Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она или их хлористоводородных солей

Способ получения производных 1,2-дитиол-3-она или их хлористоводородных солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ , В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2-ДИТИОЛ-3-ОНА ФОРМУЛЫ CR=C(A-AR)-S-S-C(OH), ГДЕ R - CL ИЛИ Н

А - NH,NCH<SB POS="POST">3</SB>, кислород

AR - пиридил, хинолил, изохинолил, индалил, хиноксалинил, фенил, замещенный в положении 3 группой трифторметилтио, фенил, замещенный в положении 4 С<SB POS="POST">3</SB>-С<SB POS="POST">7</SB>-циклоалкилом, С<SB POS="POST">2</SB>-С<SB POS="POST">4</SB>-алкенилом, формилом, семикарбазонометилом, 1,3-дитиолан-2-илом, 1-карбокси-2-пропилом, фениламином, низшим алкилом, замещенным или незамещенным группой гидрокси, низший алкокси, амино, карбамоил, диметилкарбамоил, или хлористоводородных солей (ХВС), которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений указанного класса, обладающих данной активностью. Получение целевых соединений ведут из 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и соединения формулы AR<SP POS="POST">1</SP>-A-H, где А указано выше, AR<SP POS="POST">1</SP> - AR (кроме формила, 1-карбокси-2-пропила, амина) и фенил, замещенный в том же положении группой (СН<SB POS="POST">3</SB>)СН-СН<SB POS="POST">2</SB>-С(О)-ОС<SB POS="POST">2</SB>Н<SB POS="POST">5</SB>, -(СН<SB POS="POST">3</SB>)СН-СН<SB POS="POST">2</SB>-NH-C(O)O-трет-С<SB POS="POST">4</SB>Н<SB POS="POST">9</SB>, -(СН<SB POS="POST">2</SB>-СН<SB POS="POST">3</SB>)СН-СН<SB POS="POST">2</SB>-NH-С(О)О-трет-С<SB POS="POST">4</SB>Н<SB POS="POST">9</SB>, -СН<SB POS="POST">2</SB>-NH-С(О)-О-трет-С<SB POS="POST">4</SB>Н<SB POS="POST">9</SB>, -СН<SB POS="POST">2</SB>-СН<SB POS="POST">2</SB>NH-С(О)-О-трет-С<SB POS="POST">4</SB>Н<SB POS="POST">9</SB>, в среде метанола, ацетона и диметилформамида в присутствии акцептора кислоты и, если А - кислород, в присутствии 4-диметиламинопиридина с последующим снятием, в случае необходимости, защитных групп - N - NHCONH<SB POS="POST">2</SB>, C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB>, -(O)C-O-трет-С<SB POS="POST">4</SB>Н<SB POS="POST">9</SB> радикала AR<SP POS="POST">1</SP>, дехлорированием полученного продукта в случае R - H с помощью гидрида триалкилолова при 20°С. Процесс ведут с выделением целевого продукта или переводом его в ХВС. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

È9) (11) (51) 4 С 07 D 339 04 списочник изоврктЬНИя

H flATEHTY /

Ar — Л

R где R - Cl или Н;

А — NH NCH кислород;

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3703551/23-04 (22) 23,02.84 (31) 8303004 (32) 24.02.83 (33) FR (46) 15. 05. 89. Бюл. Р 18 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурзат, Клод Котрель, Даниель Фарж, Жан-Марк Пари и Жерар Торан (FR) (53) 547.738.07(088.8) (56) Дополнительный патент Ф 94485, кл. А 01 N к патенту Франции

N- 1498374, кл. С 07 В, 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1, 2-ДИТИОЛ-3-ОНА ИЛИ ИХ ХЛОРИСТОВОДОРОДНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям,. в частности к получению производных 1,2-дитиол3-она формулы CR=C(A-Ar)-S-S-С(ОН), где R — Cl или Н; А - NH NCH, кислород, Ar — пиридил, хинолил, изохинолил, индалил, хиноксалинил, фенил, замещенный в положении 3 группой трифторметилтио, фенил, замещенный в положении 4 С -С -циклоалки 3 лом, С -С4-алкенилом, формилом, семикарбазонометилом, 1,3-дитиолан-2илом, 1-карбокси-2-пропилом, фенилИзобретение относится к химии гетероциклических соединений серы, а именно к способу получения новых производных 1,2-дитиол-3-она общей формулы амином, низшим алкилом, замещенным или незамещенным группой гидрокси, низший алкокси, амино, карбамоил, диметилкарбамоил, или хлористоводородных солей (XHC), которые могут найти применение в медицине. Цель— разработка способа получения новых соединений указанного класса, обладающих данкой активностью, Получение целевых соединений ведут из 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и соединения формулы Ar À-Н, где А указано выше, Ar — Ar (кроме формила, 1-карбокI си-2-пропила, амина) и фенил, замещенный в том же положении группой (СН )СН СН -C(0)-ОС Н 9 -(СН )СН

-СН -НН-С (О) О-трет-С4Й9, — (СЙ -СН ) CH-СН -NH-С (О) О-трет-С„Н g, -СН -NH-C(0)-О-трет-С Н -СН -СНт 4 9 -NH-С(Î)-0-.тРет-С4Н9 в среде метанола, ацетона и дйметилформамида в присутствии акцептора кислоты и, если А — кислород, в присутствии 4диметиламинопиридина с последующим снятием в случае необходимости защит)ых групп -N- ЯНСООН, С Н, -(0)С-.

-О-трет-С4 Н9 радикала Art; дехлори-. рованием полученного продукта в случае R — Н с помощью гидрида триалкилолова при 20 С. Процесс ведут с выдео лением целевого продукта или переводом его в ХБС. 2 табл.

1480769

Ar — пиридил, хинолил, изохинолил, инданил, хиноксалинил, фенил, замещенный в положении 3 группой трифторметилтио, фенил, замещенный в положении 4

С5-С7-циклоалкилом, Ст-С4 алкенилом, формилом, семикарбазонометилом, 1,3-дитиолан2-илом, 1-карбокси-2-пропи- 10 лом, фениламином, низшим алкилом, замещенным или незамещенным группой гидрокси, низший алкокси, амино, карбамоил, диметилкарбамоил, 15 или их хлористоводородных солей, которые могут найти применение при лечении ревматических заболеваний.

Цель изобретения — получение новых производных 1,2-дитиол-З-она фор- 2Î мулы I> обладающих противоревматической активностью, не характерной для соединений данного ряда.

Способ осуществляют следующим образом, 25

Пример 1. В суспензию 3,74 r

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 2,2 r бикарбоната калия в 30 см метанола

3 вводят 2,92 г 4-циклопропиланилина.

После 20 мин перемешивания при температуре около 20 С в реакционную смесь вливают 60 см дистиллирован3 ной воды, Нерастворимый продукт отделяют фильтрацией и промывают три ра35 за дистиллированной водой общим объемом 30 см . Путем перекристаллиэации э приготовленного продукта из 75 см

"-тилацетата получают 3,8 г 4-хлор-5(4-циклопропилфениламино)-1,2-дитиол- 4

"-oaa с т,пл. 154 С.

Пример 2. В суспензию 7 r

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 3,7 r бикарбоната калия в 80 сМ метанола вводят 5,5 г 4-циклобутиланилина, После 20 ч перемешивания при температуре около 20 С реакционную смесь вливают 80 см дистиллированной воды.

Полученную эмульсию экстрагируют два раза метиленхлоридом общим объемом

160 см . Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном о давлении (2,7 кПа) при 40 С, Затем полученный продукт растворяют в

50 см метиленхлорида, и образуемый

3 раствор пропускают через 300 см алюмогеля, находящегося в колонке диаметром 4,5 см, Элюирование осуществляют сначала

300 см метиленхлорида и соответству. э ющий элюат удаляют. Затем осуществляют элюирование 500 см метиленхлоэ рида и соответствующий, элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,6 кПа) при 40 С. Путем перекристаллизации образующегося остаточного продукта из 18 см ацетонитрила получают 3,6 r 4-хлор-5-(4-циклобутилфениламино)-1,2-дитиол-3-она,, 0 имеющего т ° пл. 100 С.

Пример 3. Осуществляя операцию аналогично тому, как описано в примере 1 и используя в качестве исходных продуктов 11,2 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 10,6 г 4-циклопентиланилина, получают после перекристаллизации из этанола 14,8 г

4-хлор-5-(4-циклопентилфениламино)+

1,2-дитиол-3-она, имеющего т.пл.

119 С.

Пример 4. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 2, но используя в качестве исходных продуктов 5,6 г 4,5-дихлор-1;2дитиол+3-она.и 4,9 r 3-циклопентиланилина, получают 98 г коричневого маслянистого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см метиленхлорида и э образующийся раствор пропускают через

200 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 3,8 см, Эхпаирование осуществляют сначала 600 см метиленэ хлорида и соответствующий элюат удаляют. Затем осуществляют элюироваэ ние 1800 см метиленхлорида и соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. В результате перекристало лизации образующегося продукта из . смеси этилацетата с окисью изопропила (в объемном отношении 1:2) получают 4 r- 4-хлор-5-(3-циклопентилфениламино)-1,2-дитиол-3-она с т.пл.

74 С.

Пример 5. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 9,4 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 8,8 r 4-циклогексиланилина, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 11 г 4-хлор

5-(4-циклогексилфениламино)-1,2-дио тиол-3-она, имеющего т.пл. 160 С.

14807

Пример 6. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано н примере 1, но используя в качестве исходных продуктон 7,4 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 7,5 r 4-циклогептиланилина, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 7,4 r 4хлор-5-(4-циклогептилфениламино).1,2-дитиол-3-она, имеющего т.пл, 10

160 С.

П р и и е р 7, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 9,4 г 4,5-дихлор-1,2- 15 дитиол-3-она и 10,8 r 2-(4-аминофенил)-1,3-дитиолана, после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой (в объемном отношении 90:10) получают 10,1 r 4-хлор-5-(4-(1,3-ди- 20 тиолан-2-ил)фениламино) — 1,2-дитиолЗ-она, имеющего т.пл, 1 8 С.

Пример 8. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя. в качестве исходных продуктов 66,1 г 4,5-дихлор-1,2дитиол-3-она и 69,2 r семикарбазона

4-аминобензальдегида, после перекристаллизации из метанола получают

53,1 r 4-хлор-5-(4-семикарбазонметил- З0 фениламино)-1,2-дитиол-3-она, имеющего т,пл. 193 С.

Пример 9, Процесс осуществляют аналогично тому, как описано в при-„ мере 8, после чего освобождают альдегид от защитной группы следующим образом.

Раствор 36,4 r 4-хлор-5-(4-семикарбазонметилфениламино)-1,2-дити- 40 ол-3-она и 138,2 г пентагидрата сульфата меди в смеси 1850 см метанола, э

1850 смэ тетрагидрофурана и 3700 см дистиллированной воды нагревают с обратным холодильником н течение

5 ч. Полученную суспензию вливают в

5000 см этилацетата, и водную фазу декантируют, Органическую фазу промывают 3000 см дистиллированной воды, высушивают надсульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

50 С. После концентрирования полуо чают 22,8 r остаточного продукта, который абсорбируется 100 r силикагеля, образующаяся смесь адсорбируется

600 г силикагеля, находящегося н колонке диаметром 5,5 см, сначала элюирование осуществляют 6000 см метилен69 6 хлорида и элюат удаляют, затем элюи9 рование. осуществляют 7000 см метиленхлорида и соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. В результате перекристаллизации остаточного продукта концентрирования из ацетонитри э получается 6,5 г 4-хлор-5(4-фо рмилфениламино) -1, 2-дитиол-3-она с т.пл. (планится с разложением)

218 С.

Пример 10. Осуществляя пример аналогично тому, как описано н примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 4,88 r 4,5-дихлор-1,2 дитиол-3-она и 4,8 г 4-аминофениламина, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 4,9 г 4хлор-5-(4-фениламинофениламино)-1,2о дитиол-3 — она с т.пл. 186 С.

Пример 11, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1 но используя н качестве исходных продуктов 30 г 4,5-дихлор1, 2-дитиол-3-она и 21 r 4-аминостирола, после перекристаллизации из ацегонитрила получают 6,4 г 4-хлор-4(4-нинилфениламино)-1,2-дитиол-3-она с т.пл, 185 С.

Пример 12, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 11, но заменяя 4-аминостирол 4-(2-пропенил)-анилином, после перекристаллизации из окиси иэопропила получают 4-хлор-5-1 4 †(2-пропенил)фениламино) -1,2-дитиол-3-он с т.пл.

129 С.

Пример !3, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 2, но используя в качестве исходных продуктов 65 r 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 57,6 r 4-(1-окси1-метилэтил)-анилина, получают 117 г сырого продукта в виде красного масз ла. Этот продукт растворяют в 250 см метиленхлорида и полученный раствор пропускают через 2500 r силикагеля, находящегося в колонке диаметром

9 см, Элюиронание осуществляют сначала 16 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении

85:15) и соответствующие элюаты удаляют. Затем осуществляют элюиронание

5 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в обьемном отношении 70:30) и соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, После перекрис 1480769 таллизации нз ацетонитрила получают

5,1 г 4-хлор-5-(4-(1-окси-1-метилэтил)-фенилаиино1-1,2-дитиол-Ç-она с т.пл. 162 С.

П р и и е р 14. Осуществляя прогусс аналогично тому, как описано в примере l, но используя в качестве исходных продуктов 13,1 r 4,5-дихлор1, 2--днтнол-3-она и 9,6 r 4-аминобензилового спирта, после перекристаллизации из ацетонитрила получают

4,5 г 4-хлор-5-(4-оксиметилфениламио но) ". l, 2-днтиол-3-она с т . пл. 1 68 С.

Пример 15, Всуспензиюбг бикарбоната калия и 10,1 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она в 75 см мета

: †..ола вводят 8,2 г 2-(4-аминофенил)этанола, Реакционную смесь перемео шнвают при температуре около 20 С в течение 20 ч и затеи добавляют в нее

7 си дистиллированной воды. Полу3

4енную эмульсию экстрагируют 75 см з метиленхлорида и органическую фазу промывают 20 см дистиллированной 25 воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении о

{2,7: кПа) при 40 С. После перекристаллизации полученного продукта из 30 смеси этилацетата с окисью изопропила (в объемном отношении 50:50) получают 5,3 г 4-хлор-5-(4-(2-окснэтил)фенилаиино) -1,2-дитиол-Ç-она с т.пл. 99 С, 35

Пример 16. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 2, но используя в качестве исходных продуктов 10 г 4,5-дихлор1,,2-дитиол-З-она и 11,35 r 3-трифтор- 40 иетнлтиоанилина, после перекристаллизацни из смеси окиси изопропила с этилацетатом (в объемном отношении

60:40) получают 3,6 г 4-хлор-5-(3трифторметилтиофениламино)-1,2-дитиол-3-она с т.пл. 160 С.

Пример 17. Раствор 20,5 r этил-3 (4-хлор-3-оксо-1 2-дитиол-5У

3 ил)-4-амннофенил -бутирата в 360 см уксусной кислоты, содержащий

57,5 см 18 н, водного раствора серз ной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до темпера0 з туры около 20 С и вливают в 1200 см дистиллированной воды. НерасТворимый продукт отделяют путем фильтрации .и высушивают на воздухе при температуре около 20 С. После перекристаллизации из этанола получают 10,1 r 3- ((4-хлорЗ-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил) масляной кислоты с т.пл, 210 С.

Этил-3- ((4-хлор-З-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аиинофенил)-бутират может быть получен так, как описано в примере 1, но при использовании в качестве исходных продуктов 18,7 r 4,5дихлор-1,2-дитиол-Ç-она и 22,8 r этил-3-(4-аминофенил)-бутирата. В результате получается 33,1 г этил-3(4-хлор-Ç-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4аиинофенил)-бутирата с т.пл. 98 С.

П р и и е р 18, Осуществляя про цесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 6,7 r 4,5-дихлор1,2-дитиол-З-она и 6,5 г 3-(4-аминофенил)-l-метоксибутана, после перекристаллизации из циклогексана получают 7,5 г 4-хлор-5-(4-(1-метокси-3бутил)-фениламино) -1,2-дитиол-Ç-она с т.пл, 95 С.

Пример 19. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 15, но используя в качестве исходных продуктов 12,9 г 4,5-дихлор-

1,2-дитиол-3-она и 15,3 г трет-бутил-4-аминобензилкарбамата, получают

25,3 г трет-бутил-4- (Ж-хлор-3-оксо-l,2-дитиол-5-ил-амино)) -бензилкарбамата с т,пл. 80 С.

Для освобождения функциональной аминогруппы от ее защитной группы

250 см 2 н, раствора газообразной

Э соляной кислоты в уксусной кислоте вливают в течение 30 мин по каплям

i трет-бутил ((4-хлор-Ç-оксо-l,2-дитиол-5-ил)-4-амино) -бензилкарбаиат, полученный как указано вышее, Образующуюся суспензию перемешивают в течение 6 ч нри температуре около е

20 С, затем нерастворимый продукт отделяют путем фильтрации, промывают трехкратно прос blM изопропиловым эфиром (общим объемом 120 см ) и высушивают при пониженном давлении (2,7 кПа). После перекристаллизации из воды получают 5,4 г хлоргидрата

5»(4-амино-метилфениламино)-4-хлорО

l,2-дитиол-3-она с т.пл. 291 С.

Пример 20. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 104,5 r 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 132 2 r трет-бутил-2(4-аминофенил)-этилкарбамата, получают 150,6 г трет-бутил1480769

10

2- ((4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)—

2-аминофенил)-этилкарбамата с т.пл.

147 С, Для освобождения функциональной аминогруппы от ее защитной группы процесс осуществляют аналогично тому

> как описано в примере 19, но с использованием в качестве исходного продукта 38,6 r трет-бутил-2-((4хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)-этилкарбамата, После перекристаллизации из смеси метанола с этанолом (s объемном отношении 50:50) получают 23 r хлор- 15 гидрата 5-(4-(2-аминоэтил)-фениламино) -4-хлор вЂ,2-дитиол-3-она с т.пл.

164 С, Пример 21, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в 20 примере 15, но используя в качестве исходных продуктов 96,5 r 4,5-дихлор1, 2-дитиол-3-она и 137 r трет-бутил2-(4-аминофенил)-пропилкарбамата, получают 206 r трет-бутил-2- ((4-хлорЗ-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)-пропилкарбамата (Rf=0,32, хроматография в тонком слое с использованием силикагелевого адсорбента, элюант — метиленхлорид. этилацетат 30 в объемном отношении 90:10).

Для освобождения амина от его защитной группы процесс осуществляют аналогично тому, как описано в приме.ре 19, но используя в качестве исход- 35 ного продукта 110 r трет-бутил-2- 1(4хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4аминофенил)-пропилкарбамата. После перекристаллизации из метанола получают 41 r хлоргидрата 5-(4-(1-амино2-пропил)-фениламино)-4-хлор-1,2дитиол-3-она с т.пл. 194 С.

Пример 22, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 2, но используя в качестве ис- 45 ходных продуктов 63,5 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-З-она и 89,8 г трет-бутил2(4-аминофенил)-бутилкарбамата, получают 80,5 r трет-бутил--2-(4-хлор-3оксо-1 2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил "

50 бутилкарбамата в виде красного масла (Rf =0,47, хроматография в тонком слое с использованием силикагелевого адсорбента, элюант — метиленхлорид: этилацетат в объемном отношении

90:10), Для освобождения аминогруппы от ее защитной группы процесс осуществляют аналогично тому, как описано в примере 19, но используя в качестве исходного продукта 80 г трет-бутил-2(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4аминофенил)-бутилкарбамата, В результате после перекристаллизации из этанола получают 24,5 r хлоргидрата 54-(1-амино-2-бутил)-фениламино -4Ю хлор-l,2-дитиол-3-она с т,пл. 230 С.

Пример 23. Осуществляют реакцию 49 r гидрида трибутилолова с

61,7 г трет-бутил-2-((4-хлор-3-оксо-!

1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил -1-пропилкарбамата в 475 см тетрагидроз о фурана при температуре около 20 С, хроматографируют неочищенный полученный продукт на 1500 r окиси кремния, элюируя смесью метиленхлорида и этилацетата в объемном отношении 85:15, и получают 14,2 г трет-бутил-2-((3-окI со-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)пропилкарбамата в виде коричневого масла (ЕЕ=0,41).

Для освобождения аминогруппы от ее защитной группы процесс осуществляют аналогично тому, как описано в примере 19, но с использованием в качестве исходного продукта 14,2 г трет-бутил-2-$(3-оксо-1,2-дитиол-5ил)-4-аминофенил)-пропилкарбамата.

В результате получают 6,7 г хлоргидрата 5-(4-(1-амино-2-пропил)-фениламино 1-1,2-дитиол-3-она с т.пл. 148 С о

Пример 24. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 12,8 r 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 16,8 г трет-бутил(1-(4-аминофенил)-2-пропил -карбама« та, получают 14,7 г трет-бутил-((4хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)-2-пропилкарбамата с т,пл.

il55 С.

Для освобождения аминогруппы от ее защитной группы процесс осуществляют аналогично тому, как описано в примере 20, но используя в качестве исходного продукта 14,2 г трет-бутил1- (4-хлор-3-оксо †2-дитнол-5-ил)-4аминофенил -2-пропнлкарбамата. После перемешиванкя в окиси изопропила получают 9,5 г хлоргидрата 5 — (4-(2аминопропил)-фениламино -4-хлор-1,2о дитиол-3-она с т.пл. 149 С, П р и и е р 25, Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 2, но используя в качестве исходных продуктов 5 г 4,5-дихлор1480769

1,2-дитиол-3-она и 8,6 г трет-бутил2-(4-метиламинофенил)-пропилкарбамата, получают 6,7 r трет-бутил-2-t N(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-Иметил-4-аминофенил)-пропилкарбамата в виде желтого масла (Rf0,59; хроматография в тонком слое с использованием силикагелевого адсорбента, элюант — метиленхлорид:этилацетат в объемном отношении 90:10) .

Для освобождения аминогруппы от ее защитной группы осуществляют процесс аналогично тому, как описано в примере 19, íî используют в качестве исходного продукта 6,8 r трет бутил-2-(И-(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-Н-метил-4-еминофенил)пропилкарбамата. После перемешивания в окиси изопропила получают 4 r хлоргидрата Б-(4-(1-амино-2-пропил)Фенин)-N-метил-5-емино-4-хлор-1,2дитиол-3-она с т.пл. 190 С, П р и и е р 26. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 39,5 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 34,6 г 2-{4-аминофенил)-пропионамида, получают после перекристаллизации из смеси ацетонитрила с этилацетатом {в объемном отношении 72:25) 32,8 г 2-1(4-хлор3-оксо-1 2-дитиол-5-ил)-4-аминофер о нил1-пропионамида с т.пл. 195 С.

Пример 27, Осуществляют реакцию 32 r гидрида трибутилолова с

28,6 г 4-хлор-5-(4-изопропилфениламино)-1,2-дитиол-3-она в 310 см тет3 рагидрофурана при 20 С и после перекристаллизации из смеси простого изопропилового эфира с этилацетатом (н объемном отношении 70:30) получают

6,3 г 5-(4-изопропилфениламино)-1,2о дитиол-3-она с т,пл, ll4 С, Пример 28, Суспензию 13,8 г карбоната калия в растворе 1 8,7. г

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она, 13,2 г

4-изопропилфенола и 0,5 r 4-диметил.аминопиридина в 150 см диметилформамида перемешивают в течение 20 ч при температуре около 204С, Затеи реакционную смесь вливают в 1500 см

Ъ, 5Х-ного водного раствора хлористого аммония и полученную эмульсию однократно экстрагируют 400 см метилен3 хлорида а затеи трехкратно экстраФ э гируют (общим объемом 300 см )метиленхлоридом, Органические фазы соединяют и промывают два раза дистил

30 фильтрации и двукратноепромывают ацетоном общим объемом 100 см . Органические фазы соединяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и. концентрируют досуха при пониженном дав

О лении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаточный продукт концентририровао ния пропускают через 750 С силикагеля, содержащегося в колонке диаметром

6,5 см. Элюирование осуществляют сначала 2,4 л смеси этилацетата с метанолом (в объемном отношении 95:5) и соответствующий элюат удаляют, затем осуществляют элюирование 800 см

45 смеси этилацетата с метанолом (в объемном отношении 95:5) и соответству-ющий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7.кПа) при

40 С. Полученный, остаточный продукт концентрирования растворяют в 500 см ацетонитрила и нерастворимое вещество отделяют путем фильтрации. После перекристаллизации из 470 см метилизобутилкетона получают 4,65 r 455 хлор-5- (3-пиридиламино) -1 2-дитиоло . 3-она с т.пл, 235 С .

Н р и м е р 30, В раствор 28,2 г

2-амннопиридина, 57,3 нитрило, трис ,(2-пропанола) и 1,5 r 4-диметип.—

20 лированной водой (общим объемом

500 см ), высушивают над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении

О (2,7 кПа) при 70 С. Полученный остаток концентрирования растворяют в

100 см метиленхлорида и образующийЭ ся раствор пропускают через 650 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 5,5 см, Элюирование осуществляют сначала 1400 см метилен3 хлорида и соответствующий элюат удаляют, затем 1200 см метиленхлорида з и соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении о (2,? кПа) при 40 С, После перекристаллизации из простого изопропилового эфира получается 11,7 г 4-хлор-5-(4изопропилфенокси)-1,2-дитиол-3-она с т.пл. 94 С.

Пример 29. В раствор 18,8 r

3-аминопиридина и 38,2 г нитрило трис(2-пропанола) в 1000 см ацето3 на вводят 37,4 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она при температуре около 0 С и реакционную смесь перемешивают при температуре около 0 С в течение 16 ч.

Нерастворимый продукт отделяют путем

1480769

14 аминопиридина в 1200 см ацетона при одновременном перемешивании и при 0 С вводят 56,1 г 4,5-дихлор1 2-дитиол-3-она. Затем реакционную ф °

5 смесь перемешивают при температуре о около 0 С в течение 17 ч, образующееся нерастворимое вещество отделяют путем фильтрации и двукратно промывают ацетоном (общим объемом 10

100 см ). Органические фазы соеди 1 няют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Остаточный продукт концен* трирования, пропускают через 1500 r силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 10 см. Элюирование осуществляют сначала 12,6 л метиленхлорида и соответствующий элюат удаляют, 20 затем осуществляют элюирование

1200 см смеси метиленхлорида с этил3 ацетатом (в объемном отношении 90:

: 10) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении 25 (2,7 кРа) при 40 С. После перекристаллизации полученнîrо остаточного э продукта выпаривания из 160 см уксусной кислоты получают 2,84 г 4хлор-5-(2 — пиридиламино) †1 „2-дитиол- 30

3-она с т.пл. 248 Г.

Пример 31. В раствор 28,8 г

6-аминохинолина и 38,2 г нитрило трис(2-пропанола) в 1000 см апетона вводят при температуре около 5 С

37,4 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-Э-она и реакционную смесь перемешивают при о температуре около 5 С в течение 70

Затем реакционную смесь выпаривают . досуха при пониженном давлении 40 (2,7 кПа) при 70 С и остаток выпари= вания растворяют в смеси 2000 см метиленхлорида с 2000 см дистиллиэ рованной воды. Полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20 С и оставшийся нерастворимый продукт отделяют путем фильтрации. Фильтрат декантируют и органическую фазу промывают 1500 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаточный продукт выпаривания пропускают через 800 r силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 6 см.

Элюирование осуществляют сначала

7200 см смеси метиленхлорида с этила ацетатом (в объемном отношении

90".10) и соответствующий элюат удаляют, затем элюирование осуществляют

2400 см смеси метиленхлорида с этилацетатом в объемном отношении

75:25 и соответствующий элюат удаляют, продолжают элюирование

16000 м смеси метиленхлорида с этил9 ацетатом (в объемном отношении 60:

40) и соответствующий этпоат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. После перекристаллизации остаточного продукта концентрирования из 300 см смеси аце э тонитрила с метиленхлоридом (в объемном отношении 80:20) получают 15 r

4-хлор-5-(б-хинолиламино)-1,2-дитиолЭ-она с т.ил. 232-234 С.

Пример 32, В раствор 28,8 r

5-аминоизохинолина и 38 2 г нитрило

У э трис (2-пропанола) в 1000 см ацетоо на вводят при 50 С 37,4 r 4, 5-дихлор-1, 2-дитиол-3-она и реакционную смесь перемешивают при температуре о около 5 Г в течение 48 ч. Образующееся нерастворимое вещество отделяют путем фильтрации и трехкратно промывают 600 см (общим объемом) ацетона.

Органические фильтраты соединяют и концентрируют досуха при пониженном о давлении (2, 6 кПа) при 40 С, Полученный остаточный продукт концентрирования пропускают через 800 r силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 6 см, Элюирование осуществляют сначала 11 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении

80:20) и соответствующий элюат удаляют. Затем осуществляют элюирование

3,6 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 80:20), э а затем 1800 см смеси метиленхлорида .с этилацетатом (в объемном отношении 70:30) и 6,4 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 50:50); соответствующие элю-. аты соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С, После перекристаллизации остаточного продукта концентрирования э из 900 см уксусной кислоты получают

10 5 r 4-хлор-5-(5-изохинолиламино)Э о

1,2-дитиол-Э-она с т.пл. 251-253 С (плавление с разложением)..

Пример 33. В раствор 18,8 г

8-аминохинолнна и 24 8 г нитрило трис

У (2-пропанола) в 650 см ацетона при о температуре около б С вводят 24,4 r

14807

ЗО

4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и реакционную смесь перемешивают при темперао туре около 5 С в течение 24 ч. Образующееся нерастворимое вещество от- 5 деляют путем фильтрации, промывают

50 см ацетона и высушивают на воэ3 духе при температуре около 20 С. Затем это вещество растворян.т в смеси

1000 см этанола с 2000 см метилен3 3 хлорида и полученную суспензию перемешивают при температуре около 20 С о и течение 1 ч. Нерастворимый продукт отделяют путем фильтрации и высушивают на воздухе при температуре око- 15 ло 20оС. После перекристаллизации из

900 см уксусной кислоты получают.

10,0 г 4-хлор-5-(8-хинолиламино)1,2-дитиол-3-она с т.пл. 230о0.

P р и м е р 34. В раствор 34 r 20

5-аминохинолина, 45 г нитрило трис (2-пропанола) и 1 г 4-диметиламиноз пиридина в 1000 см ацетона вводят о при О С 44,1 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и реакционную смесь пере- 26 о мешивают при температуре около 0 С в течение 88 ч. Образующийся нерастворимый продукт отделяют путем фильтрации и трехкратно промывают ацетоном (общим объемом 15 см ).

Образующийся продукт пропускают через 1500 r силикагеля, содержащегося в колонке диаметром 10 см. Элюирование осуществляют сначала 8 л смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 80:20) и соответствующий злюат удаляют, Затем осуществляют элюирование 9 л смеси мети. ленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 80:20), а затем смесью метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 40:60) и cootветствующие элюаты соединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. После пере- 45 кристаллизации остаточного продукта выпаривания из 220 см уксусной киз слоты получают 11,8 r 4-хлор-5-(5хинолиламино)-1 2-дитиол-3-она с о т.пл. 241-242 С (плавление с разложе- б0 нием), Пример 35. В раствор 8 r

5-аминоидана и 11,2 r 4,5-дихлор-1,2дитиол-3-она в 300 см метанола вводят 6,6 r бикарбоната натрия и реакционную смесь перемешивают в течение

24 ч при температуре около 2д С. Образующееся нерастворимое вещество от69 16 деляют путем фильтрации и промывают дистиллированной водой до исчезновения в водном фильтрате хлоридных ионов, затем его высушивают на воздуо хе при температуре около 20 С, ильтрат концентрируют досуха при пони0 женном давлении (2,7 кПа) при 40 C и остаточный продукт концентрирования растворяют в 250 см метиленхлорида. у

Полученный раствор четырехкратно промывают дистиллированной водой (общим объемом 60/ см ), высушивают над сульфатом магния в присутствии растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлео нии (2,7 кПа) при 40 C. Образующийся остаточный продукт концентрирования соединяют с нерастворимым продуктом, отделенным как указано выше, и перекристаллизовывают из 190 смз ацетонитрила, В результате получают 14,0 r

4-хлор-5-(5-индамиламино)-1,2-дитиол3-она с т.пл. 150-152 С.

Пример 36. В раствор 17,4 г

6-аминохиноксалина и 22,9 r нитрило трис (2-пропанола) в 600 см ацетона э о вводят при температуре примерно 5 С

22,5 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и реакционную смесь перемешивают при о температуре около 5 С в течение

48 ч. Затем эту реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном даво ленни (2,7 кПа) при 70 С и остаточный продукт выпаривания промывают дистил-,. лированной водой до исчезновения хлоридных ионов в фильтрате, затем высушивают в воздухе при температуре о около 20 С, Далее этот продукт пропускают через 1000 г силикагеля, содержащегося в колонке диаметром

8 см. Элюирование осуществляю-т последовательно 6000 см метиленхлориз. да, 4200 см смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении

95:5), 4000 см смеси метиленхлорида з с этилацетатом (в объемном отношении

90;10), 2000 см смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 85:15), 2250 см смеси метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 80:20) и 2000 см смеси э метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 75:20), все соответствующие элюаты удаляют. Затем элюирование осуществляют 7200 см смеси

3 метиленхлорида с этилацетатом (в объемном отношении 60:40), затем ,2600 см смеси метиленхлорида с этил3

17 1480 ацетатом (в объемном отношении 50:50)) соответствующие элюаты соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. После перекристаллизации остаточного продукта концентрирования из 400 см э уксусной кислоты получают 10 г 4хлор-5-(6-хиноксалиниламино)-1 2о

У дитиол-3-она с т.пл. 244 С. 10

П р и и е р 37. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 5,64 г 4,5-дихлор1,2-дитиол-3-она и 6,7 r 2-(4-амино- 15 фенил)-бутирамида, после перекристаллизации из метанола получают 2 г 2((4-хло р-3- ок со-1, 2-дитиол-5-ил) -4аминофенил)-бутирамида в виде бледноо желтых кристаллов с т.пл. 196 С. 20

Пример 38. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 12,7 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-З-она и 10,3""г (4аминофенил)-ацетамида, после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 12,7 r 4-$(4-хлор-3-оксо1,2-дитиол-5-ил)-имино1-фенилацег" амида в виде желтых кристаллов с т.пл. 230 С.

Пример 39. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 7 13 г 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она и 6,26 r 3(4-аминофенил)-пропионамида, после перекристаллизации из диоксана получают 2,85 г З-j(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)-пропионами- д0 да в виде желтого порошка с т.пл.

197 С.

Пример 40. Осуществляя процесс аналогично тому, что как описано в примере 1, но используя в ка- 45 честве исходных продуктов 8,9 r 4,5дихлор-1,2-дитиол-3-она и 8,5 r 2. (4-аминофенил) -N, N-p e aaageza a, после перекристаллизации из смеси этилацетата с этанолом (в объемном 50 отношении 83:17) получают 4,7 г 2(4-хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4аминофенил -Ы"Я-диметилацетамида в Ф

O виде желтого порошка с т.пл. 165 С.

Пример 41. Осуществляя процесс аналогично тому, как описано в примере 1, но используя в качестве исходных продуктов 11,4 r 4,5-ди,хлор-1,2-дитиол-З-она и 10,9 г 2-(4769 18 аминофенил)-2-метилпропионамида, после перекристаллизацни из уксусной кислоты получают 6,2 г 2- ((4-хлор-3оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-аминофенил)2-метилпропионамида в виде желтого о порошка с т.пл. 193 С.

Пример 42. В суспензию 7,3 г

4-гидроксифенил -ацетамида и 6,6 r карбоната калия в 72 см диметилформэ амида добавляют при температуре около 25 0 раствор 4,5-дихлор-1,2-дитиол-3-она в 72 см диметилформамида, Реакционную смесь перемешивают о в течение 20 ч при температуре окоо ло 25 С, затем выливают в 1 л водного раствора 5Х-ного хлорида аммония. Полученную эмульсию экстрагируют 3 раза в 450 смэ метиленхлорида, объединенные органические фазы промывают 200 см водного раствора 10Х-ноэ го хлорида аммония, затем высушивают на сульфате магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при приведенном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40 С, Полученный остаток э измельчают в 200 см дистиллирован,ной воды, полученное таким образом .твердое вещество отделяют фильтрацией, затем высушивают на воздухе путем фильтрации, затем высушивают на воздухе при температуре около 25 С. После рекристаллизации этого остатка в ацетонитриле получают 3,5 r 2-1(4хлор-3-оксо-1,2-дитиол-5-ил)-4-оксифенил)-ацетамида в виде желтого порошка, плавящегося при 168 С12-(4гидроксифенил)) °

В табл. 1 приведены данные элементного анализа синтезированных веществ,,А. Описание использованных тестов.

1. Измерение активации макроклеток в стеклянной посуде, В стерильные чашки Петри, обычно используемые для клеточных культур, помещают 2 10 стимулированных пе6 ритонитовых мышиных макроклеток. После сцепления клеток в течение около

2 ч осуществляют двойную промывку изотоническим фосфатным тампоном для удаления несцепленных клеток, затем добавляют 2 см среды DUL ВЕССО, з содержащей 15Х сыворотки новорожденного теленка (SVm).

Затем добавляют исследуемый продукт, растворенный в 100 мл воды или в 5 мл днметилформамида, или диметилсульфоксида (в зависимости от раст80769 20

Результаты приведены в табл. 2, A1 -A

10

20 в которои 1 — процент замедления;

dpm - разложение в минуту;

Х вЂ” средняя образцов исследуемого продукта с заданной концентрацией;

Т вЂ” средняя контрольных образцов;

К - средняя образцов, об-/ работанных только зимозаном.

2. Острая токсичность у мышей, Определяют дозу продукта, которая при введении у мышей оральным путем вызывает 50 смертности (DI. o).

СН3 О

I 1I

СН3

1 — СН-СН2 — С-ОСИН, — СН-СН вЂ” NH-С-0-трет. С/ Н

II

0 — СН вЂ” СН вЂ” Н-С- Q-трет. С Нц, — СН2-NH-С вЂ” 0-Трет- С/,Н9, 11 II

Сн/ -СН3

-CH2-СНГЫН-С вЂ” 0-трет. С//Н9 Ф

19 14 воримости продукта), так чтобы растворитель представлял 0,25Х реакционной среды. Затем проводят инкубационный период при 37 С в течение 18 ч в атмосфере, содержащей 10Х СО

После промывки изотоническйм фосфатным буфером заменяют инкубационную среду 2 см 0,04 .-ной зимозансодержащей суспензии в среде DUL

ВЕССО, содержащей 15 SVN, затем добавляют исследуемый продукт. Наконец, добавляют 0,5 /ц С14С„-глюкозы, содержащейся в IOO мл 0,,5Х-го этанолового раствора, и оста