Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей

Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы I N где R, и RJ - Н или R, и R 5 связанные с соседними атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; Rj - Н, фенил (он может быть замещен CN, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алкилом, оксигруппой или CFj), пиридил или тиенил; W - 1-имидазолш1, 1-(1,2,4- или 1,3,4)-триазолил или .1-имидазолил, замещенный низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматазу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения формулы II, W-H, гдё.и указано выше или о значает их N-динизщий алкил-карбамоил-производноё с реакционно-способным этерифицированным производным соединения формулы I, где . Целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли, или для получения соединения, где Rj оксифенил, соединение с R алкоксифенил обрабатьтают тригалогенидом фосфора, или где R фенил, соединение с R. галогенфенил обрабатывают гидразингидратом в присутствии Pd на угле с вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон, при низкой токсичности. i 4 sl СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИМИСТИЧВСНИХ

РЕСПУБЛИК

„.SU ÄÄ 1470

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и flATEHTY б /

Rl

e -=û

/ и -ся

R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202145/23-04 (22) 06.03.87 (31) 837489 (32) 07.03.86 (33) US . (46) 30.03.89. Бюл. К - 12 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Роберт Иэфьюс Баумэн (GB), Ронэлд Эдуард Стил (US) и Лесли Джон- . стэн Браун (СВ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1, H.: Иир, 1973, с. 517. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛОЗАИЕЩЕННЫХ ТОЛУНИТРИЛОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧГСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы I где R и à — Н или к, и R, связан-, ные с соседйими атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к котоИзобретение относится к способу. получения новых гетероциклозамещенных толунитрилов или их солей, об р 4 С 07 D 233/64, 249/08, 213/24 рому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо; R " Н, фенил (он может быть замещен СИ, галогеном, низшей алкоксигруппой, низшим алкилом, оксигруппой или CF ), пиридил или тиенил; W — 1-имидазолил, 1-(1,2,4- или 1,3 4)-триазолил или

1-имидазолил, замещенный низшим алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих свойством ингибировать ароматаэу, что может быть использовано в медицине. Цель— создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез це" левых соединений ведут реакцией соединения формулы II, W-Н, где,W указано выше или означает их N-динизший алкил-карбамоил-производное с реакционно-способным этерифицированным производным соединения формулы

I, где W=0H. Целевой продукт выцеляют в свободном виде или в виде соли, или для получения соединения, где Г = оксифенил, соединение с

R = алкоксифенил обрабатывают трит галогенидом фосфора, или где Rz = фенил, соединение с Н, галогенфенил обрабатывают гидразингидратом в присутствии Pd на угле с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон, при низкой токсичности. ладающих ценными фармакологическими свойствами.

1470184

Цель изобретения — синтез новых

i:oåäèHåíèé, обладающих свойствами ингибировать ароматазу и являющихся в 500-6000 раз более активными по

5 сравнению с тестолактоном, применяемым для тех же целей °

Ниже приведены примеры получения предлагаемых соединений. Если нет иных указаний, все выпаривания про- 10 водят при пониженном павлении, предочтительно равном 20-130 мбар. труктура конечных продуктов, промежуточных веществ и исходных материалов подтверждается аналитическими

Методами (например, масс-спектрометрией, ИК-спектроскопией, ЯМРСпектроскопией). Использованы следующие сокращения: НС1 — хлористоводородная кислота, ТГФ вЂ” тетрагидрофу- 20

1 ан, ДЕФА — диметилформамид.

Пример l. а) Раствор альфабром — 4-толунитрила (86,6 г) в дихлорМетане (1000 мл) смешивают с имидазо т ом (68,0 г) . Смесь перемешивают при 25 комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляют водой (1000 мл}.

1 ерастворенное твердое вещество уда4яют фильтрованием и отделенный органический раствор затем быстро 30

Промывают водой (5х200 мп} для удаЛения избытка имидазола, после чего осушают (М8804). .Неочищенный продукт, г1олученный при отгонке растворителя, Может быть очищен растиранием с хо голодным диэтиловым эфиром (200 мл) с г1олучением 4-(1-имидазолилметил)— бензонитрила, т.пл. 99-101 С, НС1 соль, т.пл. 142- 144 С.

Аналогично получают:

Ь) 2-(1-имидазолилметил) —.бензоо, нитрила гидрохлорид, т.пл. 176-177 С; с) 4(1-èìèäàçîëèëìåòèë)- 1-нафтонитрила гщ рохлорид, т.пл . ? 10-212ОС (разл.).

Пример 2. Раствор 4-(альфаs

-.хлор-4 -цианобензил)-бензонитрила

i .20,2 r) и имидазола (16,3 r) в ЦМФА, 130 мл) перемешивают и нагревают

О при 160 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой

i,800 мл) и экстра гируют в этилацетат

i 3õ150 мл) . Остальные операции проводят с получением 4 j-альфа-(4 — цианофе вил) — 1 — имидаз олилме тил j-б ен з онитрила гемисукцината, т, пл. 148 l 50 С.

Исходный материал 4-(альфа-хлор-4 -цианобензил)-бензонитрил получают следующим образом.

Раствор N-трет-бутил-4-бромбензамида (37,2 r) в безводном ТГФ (1000 мл) перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до -60 С. Затем на о протяжении 40 мин добавляют раствор н-бутиллития (125 мл, 2,4 M в гексане, 0,300 моль) и результирующую суспензию перемешивают еще 40 мин о при 60 С. После этого в течение

10 мин по каплям добавляют раствор этилформиата (5,3 г} в безводном ТГФ о (50 мл), реакция протекает при -60 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного хлористîrо аммония (200 мп) и после выдерживания смеси с повышением температуры до комнатной добавляют диэтиловый эфир (300 мл), слои разделяют. Эфирный раствор промывакзт водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл) и осушают (MgSO+). Растворитель отгоняют и остаток растирают с диэтиловым эфиром (150 мл) с получением бис-(4-N-трет-бутилкарбамоилфенил)метанола, т.пл. 200-202 С.

Бис-(4-N-трет-бутилкарбамоилфе нил)-метанол (17,6 г) суспендируют в тионилхлориде (140 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч.

Растворитель отгоняют, остаток отбирают в толуоле (100 мл) и растворитель упаривают. Последнюю процедуру повторяют еще раз с получением

4-(альфа-хлор-4-цианобензил)-бензонитрила в виде масла, которое используют непосредственно, ЯМР (СН метина) 3,85 млн

П р и м e p 3. Имндазол (9,4 г) и 4 альфа-хлор-4-цианобензил)-бензонитрил (11, 6 r) тщательно перемешивают и нагревают на .масляной бане при 110-120 С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (Зх75 мл). Остальные операции проводят по методике примера 2, что дает

4-(альфа-(4-цианофенил)-1-имидазолилметил) -бензонитрил. Сырой продукт обрабатывают эквивалентным количеством фумаровой кислоты в теплом изопропаноле с получением 4- алЬфавЂ(4 — цианофенил)-1 -имидазолилмети+ бензонитрила гемифуиарата, т.пл.

156-157 С„

5 14

Пример . 4. Следующие соединения получают с использованием под-, ходящих исходных материалов: а) 2- (альфа-(3- бромфенил)-1I

-имидазолилметил) -бензонитрил, М/е 337;

b} 4-(альфа-(4-хлорфенил)- 1- .

-имидазолилметил -бензонитрил, М/е

293, хлористоводородная соль, т.пл.

90 С (разл. ); с) 4- (альфа-(4-метоксифенил)-1имидазолилметил) -бензонитрил, ИК (CN) 2235 см, М/е 289, гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т.пл.

90 С (разл.);

И) 4"(альфа-(2-метоосифенил)-1-имидазолилметил)-бензонитрил, ИК (CN) 2234 см, M/е 289, гидрохлоридная соль (гигроскодическая), т.пл. 95 С (разл.); е) 4- ? альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил) -бензонитрил, ИК (CN)

2237 см, ?1/е 260, дигидрохлоридная соль (гигроскопическая), т.пл. 150 С;

f) 4-(альфа-(2-тиенил}-1-имидазолилметил)-бензонитрил, ИК (CN)

2237 см, М/е 265, гидрохлоридная .соль, т.пл. 65 (разл.);

g) 4-(альфа-(3-тиенил-1)-имидазолилметил) -бензонитрил, ИК (CN)

2240 см, ?1/е 265, гидрохлоридная .соль, т.пл. 70 C (разл.);

h) 4-(альфа-фенил)-1-имидазолилметил-бензонитрил, M/е 259, гидрохлоридная соль (гигроскопическая}, т.пл. 90 C (разл.);

i) 4-(альфа-(4-толил)-1-имидазолилметил)-бензонитрил, М/е 273, гидрохлоридная соль (гигроскопическая), т.пл. 90 С (разл.);

j) 3-(альфа-фенил)-1-имидазолилметил-бензонитрил, М/е 259, хлористоводородная соль (гигроскопическая), т.пл. 80 С (разл.).

Исходное вещество для второго соединения получают следующим образом.

Раствор н-бутиллития (20 мл

2,4 М реактива, 0,048 моль) в гексане добавляют каплями в атмосфере азота к раствору N-трет-бутил-4-бромбензамида (6, 1 r, 0,024 моль) в

ГРФ (100 мл), который поддерживают о .при -60 С, после чего по каплям добавляют раствор 4-хлорбензалъдегида (5,1 г, 0,036 моль) в ТГФ (50 мл).

Реакционную смесь перемешивают 2 ч при -60 С, а затем гасят добавлением насыщенного водного хлористого ам70184

6 мония (30 мл) и эфира (100 мл), Эфирный слой отделяют, промывают повторным добавлением (Зх30 мл) вод5 ного бисульфита натрия и рассолом и осушают (MgSO<) . Отгонка растворителя дает (4-хлорфенил)-(4 -N-трет-бутилкарбамоилфенил) -метанол в виде масла, SIMP (СН метина} 4,30 млн который может использоваться без дальнейшей очистки.

Нижеследующие карбинолы получают аналогичным путем, используя подходящие исходные материалы: фенил-(4 -N-трет-бутилкарбамоил) фенил)-метанол, ЯМР (СН метина)

4,27 млн (4-метоксифенил)-(4 -N-трет-!

-бутилкарбамоилфенил)-метанол, SIMP (СН метина) 4,23 млн (2-метоксифенил) -(4 -N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина). 4,00 млн (4-метилфенил) †(4 -Н-трет-бутип-!

25 карбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина) 4,23 мпн ; (3-пиридил)-(4 -N-трет-бутилкар-! бамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина)

4,20 мпн ! (2-тиенил)-(4 -N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина)

3,98 млн ;

I (3-тиенил}-(4 -N-трет-бутилкарбамоилфенил)-метанол, ЯМР (СН метина)

4,05 млй

3- (альфа-гидроксибензил) -бензонитрил, ЯМР (СН метина) 4, 20 млн

Подходящие исходные цианофенилзамещенные хлориды, соответствующие

40 указанным карбинолам, получают обработкой тионилхлоридом, как это описано в примере 3.

П р.:и м е р 5. а) Раствор трибромида бора (11,7 r) в дихлорметане . (50 мл) по каплям добавляют в течение 30.мин к охлаждаемому (ледяная ванна) перемешиваемому раствору

4-(альфа-(4-метоксифенил)-1-имидазолилметил -бензонитрила (3,2 г) в

50 дихлорметане (50 мп) . Реакция протекает при температуре окружающей среды в течение 15 ч, после чего смесь выпивают в воду со льдом (100 мп). рН доводят до 6 добавлением твердого

55 бикарбоната натрия и слои разделяют.

Органический слой промывают водой, осушают (MgSO<) и упаривают. Остаточный сырой продукт растирают с диэтиловым эфиром, получая 4- Ральфа1470184 — (4 — гидр OK сифе нил) -1-и мида з олилметил) -бензонитрил, т.пл. 196-198 С.

b) Аналогично получают 4- (альфавЂ(2-гидрoKсифенил)---1-имидазолилметил) -бензонитрил, т.пл. 230-235 С о 5 (разл. ),", с) Аналогично получают также

4- (альфа-(4-гидроксибензил) — 1-имн-„, дазолилметил бензонитрил., т.пл. 138240 С °

Пример 6. Раствор, содержа- ций 2-(альфа-(4-бромфенил, -1-имидайолилметил)-бензонитрил (2,1 r) и гидразин-гидрат (10 мл) в 95%--ном этаноле (60 мл) смешивают с катали затором 10% Pd-С (0,5 r) и смесь перемешивают 2,5 ч при кипении с обратным холодильником, Катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют с получением масла, которое растворяют в 3 Н НС1 (20 мл) . Кислотный раствор экстрагируют этилацетатом

1. (10 мл), нейтрализуют до рН 7 водным идроксилом натрия и экстрагируют 25 тилацетатом (Зх10 мл) . Экстракты сушяют (NgS04) и упаризяют с полу, ением сырого продукта, Который в

4 дальнейшем очищают флеш-хроматограией в колонке на силикагеле. Элю рование этилацетатом дает 2-(альфа-, фенил-1-имидазолилметил)-бензонитрил, ЯК (С) 2240 см ),я/e 259, хлористо-:зодородная соль, плавление с разло-жением.

Пример 7 Раствор, содержафий альфа-бром-4-толунитрил (l9 6 r) и 1 2,4-триазол (30,5 г) в смеси с хлороформом (250 мл) и ацатонитрилом (50 мл), перемешивают при кипении с 40

Обра.тным холодиль ником в течение

15 ч. Раствор охлажпают и промывают

3%-ным водным бикарбонатом на.трия (200 мл) и органический раствор затем осушают (NgSO<) и упаривают. Остаток „;

Хроматографируют на силикагеле

> (,300 г) . Элюирование хлороформом/изопропа нолом (I O: 1) дает 4- (1-(1 I2, 4="

- триазолил) метил1-бензонв трил, кото-рый образует хлористоволородную соль, о 50 т.пл. 200-205 С при обработке его раствора в этилацетате эфирной НС1.

Дальн..йшее элюирование колонки с силика гелем хлороформом/:лзопропанолом (3:2) пает 4-(1-(1,3,4-триазолил) метил) -бензонитрил, и оторый образует хлоригтоводороднуп1 соль, т...пл.

236-238 С.

Пример 8. Раствор, содержащий альфа-бром-4-толунитрил (11,0 г)

1- (диметилкарбамоил) -4-метилимидаз ол (8,6 г) и иодид натрия (8,4 г) в ацетонитриле (75 мл), нагревают и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Смесь а охлаждают до 0 С (ледяная ванна) и через раствор в течение 15 мин пропускают газообразный аммиак. Летучие вещества затем отгоняют и.остаток делят между водой (150 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический раствор промывают водой (2х50 мл), а затем экстрагируют 3 Н НС1. Скомбинированные кислотные экстракты подщела: чивают (рН 9) 6 Н гидроксидом натрия и продукт экстрагируют в этилацетат (Зх60 мл) . После осушения (И880 ) отгонка растворителя дает сырой

4-(1-(5-метилимидазолил)-метился-бензонитрил, который образует гидрохлорицную соль, т.пл. 203-205 С, при обработке его раствора в ацетоне эфирной НС1.

Исходный материал получают следующим образом. Раствор, содержащий

4-метилимидазол (16,4 г), N,N-диметилкарбамоилхлорид (30 r) и триэтиламин (30 r) в ацетонитриле (125 мл). перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют диэтнловым эфиром (1000 мл), после чего фильтруют. Фильтрат кон" центрируют и осадок перегоняют при пониженном давлении. Получают

1-(диметилкарбаяоил)-4-мвтилимидазол в виде бесцветной жидкости, т.пл.

104-106 С при давлении 0,47 мбар.

Пример 9. К 48,0 и ацетона в атмосфере азота добавляют 4,326 кг карбоната калия, 0,26 кг иодица калия, 3,2 кг имидазола и 4,745 кг альфа-хлор-4-толунитрила. Смесь перво мешивают при 45 С в атмосфере азота в течение 26 ч. Реакционную с:- есь охлаждают,, фильтруют и растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Остаток повторно растворяют в 40 л метиленхлорида, промывают 40 л воды и дважды по 10 л воды. Органическую фазу осушают над сульфатом магния и унарива с получением сырого продукта, который перемешивают с

6.,4 л эфира в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают,, промывают

9 л эфира и сушат при 40 С н

80,0

3,0

Методика.

Все порошки пропускают через сито с отверстиями размером 0,6 мм. Затем лекарственное вещество помещают в подходящий.смеситель и перемешивают вначале со стеаратом магния., затем с лактозой и крахмалом до получения однообразной смеси, Твердые желатиновые капсулы N - 2 заполняют 300 мг

9 147

26,7 мбар в течение 17 ч с получением

4-(1-имидазолилметил)-бензонитрила, соединения примера 1.

Пример 10. Приготовление

10 тыс.таблеток, содержащих 5 мг активного ингредиента каждая.

Рецептура, r:

4-(Альфа- (4-цианофенил)— — 1-имид аз олилме тил)— ъ

-бензонитрила гемисукцинат 50,00

Лактоза 2535 ° 00

Кукурузный крахмал 125,00

Полиэтиленгликоль-600 150,00

Стеарат магния 40,00

Очищенная вода q,S, Все порошки пропускают через сито с, размером отверстий 0,6 мм. Затем лекарственное вещество„ лактоэу, стеарат,магния и половину крахмала смешивают в подходящем смесителе.

Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 260 мп воды. Образованную пасту добавляют к порошкам, которые гранулируют, при добавлении в случае необходимости дополнительного количества воды. Гранулят сушат в течение о ночи при 35 С, разбивают на сите с размером отверстий 1,2 мм и прессуют в таблетки, используя разъемную пресс-форму с вогнутой поверхностью.

Аналогично получены таблетки, содержащие любое из соединений, описанных в примерах.

Пример 11. Приготовление .1000 капсул, содержащих каждая

10 мг активного ингредиента.

Рецептура, r:

4-(Альфа-(3-пиридил)—

-1-имидаз олилметил)—

-бензонитрила дигидр охлорид 10,0

Лактоза 207,0

Модифицированный крахмал

Стеарат магния

55 (10 моль) 4 Гальфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил)-бензонитрила,соединение примера 5е,в 100 мл этанола при одновременном перемешивании и охлаждении-раствора на ледяной. ванне, сразу же осаждаются кристаллы. После фильтрования, промывки этанолом и сушки в высоком вакууме получают

4-(альфа-(3-пиридил)-1-имидазолилметил -бензонитрила сульфат, т,пл. 238 240 С.

Предлагаемые соединения имеют ценные фармакологические свойства.

Они полезны в качестве ингибиторов ароматазной активности и ингибиторов биосинтеза эстрогенов у млекопитающих, а также для лечения связанных с этим состояний; Зти соединения ингибируют метаболическую конверсию ан-, дрогенов в эстрогены у млекопитающих.

Так, они пригодны для лечения гинекомастии у самцов путем иигибирования ароматизации стероидов у самцов, подверженных этому состоянию. Кроме того, они могут применяться, например, для лечения эстроген-зависимьм заболеваний у самок, например, эстроген-зависимого рака грудной железы, особенно у послеменопаузньм самок, благодаря ингибированню биосинтеза экстрогенов.

Эти эффекты демонстрируются анализом in vitro или испытаниями

in viva на млекопитающих (морских свинках, мышах, крысах, кошках, собаках илн обезьянах). Дозировка может составлять от 0,001 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 5мг/кг.

Ингибирование in vitro ароматазной активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, к примеру, следующим образом. Микросомную фракцию готовят из человеческой плаценты по методике, описанной в работе Thompson and Siiteti, I.

l3iol. Chem, 249, 5364 (1974). Микросомный препарат, полученный таким путем, лиофилизуют и хранят при

-40 С. Анализ проводят по методике

Томпсона и Сиитери. Значения IC „ ,могут быть определены графически

0184 смеси, используя капсулозаполнительную машину.

Аналогично получают капсулы, содержащие любое соединение из описанных в примерах.

Пример 12. 10 мл 2 Н серной кислоты добавляют к раствору 2,60 r

ll 147 в виде концентрации испытуемого соединения, при которой ароматизация андростендиона до экстрогена снижается до 507. контрольного значения.

Соединения эффективны при концентрациях около 10 э М или вьппе.

Ингибирование in viva ароматазной активности предлагаемых соединений может быть продемонстрировано, напри-! мер, путем измерения ингибирования ! синтеза эстрогенов у крыс. Ингибиро- ! вание эстрогенной активности свиЭ детельствующее об ингибировании ароматазы, рассчитывается по содержанию овариального эстрогена у подопытных (;животных в сравнении с контрольны:ми. Соединения ингибируют синтез ,эстрогенов при дозировке около

, 3 мкг/кг (перорально) или вьппе кры сам-самкам. (Ингибирование in vivo ароматазной (1, активности может быть также оценено (следующим образом: андростендион (30.мг/кг подкожно) один и в сочетании с исследуемым ингибитором ароматазы (перорально или подкожно) вво-! дят незрелым крысам-самкам один раз ( в сутки в течение 4 дней. После чет( вертого введения крыс забивают и их матки удаляют и взвешивают. Ингибирование ароматазы может быть оценено путем определения степени, в которой гипертрофия матки, обеспечиваемая одним лишь андростендионом, подавляет ся совместным введением ингибитора ароматазы.

Противоопухолевая активность, особенно в случае эстрогензависимых опухолей, может быть продемонатрирована in vivo, например, на вызванных диметилбензантраценом опухолях молочной.железы у крыс-самок расы SpragueDawby (Proc. $ос. Ехр. Biol. Med.

160, 296-301, 1979).. Предлагаемые соединения вызывают регрессию опухолей и подавляют появление новых опухолей при суточной дозировке

0,1 мг/кг перорально и вьппе.

Кроме того, эти соединения по существу лишены активности ингибирования расщепления в боковой цепи холестерина и не вызывают гипертрофии надпочечников при эффективно действующих ароматазоингибирующих дозировках.

Благодаря своим фармакологическим свойствам избирательных ингибиторов ароматазы, предлагаемые соединения

l2

0184 пригодны для ингибирования биосинтеза эстрогенов у млекопитающих и лечения эстрогензависимых заболеваний (опухоли молочной железы, эндометрит, .

5 преждевременные роды и эндометрические опухоли у самок, а также гинекомастия у самцов) °

Испытанные соединения малотоксичны.

Определяли 1С, т.е. те концент рации, при которых обнаруживается

50Х-ное ингибирование ароматазы.

Сравнительное вещество тестолактон (теслак, флюдестрин) также ингибирует ароматазу и поэтому используется для лечения запущенного рака груди у женщин в периоде после наступления менопаузы.

Соединение по 1С р (ингибирование примеру, ароматазы),нмоль/л

1а .10

1с 1,2

25 2 3,5

4b 1,7

4с 2,7

4е 16

4h 2,8

30 4> 1,7

43 12

7/1 4

7/2 60

8 2

Тестолактон

Таким образом, предлагаемые соединения приблизительно в 500-6000 раз более активны, чем тестолактон.

Формула и з о б р е т ения

Способ получения гетероциклозамещенных толунитрилов общей формулы I

50 где 1, и R — водород или R, и К, связанные с соседними

55 атомами углерода и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновое кольцо, W-Н, rpe W имеет указанные значения или означает их N-диниэший алкил-карбамоил-производное, подвергают взаимодействию с реакционно-способным этерифицированным

Составитель Г. Жукова

Техред Л.Сердюкова КорректорС. Черни

Редактор М. Циткина

Заказ 1368/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета.по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

1470184

14

R — водород, фенил, не заме- производным соединения общей формущенный или замещенный лы III: цианогруппой, галоге- Ri ном, низшей алкоксигруппой, низшим алки- (у

5 лом, оксигруппой или Qp ц трифторметилом, пири- I 3 дил или тиенил; 2

1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)-триазолил где Р R1 и Р ъ имеют указанные или 1-имидвзолил, за- значения, мещенный низшим алки- с выделением целевого продукта в лом, свободном виде или в виде соли или или их фармацевтически приемлемых . 15 соединение формулы I, где R — алсолей, отличающийся тем, коксифенил, подвергают взаимодейстчто соединение общей формулы II вию с тригалогенидом бора с вылелением целевого продукта, где R — оксифенил, или восстанавливают соединение формулы I, где К вЂ” галогенфенил, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в присутствии палладия на угле с выделением целевого продукта, где R — фенил, в .свободном виде или в виде соли.