Способ получения 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров

Способ получения 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо[D,E]тиазоло[4,5-G]хинолина или его замещенных в положении 6 заместителем R<SB POS="POST">1</SB> и по 9-амино R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - низший алкил

С<SB POS="POST">6</SB>Н<SB POS="POST">4</SB>CL-СН<SB POS="POST">2</SB>, С<SB POS="POST">6</SB>Н<SB POS="POST">5</SB>-СН<SB POS="POST">2</SB>, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">3</SB>-алканоил

С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">3</SB>-алканоилфенил

С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">3</SB>-алканоилхлор-(или метокси)-фенил

R<SB POS="POST">3</SB> - метил, причем R<SB POS="POST">1</SB> ≠ CH<SB POS="POST">3</SB>, если R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - H, в виде рацемата или смеси этантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают допаминергическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием BR<SB POS="POST">2</SB> в ледяной СН<SB POS="POST">3</SB> С(О)ОН 1-R<SB POS="POST">1</SB>-гексагидро-1Н-бензо[D,E]хинолин-7-она при комнатной температуре с последующей обработкой полученного бромпроизводного соединения тиомочевиной или ее R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB>-замещенными в ледяной СН<SB POS="POST">3</SB>С(О)ОН при нагревании. При необхимости полученный продукт подвергают: а) если R<SB POS="POST">1</SB> - низший алкил, R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> имеют указанные значения, деалкилированию с помощью мета-хлорпербензойной кислоты в присутствии FECL<SB POS="POST">2</SB> и получают R<SB POS="POST">1</SB> - H

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> не меняются

б) если R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - H и R<SB POS="POST">1</SB> имеет указанное значение, обработке с помощью R<SB POS="POST">4</SB>C(O)CL, где R<SB POS="POST">4</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">2</SB>-алкилфенил, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">2</SB>-алкилхлор(или метокси)-фенил, в среде органического растворителя в присутствии, преимущественно, третичного амина и получают R<SB POS="POST">3</SB> - H

R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алканоил и его замещенные

R<SB POS="POST">1</SB> не меняется

в) если R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> имеют указанные значения, R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алканоил или C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>CL-CH<SB POS="POST">2</SB>, реакции с алюмогидридом лития в среде органического растворителя (тетрагидрофурана) и получают R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">5</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>, C<SB POS="POST">6</SB>H<SB POS="POST">4</SB>CL-CH<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> имеют указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном или в указанном виде. Новые вещества проявляют активность в дозе 1- мг/кг при повышении степени утилизации допамина на 34-112% и токсичности 100-200 мг/кг. 2 табл.

СО(ОЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ /";

H flATEHTV (21) 4202930/23-04 (22) 20.07.87 (31) P 3624607.7 (32) 21.07.86 (33) DE (46) 15.05.89. Бюл. Р 18 (71) Берингер Ингельгейм КГ (1)Е) (72) Клаус 1?нейдер, Герберт ?1ерц, 3.Райнер Соботта, Рудольф Бауер, Иоахим ?1ирау и Гюнтер 1 ?ингнитц (DE) (53) 547,789.6 1.833 9.07(088.8) (56) Berney. D., Schuh К. Structural

analogues of aporphinei Pt. 1, Synthesis nf aporphines with catehol

moety replaced by 5-membered hetегоcycles. Не1ч. chim. Acta, 1982, v. 65, р. 1304-1309. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АИИНО-5,6,6а,7 -ТЕТРАГИДРО-4Н-BEH30(d,e)—

-ТИАЗОЛО. (4,5-ДЛШОЛИНОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДД1ГП1ВНЬГХ СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕ?1АТА, ЭНАНТИОИЕРОВ ИЛИ С?1ЕСИ ЭНАНТИОМЕРОВ (57) Изобретение касается гетеро-. циклических веществ, в частности по" лучения 9-амико-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо.ф, eJ триазоло (4, 5-g) хинолина или его замешенных в положении 6 заместителем R и по 9-амино P- H

Р, где R < — низший алкил; Р— ниэпих алкил; C6Н+Cl-СН, С Н.-СН

С -С -алканоил; С,-С "алканоилфенил;

С1-С -алканоилхлор (или метокси)-фе-! нил; 11 — метил, причем R, Е СН если 1 и R3 Н, в виде рацемата или смеси энантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые обла" дают допаминергическим действием и могут быть использованы в медицине.

С 07 1) 513/06, А 61 К 31/425

31/47 // (С 07 D 513/06, 217:001

277:00) Цель — создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием Вг в ледяной СИ С(0)ОН 1-R,-гексадигидро-1Н-бенэо с1,е)хинолин-7-она при комнатной температуре с последующей обработкой полученного бромпроизводного соединения тиомочевиной или ее

1(и Г>-эамещенными в ледяной

СП>С(О)ОН при нагревании. При необходимости полученный продукт подвергают: а) если Г, — низший алкил:

R и R > — имеют указанные значения, деалкилированию с помощью мета-хлорпербензойной кислоты в присутствии

FeClz и получают R, — Н, I < и R> - Я не меняются; б) если Г и 1(— Н и К имеет указанное значение, об работке с помощью R C(0)C1 где R4 — С<-С -алкил, С,-С -алкилфенил, С, С2 алкилхлор (или метокси)фенил, в среде органического растворителя в присутствии преимущественно третичного амина и получают R — Н; R — - С,-С -алканоил и его замещенные; Г, — не меняется; в) если 11 и Рэ имеют укаэанные значения, Р = С„-С -алканоил или

Сбн СН„ Сб НОС1-СН . Реакц и с алюмогидридом лития в среде органического растворителя (тетрагидрофурана) и получают Rх С,-С э-алкил, С6Н%-СНХ

СЬН Cl-CII H К „и R — имеют указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном или укаэанном . виде. Новые вещества проявляют актив- (,К ность в дозе 10 мг/кг при повышении степени утилизации допамина на

34-1123 и токсичности 100-200 мг/кг.

2 табл, 1480771

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо(d, е) тиазоло 4,5-g хинолина или их кислотно-аддитивных солей в ниде рацеиата, энтантиомеров или смеси энантиомеров, обладающих допаиинергическим действием, что предполагает возможность 10 их применения в медицине в качестве препаратов, уменьшающих уровень допамина, Целью изобретения является получение новых производных тетрагидробен- 15 эотиаэолохинолпна с более сильныи допаминергическии действием в этом ряду соединений.

Способ осуществляют.следующим образом. 20

П р и и е р 1. Получение 6-бутил -9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бенsold,e) тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 1) .

Растворяют 0,02 моль 1-этил-гек сагидро-1Н-бензо "d,е)хинолин-7-она в ледяной уксусной кислоте и 3,2 r брома бромируют при комнатной температуре. После концентрирования остаток растворяют в 50 ил ледяной уксус- 30 нои кислоты и вместе с 1,5 г тиомочевины в течение часа нагревают с обратным холодильникои. Затем выливают в ледяную воду подщелачивают аммиаком и экстрагируют этилацетатом. 35

После концентрирования остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилового эфира

I уксусной кислоты и метанола в соотношении 70:20:10 и перекристаллизо- 1О вывают иэ этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 1,6 г (30 теории); т.пл.

158-160 С.

П р и и е р 2. Получение 6-пропил-9-амина-5,6,6а 7-тетрагидро-4Н-бенно(В,е)тиззоло(б,б-б хннолина (соединение 2) .

Соединение 2 получают аналогично примеру 1. Выход 21%; т. пл. 184186 С.

П р и и е р 3. Получение 6-этнл-9-метиламино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо(й,е)тиазоло(6,5-Цхинолина (соединение 3).

Аналогично примеру 1 получают соединение 3 в виде полугидрата дигидро. хлорида (из монометилтиомочевины).

Выход 36Л; т.пл. 255-257 С.

Пример 4. Получение 6-этил-9-диметиламино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бенэо(с1,e)тиазоло 4,5-g хинолина соединение 4).

Аналогично примеру 1 получают соединение 4 в виде дигидрохлорида (иэ диметилтиомочевины) .

Выход 44 ; т.пл. 260 С.

Пример 5. Получение 6-метил-9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н вЂ” бензо (d, eJ тиа эоло (4, 5-р) хинолина (соединение 5) .

Растворяют 0,01 моль 6-метил-9-ам1шо-5, 6, ба, 7-тетрагидро-4Н-бенэо

$d,е)тиазоло 4,5-g хинолина в 100 ил тетрегидрофурана и вместе с 1,5 г бензоилхлорида в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Затем выливают в воду и экстрагируют мети" ленхлоридом. После упаривания остаток кристаллиэуют из диэтилового эфира.

Выход 3 г (83 ); т.пл. 237-240 С.

Пример 6. Получение 6-метил-9-бензилаиино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-6e»sold,е!тиаэоло 4,5-g хинолина (соединение 6).

К 0,005 моль 6-метил-9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо (d,е -тиазоло (4,5-д хинолина в 100 ил тетрагидрофурана добавляют 0,5 r алюмогидрида лития и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником.

После охлаждения прибавляют 20 мл насыщенного раствора тартрата диаммония. Встряхивают с этиловым эфиром уксусной .кислоты и сгущают . Остаток очищают на силикагеле с использованием иетиленхлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10.

Перекристаллизовывают из диэтилового эфира.

Выход 1,2 г; т.пл. 95-96 С.

П р и и е р 7. Получение 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо(й,eJ тиазоло (4,5-Д хинолина (соединение 7).

PRCTBOpHI0T 2,6 г (О, 01 MOJlb)

6-метил-9-бенз оилаиино-5, 6, 6а, 7r тетрагидро-4Н-бензоф,eJтиазоло 4,5-8)хинолина в 150 мл метиленхлорида и к полученному раствору порциями при температуре от — 15 до о — 10 С прибавляют 2 r (0,01 моль) м-хлорпербенэойной кислоты. В течение

10 иин осуществляют полную конверсию, что подтверждается данными токнослбйной хроматографии с использованием метиленхлорида, этилацетата и мета1480771 иола в соотношении 70:?0:10 или метиленхлорида и метанола в соотношении

80:20. Затем прибавляют раствор хлорида железа (II) (50 мг в 0,7 мп воды) и по истечении 30 мин приблизительно 50 мг твердого хлорида железа (II) . Имеющие белый цвет кристаллы И-окиси целевого . продукта по- степенно окрашиваются в зеленый цвет (в течение 14 ч при комнатной температуре). Согласно тонкослойной хроматографии конверсия составляет

507.. Прибавляют приблизительно 30 мл

2н. гипроокиси натрия и 50 мл метиленхлорида, фильтруют через слой кизельгура, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают, упаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем.

Выход 150 мг; т.пл. )260 С.

Соединение 7, а также его энантиомеры могут быть получены из

Р-фенилэтиламина согласно следующим превращениям, 20

If .р и м е р 8. Получение N-ацетил-Р-фенилэтиламина (соединение 8), о

При температуре 15-20 С каплями прибавляют 204 r уксусного ангидрида 30 к 242 r фенэтиламина (2 моль) в тетрагидрофуране и через 30 мин при комнатной температуре упаривают.

Остаток растворяют в этиловом эфире

Уксуснои KHcJIQTbl QPHH Раз IIPoMbl 35 вают аммиаком, один раз 2н. НС1 и . один раз водой. Органическую фазу высушивают и сгущают.

Выход 312 r (95,7%).

Пример 9. Получение 1-метил- 40

-3,4-дигидроизохинолина (соединение 9) .

Размешивают 312 r соединения 8 (1,91 моль) и 1 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при 200- 45

220 С. Охлаждают до 100 С, добавляют лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, концентрируют и перегоняют в 56 высоком вакууме, Выход 166 г (60%), температура кипения 60-62 С (0,1 мм рт.ст.).

Пример 10. Получение

Д-бензил-1-метил-3 4-дигидроизохино7

55 линий бромида (соединение 10) .

Кипятят 166 г соединения 9 (1,14 моль) с 390 г бензилбромида (2,28 моль) и 1,7 л нитрометана в течение 2 ч. Упаривают растворитель, добавляют ацетон и фильтруют °

Выход 254 r (70%) т.пл. 203205 С.

П р и и е р 11. Получение 1 — (P-этилоксикарбонил) этил-2-бензил-3,4-дигидроизохинолина (соединение 11) .

Растворяют 254 г соединения 10

{0,8 моль) н 420 мл воды, добавляют

420 мл 2н, гидроокиси натрия и встряхивают с диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 800 мл диметилформамида, прибавляют 134 r бромуксусноэтилового эфира (0,8 моль), перемешивают при комнатной температуре 6 ч и разбавляют добавлением 500 мл метанола. Порциями прибавляют 30 r борогидрида натрия (0,8 моль), перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты ° Органическую фазу высушивают, сгущают и подвергают хромаTorpBAEIH на колонке, содержащей 2 кг силикагеля с использованием этилаце гата и циклогексана в соотношении

1:3.

Выход 231 r (897) .

Пример 12. Получение 1-бензил-гекса гидро-1Н-бензо (d, е) хинолин-7-она (соединение 12), Размешивают 231 r соединения 11 (0,71 моль) вместе с 2,3 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при о, 140-150 С ° Прибавляют лед, добавлением гидроокиси аммония подщелачивают и экстрагируют этиловым эАиром уксусной кислоты. Органическую Лазу высушивают, упаривают и подвергают хроматографии с использованием циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1, Выход 118,5 г (607).

Пример 13. Получение этиленгликоля соединения 12 (соединение 13).

Кипятят 118,5 г соединения 12 (0,43 моль), 89,8 r и-толуолсульфокислоты (0,47 моль), 29,6 r этиленгликоля (0,47 моль) и 3 л толуола в течение 24 ч с водоотделителем. Выливают в ледяную воду, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоТы, органическую фазу высушивают и упаривают.

1480/71

Выход .96,5 г (70%) .

Пример 14. Получение 1-ацетил-гексагидро-1Н-бенэо (с1, ej хинолин-6-она (соединение 14) .

В течение 3 ч гидрируют 96,5 r соединения 13 (0,3 моль) с 4,5 r 10% палладия на угле в 965 мл тетрагидрофурана и 65 r уксусного ангидрида о при 60-.70 С и давлении 5 бар. Катализатор отсасывают, раствор упаривают и остаток растворяют в ледяпой уксусной кислоте (2н, хлористоводородной кислоте) каждый раз 1,8 л, Перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выливают на лер, подщелачивают аммиаком и экстрагируют зтиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток закристаллизовывают в эфире и фильтруют.

Выход 55 r (80%) .

Пример 15. Получение гексагидро-1Н-бензо(с1, е)хинолин-7-опа (соединение 15).

Кипятят 55 г соединения 14 (0,24 моль), 550 мл ледяной уксусной кислоты и 550 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение

24 ч при перемешиванин. Выливают на лед, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток растворяют в ацетоне, прибавляют эфирный раствор хлористого водорода и гиррохлорид отсасывают.

Выход 32,3 г (60%), т.пл. 260 С.

Пример 16. Получение рацемата 9-амино-5,6,ба,7-тетрагидро-4Нбензо Й,е тиаэоло 4,5-8 хинолина (соединение 16).

Суспендируют 32,3 r соединения 15 (О, 14 моль) в 1,6 л ледяной уксусной кислоты и по каплям прибавляют 23 г

0 брома (О, 14 моль) . Нагревают до 30 С, дополнительно размешивают 10 мин при

30 С и прибавляют 44 r тиомочевины (0,58 моль). Затем в течение 60 мин размешивают при температуре флегмы, выливают на лед,. добавлением концентрированной гидроокиси аммония подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, к остатку добавляют метанол и фильтруют.

Выход 12, 5 r (35, 7%); т .пл, 159 С (с разложением).

Н р и м е р 17. Получение (-)—

-энантиомера соединения 16.

Растворяют при нагревании 12,5 г рацемата соединения 16 (О, 051 моль) и 7,7 г L-(+)винной кислоты (0,051 моль) в 2 л воды, прибавляют активированный уголь и фильтруют через кизельгур, В течение ночи дают

10 выкристаллизоваться, отфильтровывают и промывают водой. Получают 10,3 r тартрата, который 4 раза перекристаллизовывают из воды. Получают

2,5 r чистого тартрата. Основание

15 выделяют растворением тартрата в воде, подщелачиванием аммиаком и экстракцией этиловым эфиром уксусной кислоты. Соответствующий гидрохлорид получают в этаноле.

20 Выход 1, 3 г; а, = 110 С

25 (с = О, 1, вода); основание (а

-90 С (с = О, 1, ацетон); т. пл.

330 G (с разложением) .

Пример 18. Получение (+)-энантиомера соединения 16.

Из водных маточных растворов (всех) примера 17 аналогичным образом вьделяют основания в количестве

8,7 г (0,036 моль), которые вместе

30 с 5,4 r D-(-)винной кислоты (0,036 моль) растворяют при нагревании в 1 л воды, прибавляют активированный уголь, фильтруют через слой кизельгура и в течение ночи дают вы 5 кристаллизоваться. Отсасывают, промывают водой и один раз перекристаллизовывают из воды, Получают 3,3 г тартрата.

Вышеописанным в примере 17 спосо40 бом вьделяют основание и в этаноле получают соответствующий гидрохлорид.

Выход 1,9 r, 1а1, = +110 С (с — 0,1, вода), т.пл. 330 С (с разложением).

45 Основание ja"1 = +9 1 С (c=0, 1, ацетон).

Аналогичным образом получены соединения 18 и 44, приведенные в табл. 1.

60 Пример 19. Изучение допаминергического действия соединений

1,2 и б-метил-9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо (с1,ej тиазоло 4,5-gj хинолина (соединение 17).

Допаминергическое действие соединений 1 и 2 в виде (-)-энантиомеров и 17 исследовали путем определения влияния на утилизацию и синтез допамина.

1480771

Утилизацию допамина измеряли на крысах. Обработанные 250 мг/кг а-метилпаратироэина (внутрибрюшинно) животные показали с продолжающимся опытом снижающуюся концентрацию допамина в головном мозге. С помощью веществ, действующих в качестве ауторецепторов, уровень допамина (по сравнению с обработанными раствором поваренной соли животными) уменьшался, Исследуемые вещества н момент времени 0 и по истечении 2 ч опыта (если ничего другого не указано) 15 подкожно апплицировались дозами от

0,01 до 10 мг/кг для составления кривой действия доз. В момент истечения Ь ч опыта животные умерщвлялись и мозги использовались для определе- 20 ния допамина путем жидкостной хроматографии под давлением с электрохимическим детектированием. Определялось вызываемое исследуемым веществом повышение (н %) утилизации дола- 25 мина после обработки а-метилпаратирозином.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Новые соединения относится к сла- 30 ботоксичным вещестнам. Так, при исследовании веществ на крысах дозами

100и 200 мг/кг (подкожно) случаи умерщвления не наблюдались.

Формула изобретения

Способ получения производных 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бенэо(й,е)-тиазоло14, 5- хинолинов общей форму.-. лы I 40

p N N

3 Я

B

1 где Р— атом водорода или низший алкил;

Š— атом водорода низший алкил, незамещенная или эамещенная атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа или алканоильная группа с 1-3 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильным 55 радикалом, незамещенным или эамещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце;

R > — атом водорода или метил, причем Е!, не означает метил, если

Е и Р 3 одновременно атомы водорода, или их кислотно-аддитивных солей, в. виде рецемата, энантиомеров или смеси энантиомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где Р, имеет укаэанные значения, подвергают бромированию бромом в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и полученное бромпроизвоцное соединение формулы II порвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где Р и R> имеют укаэанные значения, и ледяной уксусной кислоте при наг" ренании и выделяют целевой продукт или соединение формулы I, где Р, низший алкил, а Е и и имеют указанные значения, поднергают деалкилиронанию взаимодейстнием с метахлорпербензойной кислотой и хлорицом двухвалентного железа с получением целеного продукта формулы I, где

R — атом водорода, а R и К имеют указанные значения, или соединение формулы I, где К„ имеет указанные значения, а Р, и Р†. атомы водорода, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы IV

Е:, — СОС, где R< — C„-С -алкил, незамещенный или замещенный Аенильным радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, в среде органического растворителя в присутстствии органического основания, преимущественно третичного амина, с получением целевого,продукта формулы I где R имеет указанные значения, Р, — атом водорода и Rz — С -С -алканоил, незамещенный или замещенный фенильным радикалом, 1480771

Таблица 1

Соединения 17-44 р . ( 1з $

Вид соединения

Температура, точка о плавления, С

Соединение

2НС1

) 260

17 СН—

18 НиНС НСО- Н и- Н)260

Основание

Основание

19 С,EE

158-160 (основание 201-203) 2НС1

2НС1

Оснований

2НС1

СН—

СН—

С Н СО

2НС1

)260

СН 9

237-240

Основание

Н2НС1

НН27 (+)Н2НС1

Но

330 (с разложением) (основание (223-225) 28 (-) Н2НС1

Н2НС1

2НС1

С1С И СО- иС1С,EE GEE- HОснование

2НС1

32 незамещенным или замещенпым атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, или соединение формулы I где R и R> имеют указанные зна5 чения, а Р— С,-С. -алканоил или бензоильная группа, незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце, подвергают взаимодействню с алюмогидридом лития в сре-.10 де органического растворителя, пред20 (+)СН21 {-)си—

22 СН—

23 СН

24 С Н

25 СН—

26 Н(+)Н-С Н (+)Н-С Н

С2 ЦУ

С,и почтительно тетрагидрофурана, с получением целевого продукта формулы

I, где R, и К > имеют указанные значения и à — С„-С -алкил или незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров.

274-276

276-277

95-96

255-$57

>260 а, 330,с разложением) (основание

223-225) 274-275

273-275

207-201

190-192

1г

1480771

Продолжение табл. 1

222-224

Основание

33 С Н

34 С2Н

198-200

220-222

2НС1

2НС1

СHCHН

35 С2Н

36 С Н

СН СО3

Ну260

Основание

2НС1 (;1(. П СО6 4

С1С Н СН вЂ” НОснование

НС1

39

2НС1

Н40 Н-С Н—

41 Н-С,Н,—

211-213

258-259

2НС1

42 Н-С-Н

3 7

С, Н,(.ООксалат

43 Н-С Н- С H СН вЂ” Н7 б 5 2

44 Н-С Н вЂ” С Н

3 7 2 5

Н2НС1

240-242

254-255

2НС1

64

112 .

2

1

Составитель 3. Латыпова

Pедактор А. Лыжнина Техред М.Дидык Корректор;С. Черни

Заказ 2565/59 Тирам 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Н-С H

3 т

Н-C,H—

Н-С Н— з

С Н С(!- Н6 5

CH ОС6Н4 (СН ) СО НCH СО3

СН ОС6Н4. (СН ) СОТ а о л и ц а 2

Результаты изучения допаминергического действия соединений

1,2и17

Соеди- Доза, мг/кг, 7. повышения нение подкожно утилиза ции д опамина

264-266

192-196

194-197

258-260