дополнительное количество осадка. Последний отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 43 г сырого б-хлоризатина.

Сырой 4-хлоризатин перекристалли- зовывают из уксусной кислоты, в результате чего получают 43,3 г Материала, температура плавления которого составляет 258-259 С.

Сырой 6-хлоризатин перекристалли" зовывают из уксусной кислоты с получением 36,2 г материала, плавившегося при 261-262 С.

C. 4-Хлор-2-оксиндол. В шлам 43,3 г

4-хлоризатина в 350 мл этанола добавляют 17,3 мл гидразингидрата, а затем реакционную смесь, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждают и выпавший осадок вьщеляют фильтрованием, в результате чего получают 43,5 r 4-хлор3-гидразин-2-оксиндола с т.пл. 235236 С.

В перемешиваемъп раствор 22 г натрия в 450 мл безводного зтанола отдельными порциями дооавляют 43,5

4-хлор-3-гидразоно-2-оксиндола и ко- нечньпЪ раствор выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин.

Далее охлажденный раствор концентрируют до образования смолоподобной массы, которую растворяют в 400 м