Производные тиазолидин-4s-карбоновой кислоты, обладающие способностью защищать печень

Производные тиазолидин-4s-карбоновой кислоты, обладающие способностью защищать печень

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных 2-R-тиазолидин-4S-карбоновой кислоты ,в частности, соединений, где: а) R-нитрофурил-2, б) R-фурил-2, в) R-инданил-5, которые обладают гепатозащитными свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из D-пеницилламина и соответствующего альдегида. Выход, %, т.пл. °С

[α]<SP POS="POST">2</SP>° (концентрация в диметилсульфоксиде): а) 72,3, 147-148, (-159)° (0,829)

б) 141-143, +103° (0,602)

в) 57,1, 140-142, +18°(0,551). Новые соединения в дозе 100 мг/кг проявляют лучшее гепатозащитное действие в сравнении с тиазолидин-4S-карбоновой кислоты при токсичности, ЛД<SB POS="POST">50</SB>, мг/кг: а) 2191, б) 1237, в) 707. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, И ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4028509/23-04 (62) 4027696/23-04 (22) 19.11 ° 86 (23) 18.06.86 (31) 2388/85 (32) 18.06.85 (33) HU (46) 30.04.89. Бюл. В 16 (71) Биогал Дьедьсердьяр (HU) (72) Золтан Дьердьсак, Иштван Ковач, Реже Богнар, Геза Хорват, Терезка

Миле, Юдит Крушпер, Ференц Пустаи, Маоианн Фекете, Шандор Янчо, Янош

Балинт, Илдико Михок, Аттила Якаб, Андраш Йенен, Бела Сенце и Карой

Лапиш (HU) (53) 547. 789.03 (088.8) (56) Патент ФРГ У 2116629, кл. 12 р 4/01, опублик. 1972. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛИДИН-4S-ÊÀÐБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБ!

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным тиазолидин-4S-карбоновой кислоты, обладающим способностью защицать печень, что позволяет предполагать возможность использования производных тиазолидин-4S-карбоновой кислоты в медицине.

Цель изобретения — создание новых соединений ряда тиазолидинкарбоновой кислоты с более высоким гепатозащитным действием и меньшей токсичностью.

Пример 1. 5,5-Диметил-3-(5нитрофурил-2)тиаэолидин-48-карбоновая кислота (соединение 1).

„„SU,», 1475905 А1 (51)4 С 07 D 277/06, А 61 К 31/425

НОСТЬЮ ЗАЩИЩАТЬ ПЕЧЕНЬ (57) Изобретение касается производных 2-К-тиаэолидин-4S-карбоновой кислоты, в частности соединений, где а) R — нитрофурил-2, б) R — фурил-2, в) R — - инданил-5, которые обладают гепатозащитными свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель— создание более активных и менее токсичных веществ укаэанного класса.

Синтез ведут иэ D-пениципламина и соотвeòñòâóþùåão альдегида. Выход,Х: т.пл. С; L 4 3р (концентрация в диметилсульфоксиде): а) 72,3; 147-148; (-159) (0,829); б) 141-143, +103 (0,602); в) 57,1, 140-142, +18 (0,551). Новые соединения в дозе

100 мг/кг проявляют лучшее гепатозащитное действие в сравнении с тиазолидин-48-карбоновой кислоты при токсичности, ЛД,, мг/кг: а) 2191, б) 1237, в) 707. 2 табл.

Ql

Растворяют 15 r (0,1 моль) D-пени- е цилламина (D-(, P-диме тилцистеин) при перемешивании в 190 мл свободной от присутствия ионов воды, после чего полученный раствор при перемешивании смешивают по каплям в течение 10—

12 мин с раствором 12,5 г (0,1 моль)

5-нитрофурфурола в 60 мл метилового спирта. Реакционйую смесь дополнительно перемешивают примерно в течение 1 ч, причем в осадок выделяется окрашенный в песчаный цвет продукт.

Кристаллическую 5,5-диметил-2-(5-нитрофурил-2)тиозолидин-4S-карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают

1475905

20 мл свободной от присутствия ионов воды, а затем сушат на воздухе. В результате получают 23,9 r (87,7%) неочищенного продукта, который растворяют при нагревании в 26 мл метилоного спирта, раствор отфильтровывают, после чего фильтрат смешивают по каплям с 8-10 мл свободной от присутствия ионов воды до начала кристаллизации. Кристаллизующуюся смесь помещают в холодильник. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают

15 мл 50%-ного метилового спирта и сушат при 55 С. В результате получао ,ют 19,7 г (72,3%) соединения 1, т,пл, 147-148 С, (а(3 > = 159 (С = 0,829 диметилсульфоксид).

Найдено, %.". N .10,14; S 11,78.

Вычислено,- %.: N 10,29; S 11,78.

ИК-спектр,см-": 3304 (NH), 1725 (СО}, 2480, Спектр ПМР, м,д.! 1,34 и 1,65 (С-метил, цис), 1,40 и 1,69 (С-метил,. транс), 5,77 (Н-2) и 3,64 (Н-4) цисязомера и 5,71 (Н-2) и 3970 (Н 4) транс-изомера.

П,р и м е р 2, 5,5-Диметил-3-(фурил-2}тиазолидин-48-карбоновая кислота (соединение 2) .

Смесь„ состоящую из 4,27 г В-пеницилламина и 2,48 мл фурфурола в

90 мл 30%-ного метилового спирта, перемешивают 8 ч. Непосредственно после этого раствор упаривают досуха. Образовавшийся полукристалличес35 кий продукт перекристаллиэовывают посредством растирания с диэтиловым эфиром. Температура плавления сколо

141-143 С, fd) ) +103 (С = 0,602, диме тилсульфок сид), Найдено, %: N 5,91; S 13,69.

Вычислено, %: N 6,16; S 14,10.

ИК-спектр: 1621 см (СО), Спектр ПИР, м.д.: 1,22 и 1,53 (С-метил, транс), 1,28-1,56 (C-метил, цис), 3,58 (Н-4) и 5,70 (Н-2) цисизомера и 3,60 (Н-4) и 5,66 (Н-2) транс-изомера, е

Пример 3, 5 5-Диметил-2-(5"° ь

50 инданил)тиазолидин-4Б-карбононая кислота (соединение 3}, Растворяют 1,5 г Э-пеницилламина при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта, после чего к при- готовг.-яному раствору прибавляют

1,44 г (10 моль) 5-формилиндана. Через 48 ч реакционную смесь упаривают. Полученный остаток растворяют н диэтилоном эфире, р" ñòâîð cymar, обесцнечинают активиронанным углем, а затем фильтруют. Выделяют продукт, прибавлением петролейного эфира к фильтрату. Неочищенный продукт растворяют в кипящем этилоном спирте, раствор обесцнечинают активиронанным углем, фильтруют, а затем по ка,плям смешивают с водой до наступления помутнения. При охлаждении раствора выделяют соединение 3. Получают

1,37 r (57,1%) продукта с т.пл. 140142 С, 54 3 = +18 (С = 0,551, циметилсульфоксид)„

Найдено, %: S 11,75, Вычислено, %: S 11,65.

ИК-спектр: 1722 см- (CO).

П р н и е р 4. Изучение острой токсичности соединений 1-3.

Для определения ос!рой токсичности соединения 1-3 растворяли н водном растворе углекислого натрия, после чего приготовленные растворы вводили подопытным животным (СГИ. — мыши, самки возрастом 40 сут) внутрибрюшинно (i,ð.) или внутривенно (i, v. ). Среднесмертельная до..а (I-0 g ) сос-авляет для соединения 1 (i. v. ) 2191, для соединения 2 (i. р,)

1237, и для соединения 3 (i, p. )

707 мг/кг.

П р и и е р 5, Изучение защищающего печень действия соединений 1-3.

Для исследования защищающего печень действия соединения 1-3 вводили самцам CFV-крыс массой 200-240 г, которым в течение 18 ч не давали корма.

Поражение печени вызывали экспериментально четыреххлористым углеродом, аллилоным спиртом или галактозамином. При этом определяли активность шлутамат — оксальацетат — трансаминаэы (СОТ) в сыворотке, содержание о триглицеридов в печени, а также наблюдали гистологическую картину печени.

Не получавшим корма животным вводили поражающее печень вещество (1,5 r/êã четыреххлористого углерода, р.о., 0,75 г/кг галактозамина, i.р,;

20 г/кг аллилового спирта,, р.), а спустя 6 ч животным вводили внутрибрюшинно исследуемое соединение в дозе 100 мг/кг.

Результаты представлены н табл.1.

В обработанной только четыреххлористым углеродом группе н результате поражения ткани печени концентрации

Сн, )(сн, Н СООН

Таблица 1

Защищающее печень действие соединений 1-3

Соединение GOT-активность, ед./л

Триглицериды, мг/мг белка

Контрольные животные

СС1

СС1 4, + соединение 1

СС1 + соединение 2

СС1 + соединение 3

81, 7+16

269+1 4

40+8

86+1 7

244,0114 51+15

299,0+14 84+6

234,0 28 76+10

GO — трансаминазы в сыворотке увеличивалась в 3,3 раза, причем это можно объяснить тем, что в сыворотке появлялась внутриклеточная GOT. Co5 держание изменения соответствует степени некротических измерений, которые могут быть обнаружены на гистологическом срезе.

Действие примененных в тесте соединений при отравлении, вызванном аллиловым спиртом.

Через 24 ч животных умерщвляли, после чего определяли активность глутамат-пируват-трансаминазы (GPT) в сыворотке. После введения аллило" вого спирта уровень GPT в сыворотке повышался с 1,8 + 0,43 до 4,16 +

+ 1,63 мкмоль/мл.ч. Этот уровень понижался благодаря введению 100 мг/ О кг соединения 1 до 2,84+0,9i мкмоль/

/мл. ч.

Действие примененных в тесте соедйнений при отравлении, вызванном галактозамином. 25

Галактоэамином в печени могут быть вызваны сопровождающиеся воспалительными явлениями некроз и симптомы жировой дегенерации ткани. Подвергаемые исследованию соединения вводили внутрибрюшинно животным через

5 е

6 ч после отравления галактозамином, Благодаря соединениям 1 и 2 уменьшается количество паренхиматоэных некроэов и тяжесть изменений, характерных для галактозаминового гепатита.

Гепатозащитное действие соединений 1-3 сравнивали также с действием тиазолидинкарбоновой кислоты по изменению электрофоретических данных для альбумина и глобулинов, Данные приведены в табл, 1 и 2.

Таким образом, соединения 1-3 по способности защищать печень превосходят известные аналоги и делают перспективным поиск новых гепатопроекторов в ряду производных тиаэолидин4S-карбоновых кислот, Формула изо бретения

Производные тиаэолидин-4S-карбоновой кислоты формулы где R — 5-нитрофурил-2, фурил-2- или инданил-5, обладающие способностью ..-защищать печень, 1475905

Таблица 2

Гепатозащитное действие соединений 1-3.

Электрофоретические данные

Глобулины

Опыт

Альбумин

41,2

35,5

10,8

14,2

19,9 18,2

20,2 16,6

9,9 t 3,4

Контроль

110 210 147

38,5

14,5

11,6 20,4 16,9

40,2

10,9

19,3 ;6,2

40,4

12,7

П р и м е ч а н где WVK =

МТ

УНТ значение отравленного контроля; значение обработанных животных; значение необработанных животных, тиазолидинкарбоновая кислота (сравнение).

ТАССоставитель Л.Латыпова

Редактор Н.Киштулинец Техред Jl.0ëöäíù Корректор С.Шекмар

Заказ 2119/21 Тираж 352 Подписное

ВНИИПО Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 415

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,10

CCl + ТАС (защитное действие 52X)

CCl + соединение 1 (защитное действие 82 1Х)

СС1 + соединение 2 {зщитное действие 85,7X)

СС1 + соединение 3 (защитное действие 73,5X) 38,7, 11,7 13,1 19, 1 16,4

7am - Vr) 00 и е. Защитное действие (Ж)