Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производ ных 1,8-нафтиридина, в частности получения соединений общей ф-лы: PS 4- vArCOOM л , R - равны или различны - Н, Cj-С -алкил, когда один из R и R-H или их солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соответствующего производного пиридина в присутствии основания в среде инертного растворителя при 10-140°С с последукздим дегидрированием полученного продукта с по-, мощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона или тетрахлор-1,4-бензохино1на, палладия, на угле, брома или N-бромсукцинамида, Дегидрирование ведут при 50-251) С с последующим гидролизом и Енаделением целевого продукта в виде основания или соли. Новые вещества малотоксичны (LDgQ- 2000 мг/кг) и оказывают антибактерицидное действие против стафилококка и других бактериальных инфекций. 3 табл. СО 4 ilib сл сд ел 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,SU„„44 5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /"- /

К llATEHTY (21) 38858 03/ 23-04 (62) 3773894/23-04 (22) 29,04.85 (23) 26.07.84 (31) 138000/83; 117266/84 (32) 27.07.83; 06.06,84 (33) (ЛР) (46) 15.12.88. Бюл. Ф 46 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (л) (72) Дзюн-Ити Мацумото, Синити Накамура, Теруюки Миямото и Хитоси Уно (ЛР) (53) 547.834. 2(088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Изд-во И.Л., М, 1955, с. 13. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬХ 1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 1,8-нафтирндина, в частности получения соединений общей ф-лы:

a;w (59 4 С 07 D 487/04 // А 61 К 31/44

R<,R<, R> — равны или различны—

Н, С, -С -алкил, когда один из R u

К-Н или их солей, обладающих бактерицйдной активностью, что может быть использовано в медицине. Цепь — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соответствующего производного пиридина в присутствии основания в среде инертного растворите о ля при 10-140 С с последующим дегид рированием полученного продукта с по-, мощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бен з охинона или тетрахлор-1, 4-бе из охинона, палладия на угле, бромаили N-бромсук цинамида, дегидрирование ведут при о 50-250 С с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде основания или соли. Новые вещества малотоксичны (П р 2000 мг/Kr) и оказывают антибактерицидное действие против стафилококка и других бактериальных инфекций. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-нафтиридина общей формулы 1 обладающих антибактерицидной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ 15 получения новых производных 1,8-пафтиридина, Обладающих антибактерицидной активностью, превышающей ак.-. тивность известных производных 1,,8-нафтиридиня, 20

Пример 1. Получение 7-(3Ямино- < пирр олидинил} --1-циклопрОГил6-фтор-1, I pul HGp o 4-оКсо 1,8-наф 1иридин-3-карбоновсй кислоты гидрохло-рида. 25

Этил 6-(3-ацетилами но-1-пирр Олидинил) -2- Ъ-цикл Опр опил-М- (2-э токсикарб Онилэти11} аминoj -5-фтор-HEIKО е инат (5,0 г) растворяют в сухом трет- ., бутиловом . Иирте (60 мп) . К этому раствору poáÿBJIÿIîò трет-бутилат калия (3„1 г} и эту смесь перемешив»ют при комнатной температуре 1.,5 ч, После вьпеарявания растворителя при :1 . пониженном давлении добавляют водную уксусную кислоту цля нейтрализации остатка, после чего остаток экстра.гируют хлорОформом (70 м11} . Далее экстракт высуеееива1от ееад безводным лб сульфатом натрия, Продукт реакции представляет собой этил 7-(3-ацетил амино- 1-пирролидинил)-1-циклопропил6- фтор-1, 2, ",4--тетрar ядро-4""оксо1,8-нафтиридин-3-карбоксилат по дан-ным er o ЛИР-спектра.

К этому раствору в хлороформе по каплям добавляют брам (1,8 г) при комнатной температуре и перемешивании. После 1 ч перемеиива1еия реакци (I ое1ную смесь промывают последователь- но водным раствором тиссульфата ;,:-,.г.рия, водным раствором бикарбоната натрия и Воцои р затем выс 5чпивают на/л безводееьем сульфатом натрия. ХлорсС /"

Форм выпаривают, остаток перекрис тал.- лизовывяют из этилацетятя, получа101 этил 7- (3-ацетийамеееео-1- пирролиди пил)—

1-циклопр Опил-б»фтор-1, 4-дигидр о- - .— оксо-1,8-нафтиридин-3-кар боксилат (3,2 r) с т.пл. 246-248 С.

Смесь этого соединения с 207. вЂ,ной хлористоводородной кислотой нагревают

10 ч о обратным холодильником. Раст" воритель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы отфильтровывают, получают 7-(3-амино-i-пирролидинил) — 1-циклопропил-б-фтор-1,4дягидро-4-оксо-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (2 4 r)

О

У т . пл . 275-280 С (разложение) .

Пример 2. Получение }-цикло" пр опял-6-ф тор-7-(3-мет ила мин о-1-пирр олидинил} -1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидр охл орида.

Зтил 6 (3-(N "ацетилметилЯмиееО) 1 п1ирролчдинил 1-2-(И-циклопропил-М-(2-, этокси карбонилэтил)амино1 -5-Фторни

1 катиееатя (2,3 г) растворяют B cyxou толуоле (50 мл}. К paI твору добавляЕот бОХ гидрид натрия (480 мп) и 2 ч

C перемешивают при 10 С, Реакционную смесь Обрабатывают по примеру 1, полу тают этнл-7-(3-(N-ацетилметиламино)1--пирр Олидинил)-1-циклопропил-б-фтор-

1, i, 3 . ч --т етрагидр о-4-оксо-1,8-нафтьр11ди н-3-кар 6 оксилат, Сме ь названного соединения, 2,3дихлор-5, б-дициано-1,4-бензохинона. ,(1,47 г) и 60 мп толуола кипятят, зо мин. Затем выпаривают раствориТ611ь, осадок растворяют в хлороформе и раствор промыва1от 1,И водньем раствором МЯОН с последуЕощей сушкой над Ма„БО . Хпороформ выпаривают, .-: О татку добавляют этанол, охлажд 3 ют,. РтфильтpoBBIBBI07 этил 1 цикло и Е;:.пил-6-фтор -7- Э -(N -ацетилметиламино) -l-пирролиди пелj -1,4-дигидро4 -;:ксо--1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (!,44 г), т.nrI. 203-204 С (этанол), .Полученный сложный эфир (1,,34 r) обрабатывают IIo примеру 1, получают хлоргидрат 1-и п<лопролил-6-фтор-7(3-метила мино- I -.пеЕрр Олидинил) -1, 4-дИгидро-4 -Ок. О--1,8-нафтиридин-З-кар-. боновой кислоты (900 мг), т.пл . 284о ", . 69 С разложение, вода-этанол) .

Полученный выше хлоргидрат (900 ж . ), пер еводят в 1-цикло-пропид-6-фтор-7(3-метиламино-1 пирропиди Ил)-1,4д -Ег:",;р а -4 -ок с о-1, 8-наф тир идин-3-карбоновую кислоту (800 11г}, т.пл. 23323" С (разложение), 1445

Пример 3. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-кар— боновой кислоты.

6-(3-Ацетиламино-4-метил-1-пирролидинил)-2-(N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)амино) -5-фторникоти нат (4,64 r) в трет-бутаноле .(70 мл) 10 обрабатывают при комнатной температуре трет-бутоксидом калия (2,7 r) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1,получают этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пир- 15 ролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1, 2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин3-карбоксилат. Обрабатывают полученный карбоксилат бромом по примеру 1.

После выпаривания растворителя 20 при пониженном давлении в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной киев лотой, затем водой и сушат над без- . водным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего получают следующие три фракции, r: 30 а. Стереоизомер А 1,1

Ъ . Смес ь с тер еоизомера В и небольшого количества стереоизомера А 2,8 с. Стереоизомер В 0,1

1. Фракции а и с каждую подвергают перекристаллизацни из этилизопропилового простого эфира, в результате получают стереоизомер А (т.пл. 40

i280-282,5 С) и стереоизомер В, (т.пл.

209-210С) этил-7-(3-ацетил амико-4 метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата соответственно.45

50

2. Смесь сложного эфира стереоизомера А (0,97 r) и 20%-ного раствора хлористоводородной кислоты (10 мп) кипятят 3 ч. После выпаривания при пониженном давлении в остаток добавляют этанол, а кристаллы отфильтровывают и подвергают перекристаллизации из смеси вода-этанол, получают хлоргидрат карбоновой кислоты, т.е. хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,57 г), соответст558

4 вующий стереоизомеру А, т.пл. 234о

238 С (разложение) .

ЯМР (D О): У 1,32 (ЗН, д, Т.=7 Гд, СН ); 7,42 (1Н, д, I = 13 Гц, С -Н), 8,40(1Н, с, С -Н) .

3. Фракцию Ь (2,9 г) обрабатывают методом по п..2, получают хлоргндрат

7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)—

1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (2,02 r), т.пл. 270-278 С (разложение) .

ЯМР (D<0): с 1,32 (ЗН, д, I — 7 Гц, СН), 7,38 (1Н,д, I = 13 Гц, С -Н), 8,41 (1Н, с, С -Н), Установлено, что это соединение является смесью 6 и 94Х хлоргидратов карбоновой кислоты, соответствующих стереоизомерам А и В соответственно ,т при .этом были использованы методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.

Пример 4. Получение 7-(3амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-цик-. попропил-6-фтор — 1,4-дигидро-4-оксо1,8-нафтиридин-3 — карбоновой кислоты гидрохлорида.

Смесь 6-(3 — ацетиламино-2-метил-1— пирролидинил) — 2 — (И-циклопропил-N(2-этоксикарбонилэтил)амико) -5-фторникотината (2,32 r), этоксида натрия (820 мг) и диоксана (30 мп) кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1, получают этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пирродинил) — 1-циклопропил-б-фтор-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин3-карбоксилат, Смесь полученного карбоксилата тетрахлор-1,4-бензохинона (1,6 r) и ксилола (60 мл) кипятят в течение

30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1, получают хлоргидрат 7-3(амино-2-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-6 — фтор-1,4-дигидро-4оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кис-, лоты. Стереоизомер А(3) 2 гидрат (0,27 r), т.пл. 215 — 217 С.

ЯИР (NaOD-0 0): 1,03 (ЗН,д, I =

6 Гц, СН ), 7,63 (1Н, д, I = 13 Гц, С -Н); 8,32 (1Н, с, С -Н) и смесь стереоизомеров А и В (3) 2 гидрат (0,81 г), т.пл. 276-280 С (разложение) . Соотношение A:В=1:4 устанавливается методом жидкостной хроматографии при высоком давлении.

SIMP стереонзомера В (NaOD-D O): 1,17 (ЗН, д, ?=6 Гц, СНу) ь 7э75

58 6 карбоновой кислоты.

5 14455 (1H ä, I 13 Гц, Сз-Н); 8,33 (1Н, с, С -Н) .

Пример 5, Получение 7(4-амико-2-метил-1-пирр олиди нил ) -1циклопр опил-6- фтор-1,4-дигидр о-45 оксо-1,8-нафтиридин-Ç-карбоновой кислоты гидрохлорида.

К смеси 6-(3-ацетиламино-5-метил1-пирродинил)-2-(N-циклопропил-N-(20 этоксикарбонилэтил) амино) -5-фторникотината (2, 32 г), натриевой стружки (300 мг) и ксилола (30 мп) добавляют этанол (0,5 мл) и смесь кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1, получают этнл-7-(3-ацетиламино-5-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридинЗ-карбоксилат, Я

Смесь полученного карбоксилата, Н-бромсукцинимида (1, 2 г) и СС14 (60 мп) перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлоргндрат 7-(4-амино-2-метил-1-пирролидинил} -1-циклопропил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, стереоизомер A(5}4 гидрат (О, 19 г), т,пл . 263-267 С (разложение} .

ЯМР (Na0D-D О): P 1,29 (ЗН„д, Х=бГц, СН }; 774 (1Н, д, Х=

t3 Гц, С .-Н); 8,39 (1Н, с, С -Н) .

Смесь стереоизомеров А и В 2 гндрат), (О,бб г), т.пл. 205-208 С и

24 1-244 С (разложение). Соотношение

А:B=3:2 устанавливается методами жидкостной хроматографии при высоком давлении.

ЯМР стереоизомера В: 1,28 (ÇH, д„

Х=6Гц, СН);7,70(1Н,д,Х=

13 Гц, С -Й}, 8,39 (1Н, с, С Н) .

Пример 6. Получение гидрохлорида 7- (3-амико-3-метил-1-пирр очи45 динил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Этил-6-(3-ацетиламнно-3-метил-1пирр олиди нил) -2- (И-цикл ойр опил-N(2-этоксикарбонил) амино) -5-фтор ико-50 тинат (2,32 r} в трет-бутаноле обрабатывают трет-бутоксидом калия по примеру 1, получают этитг-7-(3-ацетиламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-цик55 лопропил-б- 1гтор-1, 2, 3,4-тетрагидро4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-кар бок сил ат .

Смесь полученного карбоксилата, н-гексана (20 мп) и ацетона (20 мгг} кипятят 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлор- гидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-Ç-карбоновой кислоты (5) 4 гидрат (0,.63 г), т.гл. 285-287 С (разложение) .

ЯМР (D Î}: гг 1, 74 (ÇH, с, СН э), 7,45 (1Н, д, I = 13 Гц, С -Н), 8,42 (1H с, С -Н).

Пример 7. Получение гидро хлорида 1-циклопропил-б-фтор-6-(4метил-3-метиламино-1-пирролидинил)1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-ЗЭтил-2-fN-циклопропил-N-(2-этокси карбонилэтил} амино1-5-.фтор-б-(4-метил-3-метиламино-1-пирролидинил) никотинат (2,18 г)в трет-бутаноле обра« батывают трет-бутоксидом калия по примеру 1, получают этил-1-Диклопро" пил-6-фтор-?-(4-метил-3- метиламино— 1-пирролидинил) 1,2,3,4-тетра1идро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.

Смесь полученного карбоксилата, 57 Рс1/с (3 г) и этанола (50 мп) кипя тят 1 ч. После фильтрации растворитель выпаривают при пониженном давле нии. Остаток гидролизуют по примеру

1, получают хлоргидрат 1-циклопропил

6-фтор-7-(4-метил-3-метиламино-1-пир ролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5)4 гидрат (0,89 r}, т.пл. 258-277 С (разложение) .

ЯМР (NaOD-D О): 0 1,07 (ÇH, д, I"6 Гц„ СНэ); 2,34 (ÇH, с, I,=CH ), 7,52 (1Н, д, I = 13 Гц, С -Н); 8,27 (1Н, с, С- — Н).

П р и гг е р 8. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-этил-1-пирролиди" нил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1„8-нафтиридин-З-карбоно-, вой кислоты.

Зтил-6-(3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-2-(И-циклопронил-N-(2-этоксикарбонилэтглл}амино)-5-фторникотинат (2,18 г) в трет-бутаноле обрабатывают трет-бутаксидом калия по примеру

1, получают этил-. 7-(З-амино-4-.этил1-пирролндиннл}-1-циклопропил-б фтор1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.

Смесь полученного карбоксилата в дифениловом эфире (20 мп} нагревают при 250 С в течение 5 мин. После охлажденггя в реакционную смесь добавляюг н-гексан,Полученный осадок фильт1445558 руют и гидролизуют по примеру 1, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-этил1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3карбоновой кислоты (0,79 г), т,пл. о

232-237 С (разложение).

° ЯМР (NaOD-D

7 Гц, — СН -CH ); 1,66 (2Н, квартет, I=7 Гц, -СН СН ), 7,55 (1Н, д, I=13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -Н).

Пример 9. Получение хлоргидр ат а 7- (3-Н вЂ” пр оп ил амина-1-пир р олидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидр о-4-о кс о-1, 8-на@ тир иди н-3-кар б оновой кислоты.

Этил 6-(3-(N-ацетилпропиламино)-1пирр олиди нил) — 2- (И-цикл опр опил-И(2-этоксикарбонилатил) амино) -5-фтор- никотинат (2,46 г) в трет-бутиловом 20 спирте (60 мп) обрабатывают третбутилатом калия по примеру 1. Получают 7- 13-(N-ацетилпропиламино)-1-пирр олид и нил) — 1-ци кл опр опил-6-фтор-1, 2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-25

З-карбоксилат, который обрабатывают бромом и гицролизуют по примеру 1.

Получают хлоргидрат 7-(3-Н- пропиламино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- 10 дин-3-карбоновой кислоты (820 мг), т.пл. 26"-280 С (разложение) .

ЯМР (D)0): 5 1 05 (ЗН, t, I =

= 7 Гц, СЙ,СН,СН,NH); 7,63 (1Н, d, 13 Гц, С -Н); 8,54 (1Н, S, С H).

Пример 10. Получение хлоргидр а та 7- (3-и з о-пр опиламино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Этил 7-(3-Na ацетилизопропиламино-, 1-пирролидинил) -2 (И-циклопропил-N(2-этоксикарбонилэтил)амино1 -5-фторникотинат (2,46 r) в трет-бутаноле обрабатывают трет — бутоксидом калия

45 по примеру 1, получают этил-7-(3-Nацетилизопропиламино) -1-пирролидинил1-циклопр опил-б-фтор-1, 2, 3, 4-тетраг идр о-4-о к с о-1, 8-наф тир иди н-3 -кар б оксилат, который обрабатывают бромом и затем гидролизуют по примеру 1, получают 7-(3-изопропиламино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-i 8 — нафтиридин-3-карбоновой кислоты хлоргидрата (780 мг) т. пл . 273-284 C . 55

ЯМР (В О): 8 1,47 (6Н, ds I =

6 Гц, (СН>) CHNH); 7,57 (1Н, d, 13 Гц, С -Н), 8,49 (1Н, S, С -Н) .

Пример 11. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-1-пирролидинил}-1цикл опропил-6-фтор-1, 4-ди гидр о — 4оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.

Метил 6-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-2-(И-циклопропил-N-(2-метоксикарбонилэтил}амино) -5-фторникотинат (2,1 r), полученный по методике ссылочного примера, обрабатывают по методике примера 1, получают целевой продукт (0,92 г), т.пл. 275-280 С (разложение).

Справочный пример. Получение исходного соединения — этил-6-(3-.ацетиламино-1-пирролидинил) -2-fN-циклопропил-И-(2-токсикарбонилэтил)-амино)—

5-цЬор никотината.

1) . 2.6-Дихлор-5-фторникотинонитрил (32,5 г) в этаноле (400" мп) обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, полученной из п-тиокрезола (23,2 r) и гидроокиси калия (12,2 r), получают

2-хлор-6-(n-толилтио)-5-фторникотинонитрил (42,4 r) т.пл. 124-125 С.

2) . К раствору, указанного соединения (36 г) в сухом диметилсульфоксиде (180 мп) добавляют безводный фторид калия (22,2 г) и смесь 1 ч нагревают при 130-135 С при перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют воду.

Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола, получают 2,5-дифтор-6-(n-толилтио) -никотинонитрил (30 r), т.пл. I20-t21 С.

3). Указанное выше соединение (4 г) в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом, что дает этил-2,5-дифтор-6-(п-толилтио) никотинат (3: r-) .

4) . Этил 2, 5-дифтор-6-(n-толилтио) никотинат (25 r) приготовленный в п.з., растворяют в диметилформам ще (400 мп). К раствору добавляют этил N-циклопропиламинопропионат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г), затем смесь нагревают 1О ч при 100-110 С и перемешивании. Раст- воритель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают

1445558

10 этил 6-(n-толуилтио)-2-)N-циклопропил-N-(2-э т о ксикар б онилэ тил) амин о)—

5-фторникотинат (32 г) в виде вязкого масла. 5

5) . Этил 6-(п-толуолтио) -2-I N-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил) амино1-5-фтор-никотинат (16,0 r) окис- ляют м-хлорнадбензойной кислотой, получают этил 6-(n- толилсульфонил- 10

2-fN-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)амино)-5-фторникотинат (17,0 r).

6). Данное соединение (9,56 r) пагревают 2 ч при 120 С в диметилформамиде с 3-ацетиламинопирролидином 15 (3,84 г) в присутствии бикарбоната натрия (2,52 r) получают этил 6-(3ацетиламино-1-пирропидинил)-2-INциклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтип) амино -5-фторникотинат (8,0 г) в виде 20 масла, Изучение бактерицидной активности соединений Х.

Антибактерицидпая активность при испытании in vitro показана в табл.1 (числа в таблице показывают минимальные ингибирующие концентрации (МИ К), вычисленные для свободного основания. Минимальные ингибирующие концентрации определены соответствен- 30 но способу разбавления агара, рекомендованному Японским обществом гемотерапии).

Антибактерицидную активность новых cоединений Х сравнивают с антибак35 терицндной активностью известных соединений А и В.

Соединение А: 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этип-б-фтор-1,4-дигидро4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.

Соединение В: 1-этнл-6-Фтор-7-(3метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид. д5

Действенность против инфекционных заболеваний организма in vitro на мышах показана в табл, 2, Каждое cоединечие растворяют в деионизированнай воде„ Каждый раствор

50 вводят с лечебной целью через рот {эо) ипи внутривенно (iv) мышам, инфицированным каждым из испытуемЫх оргапиз мов при условиях„показанных далее, и вычисляют реднюю эффективную дозу (pD ) путем дос товерного анализа, Цифры в таблице показывают значения 1 D 5 (MI кг) вычисленные для свободного основания.

Условия эксперимента:

Мышь-самец (Ййу-S) весом около

20 r.

Инфекция Streptococcus pneumoniae

1. Внутрибрюшинное инфицирование

3x10 клетками на 1 мьппь, суспендированных в инфузионном бульоне "мозге ердце".

Streptococcus pyogenes А 65. Внутрибрюшинное инфицирование Зх10 клетт ками на 1 мышь, суспендированных в инфузионном бульоне "мозг-сердце".

Escherichia coli P-5101. Внутрибрюшинное инфицир ование 9 х10 клетб ками на 1 мьппь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4Х муцина, Pseudomonas aeruginosa 12, Внутрибрюшинное инфицирование 5х10 клетками иа 1 мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4Х муцина.

Лекарственное лечение, В случае

Streptococ.pneumoniae 4-кратно сразу же через 6,24 и 30 ч после заражения.

В случае других организмов сразу же и через 6 ч после заражения.

Наблюдение. В случае Streptococ.

pheumon. 1 через 14 дн. В случае других организмов через 7 дн.

Изучение острой токсичности. Раствор, содержащий каждое из соединений по примерам 1,2,3,6, в различных концентрациях вводился орально самцам мышей (ДДУ), в дозах от 0,1 мл на 10 r веса животного. Число смертей определялось на 7-й день и подсчитывалась летальная доза (ЬЭ мг/кг) в.cоответствии с методом Beh-

rens Kaerber.

Результаты изучения токсичности с оединений 1 приведены в табл. 3.

Из табл. 3 видно, что полученные

< оединения имеют низкую оральную токсичность.

Данные табл. 1 и 2 показывают, что

cоединения общей формулы I обладают более Bbl(окой. антибактерицндной, активностью и могут найти применение в. медицине.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8нафтиридина общей формулы р О

1445558

12 где R<, R< и R > одинаковые или различные, каждый — водород или С,-С алкил, при условии, что по крайней мере один из R и R — водород или их солей, отличающийся тем, что производные пиридина общей формулы II

COOY з

Ы-СН2СН СОО г N

О

83 C00Y

8 18Н

15 где Rl,R и R> имеют указанные значения;

Y — одинаковые или различные, каждый—

Cl Cs àëêèë ° 20 подвергают циклизации в присутствии основания в инертном растворителе о при температуре от 10 до 140 С и полученное соединение общей формулы III

R> - СОО К

В-NH Ь.

-где К,,К,К и Y - имеют указанные значения

Таблица 1

Активность по примерам, мкг/мп

2 3 6 А, В

0,2

S. aureus 209 JC-1

0,05 0,05

0,05 0,05

0 05

0,2

0,78

0,1

0,78

0,05

0,2

0,2

1,56

12,5

0,2

0,39

0,2

12,5

0,2

0,39

0,2

0,2

1,56

Е. coli NIHJ JC-2

0,2

0,0063 0,0125

0,0063 0,0125

0,1

0,0031 0,0125 0,0063 0,0125 0,05

0,2

0,0063 0 ° 025 0,0063 О, 025

0,39

0,1

0,2

0,0063 0,0125 0,0125 0,0125 0,05

0,1

Ов0031 О в 0125 0,0063 0 ° 0063 0,05

S. sonne i EW 33

О,1

0,0031 0 0125 0,0063 0,0125 0,05

S. aureus!Teraj ima

S. pyogenes А-65

S. pyogenes COOK

Е. coli P-5101

S. typhi 901

S. paratyphi 1015

S. schottmue12eri 8006 подвергают дегидрированию в присутствии дегидрирующего средства, такого, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4- а

6ензохинон, тетра-хлор-1,4-бензохинон, палладий на угле, бром или Nбромсукцинимид, при температуре от

20 до 140 С или посредством нагревао о ния от 50 до 250 С и полученное соединение общей формулы IV где R< «R,R> и Y имеют указанные значения, гидролизуют с выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли.

Приоритетпопризнак а м ..

27.07.83 при R - водород или низший алкил; R — водород, R> — водо. род.

06.06.84 при R, — водород или низший алкил; К вЂ” водород или низший алкил," Кз — низший алкил.

1445558

Продолжение табл. 1

Штамм

Активность по примерам, икг/мл

2 3 6 А В

Соедин

0,2

0,1

0,0125 0,0125 0,0125

Оь0063

0,О25 0,025 0,1

0,2

0,0125 0,05

0,39

Оь39 .0 39

0,025 0,05

1,56

0,78

0,2

0,2

P. rettgeri IFO 3850

0,025

0,1

0 0031 0,0063 0,003 1 0,0063

0,78

К. pneumoniae РС1 602

0 05

0„39

0,025 0,05

0,025 0,05

Е. aегоgenes АТСС 13048 0,0125

0,05

0,2

Е. cloacae 963

0,0125 0 05

0,2, 0,78

S. marcescens IFO 3736 0,05

P. aeruginosa IFO 3445 О,!

P. aeruginosa NCTC 10490 О, 1

0,2

О,".

0,1

0,39

0,39

3,13

0,39

0,2

0,39

3,13

0,2

0,2

0,39

3,13;

P. aeruginosa 12

0 2

0,39

0,2

0,1

Та8лица 2

Эффективность в зивом органиэме против общей инфекции у мывей

Streptococcus рйеи"

moniae 1

Escherichia coli

Р " 5101

Streptococcus

pyagenea А-65

Paeudomonsa serugi.пова 12

Соеди нени

«М»

po . iv

Ю ро iv . po, . iv ро Сч

2, 51

7,08

0,444

8ь6 1

15,2

0 0355 1 85

0,413 0,0968 2,02

21,5

11,2 4,26

9,64 9,6 1

1,05

0,589

0,968

3,64

7ь27

0 434 4,49

109

16ь8

4,61

48,8

67,3

1,54

Оь605

6 25

П р и м е ч а н и е: po " оральноь iv» внутривенно.

P. morganii IF0 3848

P. vulgaris OX-19

P. mirab il is IFO 3849-4

7,43 2,46

25,4 «12ь 5

0,0986 2 01

0,0801 1,70

0,516

0,902

1445558

Таблица 3

Острая токсичность на мышах

LD, мг/кг

Соединение по примеру о 2000

>2000 2000

>2000

Составитель Г.Жукова

Редактор М.Келемеш Техред Ц.Яоданич Корректор Л.Пилипенко

Заказ 6517f59 Тирак 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 и

Производственно-полиграфическое предприятие г. Ушгород, ул. Проектная, 4