Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты

Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению индолил-3-тиоуксусной кислоты, которая используется при получении биологически активных веществ. Цель - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. Получение его ведут взаимодействием индола с тиомочевиной, йодом и йодистым калием в молярном соотношении 1:2:1:1 в водно-спиртовой среде при 15 - 40^oC в течение 2 - 3 ч в атмосфере инертного газа. Реакционную массу непосредственно обрабатывают спиртовым или водным раствором гидроксида натрия, затем спиртовым или водным раствором монохлоруксусной кислоты в молярных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(3-4): (1-1,2) с нагреванием реакционной массы до 70 - 75^oC в течение 1,5 - 3 ч при pH 9 - 10. Выход повышается на 30%, а процесс упрощается за счет его проведения без выделения и очистки промежуточно образующегося индол-3-тиола.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индолил-3-тиоуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом для синтеза биологически активных веществ. Целью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода индолил-3-тиоуксусной кислоты за счет непосредственной обработки реакционной массы, образующейся из индола, тиомочевины, йода и йодистого калия, щелочью и монохлоруксусной кислотой с нагреванием при 70 - 75^oC при pH 9 - 10. Пример 1. Индолил-3-тиоуксусная кислота (1). В четырехгорлой колбе, снабженной термометром, мешалкой, капельной воронкой, холодильником и барботером, растворяют в 300 мл метилового спирта 23,4 г (0,2 моля) индола и 30,4 г (0,4 моля) тиомочевины при 15^oC. Затем при постоянном пропускании азота медленно добавляют раствор 50,4 г (0,2 моля) йода кристаллического и 35 г (0,2 моля) йодистого калия в 50 мл воды, не допуская перегрева реакционной массы выше 30^oC. Затем нагревают реакционную смесь при 30 - 40^oC в течение 3 ч до посветления раствора. По окончании реакции при 20 - 40^oC добавляют раствор 40 г едкого натрия в минимальном количестве спирта или воды и затем раствор 23 г (20% избыток) монохлоруксусной кислоты в минимальном количестве спирта или воды. После этого реакционную смесь нагревают до кипения (70 - 71^oC) на водяной бане и кипятят в течение 1,5 - 2 ч, пропуская ток азота. Затем спирт отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде, подогретой до 60^oC, выдерживают с активированным углем 2 ч и фильтруют. Фильтрат подкисляют концентрированной HCl. Оставляют на 12 ч при 0 - 5^oC, выпавший осадок растворяют в 2%-ном растворе щелочи, фильтруют и прикапывают в 10%-ный раствор HCl. Осадок отфильтровывают. Выделяют 32 г (77%) целевого продукта. Т. пл. 107 - 110^oC. Найдено,%: C 57,95; H 4,38; N 6,76; S 15,41. C₁₀H₉NO₂S. Вычислено,%: C 57,95; H 4,38; N 6,76; S 15,47; N 6,76; S 15,41. ИК-спектр, , см^-1, в таблетке с KBr: 1695 (COOH), 3350 (NH). C₁₀H₉NO₂S. При титровании метанольного раствора кислоты метанольным раствором NaOH на иономере ЭА-74 чистота продукта составляет 98,87%. Пример 2. 23,4 г (0,2 моля) индола 30,4 (0,4 моля) тиомочевины, 300 мл этанола перемешивают до полного растворения при температуре 20 - 22^oC. Затем в массу при перемешивании и одновременном пропускании азота прикапывают раствор 50,54 г иода и 35 г Kl в 50 мл воды. После прибавления всего йода дают выдержку 3 ч при 30 - 40^oC. Во время выдержки цвет раствора меняется от темно-коричневого до светло-оранжевого. Затем в массу добавляют раствор NaOH (20 г в 240 мл этанола) в течение 15 мин, затем в течение 5 мин прибавляют раствор 23 г (0,24 моля, 20% избыток) монохлоруксусной кислоты в этаноле (25 мл). Раствор нагревают до кипения (75 - 80^oC) и кипятят в инертной атмосфере 2 ч, поддерживая pH среды не ниже 9. Затем реакционную массу охлаждают до 30^oC и отгоняют спирт в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл 1-2%-ного раствора NaOH, нагревают до 60 - 66^oC, добавляют 2,3 г угля марки "A", выдерживают еще 30 мин при 60^oC, фильтруют, фильтрат подкисляют концентрированной HCl до pH 1 - 2 и охлаждают до 0 - 5^oC. Выпавшую кислоту отфильтровывают и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 32,2 г (77,8%) целевого продукта с содержанием не менее 99%. Дополнительной очистки не требуется. Пример 3. Из 23,4 г индола, 30,4 г тиомочевины, 50,4 г йода, 35 г йодистого калия, 34 г едкого натрия и 19 г монохлоруксуной кислоты в 300 мл метанола при нагревании в течение 2 ч при pH 10 и при 70 - 71^oC аналогично получают 31,8 г (76,8%) индолил-3-тиоуксусной кислоты. Пример 4. Из 23,4 г индола, 30,4 г тиомочевины, 35 г KI и 50,4 г I₂, 34 г NaOH и 23 г монохлоруксуной кислоты в 300 мл метанола при нагревании в течение 3 ч при 70 - 71^oC получают 32,2 г (77,7%) целевого продукта. Пример 5. Аналогично примеру 1 из 23,4 г индола (0,2 моля) и 15,2 г (0,2 моля) тиомочевины, 35 г KI и 50,4 г йода (0,2 моля), 24 г NaOH и 23 г монохлоруксуной кислоты (0,24 моля) получают 13 г (33%) целевой кислоты. Пример 6. Аналогично примеру 1 из 23,4 г (0,2 моля) индола, 15,2 г (0,2 моля) тиомочевины в 300 мл этанола, 35 г KI, 50,4 г йода, 20 г NaOH и 23 г (0,24 моля) монохлоруксусной кислоты получают 12 г (30%) целевого продукта. Пример 7. Аналогично примеру 1 из 23,4 г индола (0,2 моля), 22 г тиомочевины (0,3 моля), 35 г (0,2 моля) KI, 50,4 (0,2 моля) йода, 24 г NaOH и 19 г монохлоруксусной кислоты в 500 мл метанола получают 14,8 г (37%) целевой кислоты. Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить на 30% выход индолил-3-тиоуксусной кислоты, а также упростить ее получение за счет проведения процесса без выделения и очистки промежуточно образующегося индол-3-тиола.

Формула изобретения

Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты на основе индола, тиомочевины, йода, йодистого калия, гидрооксида натрия и монохлоруксусной кислоты, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, индол подвергают взаимодействию с тиомочевиной, йодом и йодистым калием в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно в водно-спиртовой среде при 15-40^oC в течение 2-3 ч в атмосфере инертного газа, с последующей непосредственной обработкой реакционной массы спиртовым или водным раствором гидроксида натрия, затем спиртовым или водным раствором монохлоруксусной кислоты, взятых в молярных соотношениях индол, гидроксид натрия, монохлоруксусная кислота 1: (3-4):(1-1,2) с нагреванием реакционной смеси до 70-75^oC в течение 1,5-3 ч при pH 9-10.