Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ,В ЧАСТНОСТИ, СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,8-НАФТИРИДИНА, ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ M-L, ГДЕ M И L ГРУППЫ ФОРМУЛ: @ ПРИ R<SB POS="POST">1</SB>=H ИЛИ НИЗШИЙ C<SB POS="POST">1-5</SB>-АЛКИЛ

R<SB POS="POST">2</SB> И R<SB POS="POST">3</SB> (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H ИЛИ НИЗШИЙ C<SB POS="POST">1-5</SB>-АЛКИЛ

У=H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ ВЕЩЕСТВ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ П И Ш: L-X (П) И M-H (Ш), ГДЕ L И M - СМ.ВЫШЕ

Х-АРИЛСУЛЬФОНИЛ, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ, ГАЛОГЕН, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ, НИЗШИЕ АЛКОКСИ-, АЛКИЛТИО-, АЛКИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППЫ, АРИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППА, ПРИ ПЕРЕМЕШИВАНИИ В ИНЕРТНОМ РАСТВОРИТЕЛЕ ПРИ 20-180°С. ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ, ГДЕ У = НИЗШИЙ АЛКИЛ, ВЫДЕЛЯЮТ НЕПОСРЕДСТВЕННО ИЛИ ГИДРОЛИЗУЮТ ЕГО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, ГДЕ У = Н, И ВЫДЕЛЯЮТ ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕВОСХОДЯТ ИЗВЕСТНЫЕ В 1,06-18,0 РАЗ ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД<SB POS="POST">50</SB>*981000-200 МГ/КГ. 4 ТАБЛ.

союз соеетсних соаелистичесних

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3773894/23-04 (22) 26.07.84 (31) 138000/83; 117266/84 (32) 27 ° 07 ° 83; 06.06.84 (33) TP (46) 23.05,89. Бюл. Р 19 (71) Дайниппон Фармасьютикал Ко Лтд (1Р) (72) Дэюн-Ити Иацумото, Синити ?1акамура, Теруюки Ииямото и Хитоси Уно (ЗР) (53) 547.781.785(088,8) (56) Веиганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, — ?1.:

Химия, 1968, с. 4 18. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДИ?1Х

1,8-НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,8-нафтиридина, общей формулы М-Ь, где М и L группы. формул 3 0 р ) Г г 001

1. И вЂ” 1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-нафтиридина, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения — синтез новых соединений нафтиридинового ряда, которые по своей антибактериальной активности превосходят структурные ана„.SU„„1482527 А 3

159 4 С 07 0 471/04 // А 61, 31/44 при R, = Н или С1 — низший алкил;

R u R (равные или разные) = Н илй

С, . — низший алкил, У = Н или низший алкил, или их солей, обладающих антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых более активных соедине, ний указанного класса. Синтез целевых веществ ведут реакцией соединений общих формул L — Х (II) и N-Н (III), где Х-арилсульфонил, низший алкилсульфонил, галоген, низший алкилсульфинил, низшие алкокси-, алкилтио-, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппа, при перемешивании в инертном растворителе при 20180 С. Целевой продукт, где Y-низший алкил, выделяют непосредственно или гидролизуют его для получения соединений, где Y = EI и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде. соли ° Новые соединения по антибактериальной активности превосходят известные в 1,06-18,0 раз при токсичности ЛД > 1000-2000 мг/кг. 4 табл.

2 логи, обладающие тем же видом активности.

Пример 1. Получение исходного соединения формулы (II).

3 THJI 7- (II TOJIHJI C+JI hAOHHJI) - 1 -IIH KJIO пропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат, 1482527

Стадия 1 ° 32,5 г 2,б-дихлор-5-фторникотинонитрила в 400 мл этанола обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, приготовленной иэ п-тиокрезола (23,2 и) и гидроокиси калия (12,2 г), Получают 42,4 r .2-хлор-6-(и-толил:тио)-5-фторникотинонитрила, т.пл.

1 24-125 С. 10

Стадия 2. К 36 r раствора соеди, нения, полученного на стадии 1, в су, хом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют безводный фторид калия (22,2 r) и смесь нагревают 1 ч при 15 130-135 С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давле.;нии, к остатку добавляют воду и полу", ченные неочищенные кристаллы перекристаллиэовывают из этанола. Полу:чают 30 r 2 5-дифтор-6-(и-толилтио)1

0 -никотинонитрила, т. пл. t 20-121 С.

Стадия 3. 4 г соединения, полученного на стадии 2, в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом. Получают 3 r этил-2,5-дифтор-б-(п-толилтио)-никотината.

Стадия 4. 25 r соединения, приго товленного на стадии 3, растворяют

: в диметилформамиде (400 мл). К этому 30, раствору добавляют этил -N †циклопро, пиламинопропионат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г). Смесь нагревают

1 ч при 100-110 С и перемешивании.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом.

Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают

32 r этил-6-(п-толилтио)-2-(Л-циклопропил-N-(2-этоксикарбонилэтил)амино1-5-фторникотината.в виде вязкого масла.

Стадия 5. К раствору 3,2 г соединения, полученного на стадии 4, в сухом толуоле (50 мл) добавляют 657-ный гидрид натрия (0,32 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают

10 мин. К смеси добавляют каталитическое количество абсолютного этанола и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре, после чего о смесь нагревают при 50-60 С в течение 1 ч. После добавления воды смесь нейтрализуют 107.-ной водной уксусной кислотой. Органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси н-гексана с изопропиловым эфиром. Получают 2,5 r этил-7-(и-толилтио)-1-циклопропил-б-фтор(1,2,3, 4-тетрагидро=4-оксо-i 8-нафтиридин-З-карбоксилата, т.пл. 124-125 C.

Стадия 6 ° К раствору 2,0 r соединения, полученного на стадии 5, в толуоле (50 мл) добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (1,25 г) и смесь перемешивают 2 ч при комнато ной температуре, а затем при 50-60 С ч. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровывают и растворяют в хлороформе. Раствор промывают

1н. гидроокисью натрия и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные кристаллы, требующие очистки, перекристаллизовывают из этанола с иэопропиловым эфиром. Получают 1,7 г этил-7-(п-толилтио)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т,пл. 186187 С, Стадия 7. 1,59 г соединения, полученного на стадии 6, и 1,9 r м-хлорпербензойной кислоты (SOX) растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор промывают 2н. карбонатом натрия, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,55 r этил-7-(и-толилсульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл. 216218 С.

Исходные материалы формулы (II), имеющие любые заместители (-СООТГ) в третьем положении их нафтиридинового кольца, иные, чем -СООС E1 ., можно так же получить, как опйсано.

Пример 2. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (800 мг), 3-ацетиламинопирролидина (360 мг), триэтиламина

1482527 (236 мг) и тавола (25 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остающиеся недостаточно чистые кристаллы перекристаллизовывают из этанола с изопропиловым эфиром. Получают 600 мг этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил) †(1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл.

246-248 С.

Стадия 2. Смесь полученного на стадии 1 соединения (600 мг) и 207ной хлористоводородной кислоты (10 мл) нагревают с обратным холодильником

10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Получающиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 460 мг

7-(3-амико-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида, т.пл. 275-280 С (раэл.), перекристаллизовывают из воды с этанолом.

Стадия 3. Укаэанный гидрохлорид (370 мг) растворяют в воде (10 мл). о

К смеси добавляют безводный ацетат натрия (870 мг) и получающиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают при

1 10 С. Получают 320 мг 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

266-267 С (разл.).

Стадия 4. Смесь сложного эфира (402 мг), полученного на стадии 1, с 107.-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл) нагревают при 90-110 С

2,4 ч при перемешивании. После нейтрализации водным раствором уксусной кислоты образующиеся кристаллы отфильтровывают. Кристаллы растворяют в 1н. хлористоводородной кислоте (10 мп), раствор обрабатывают активированным углем и доводят до рН 7-8

1н, гидроокисью натрия. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают о при 110 С. Получают 272 мг 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

266-267 С (разл.) °

Пример 3. Получение исходного соединения формулы (ZZZ).

3 †(Ч -ацетил-И-метиламино)пирролиДИН.

3-Амино-1-бензилпирролидину дают возможность взаимодействовать с муравьиной кислотой и формамидом, в результате чего получают 1-бензил-

-3-формиламинопирролидин. Это соединение подвергают реакции восстанов10 ления при помощи бис-2-метоксиэтоксиалюминийгидрида натрия, получая

1-бензил-3-метиламинопирролидин, т.кип. 134-136 С (5-6 мм рт.ст.). Это соединение обрабатывают уксусным ан15 гидридом, в результате чего получают

3-(N-ацетил-N-метиламино)-1-бензилпирролидин, т.кип. 144-147 С (0,5 мм рт ° ст,). Последнее соединение подвергают гидрогенизации с использованием

20 катализатора в присутствии 57 палладия на углероде, получая 3-(N-ацетил-N — метиламино) — пирролидин в виде масла.

П р и м .е р 4. Получение 1-цикло25 пропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил) — 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толил-

Зо сульфонил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,72 г), И-ацетил-N-метиламинопирролидина (740 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мп) дефлегмируют в течение 1,5 ч, После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток добавляют этанол и после охлаждения полученные в результате кристаллы отделяют. фильт40 рацией. Получают 1,44 г этил-1-циклопропил-6-фтор-7- 3-(N-ацетилметил- амино)-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, т.пл. 203-204 С, после рекрис4 таллизации из этанола.

Стадия 2. Полученный на стадии 1 сложный эфир (1,34 г) обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 2), в результате чего получают хлоргидрат

1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (900 мг), т.пл. 284-289 С (разл.), после рекристаллизации из б смеси вода — этанол.

Стадия 3. Полученный на стадии 2 хлоргидрат (900 мг) обрабатывают аналогично примеру (стадия 3), в результате чего получают 1-циклопро1482527

0 пил-б-фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновую кислоту (800 мг), т.пл. 233-235 С (разл.), Стадия 4. Сложный эфир (833 мг), полученный на стадии 1 обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 4), в . результате чего получают 1-циклопропил — 6-фт ор- 7- (3-метил амин о-1-пирр олидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту (539 r), т.пл. 233-235 С (раэл.).

Пример 5. Получение исходно- го соединения формулы (III), 3-(N-ацетил-И-н-пропиламино)пирролидин.

NH ХНСОСН2СН МНСН2СН2СН3 Н И

2 СН2СИ2СНЗ CH2ÑÍ2ÑÈ3 м N N (1)

СН2ГЬ СНРЬ снрь сную!

Аналогично примеру 3, эа тем ис ключением, что н-пропиойовый ангидрид

, используют вместо муравьиной кислоты 20, и формамида, получают 3-(N-ацетил-N-н-пропиламино)пирролидин.

Пример 6. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-н-пропиламино-1:пирролидинил)-1,4"дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты..

Аналогично примеру 4 (стадия 1), за тем исключением, что И-ацетил-N-н-пропиламинопирролидин используют 30 вместо И-ацетил-И-метиламинопирролиВ дина получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-н-пропиламино-1-пирролидинил-1,4-дигидро-4-оксо 1,8-нафтиридин 3-карбоновую кислоту.

Пример 7. Получение исходного соединения формулы (III) °

З-Ацетиламино-4-метилпирролидин.

3-Амико-I áåíçил-4-метилпирролидину (открытая патентная публикация 40

Японии N 22699, 1980) дают возмож, ность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-4-метилпирролидин (ИК-спектр, см 3300, 1650). Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 5Х палладия на углероде. Получают 3-ацетиламино-4-метилпирролидин в виде масла.

Пример 8. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А )..

Стадия 1. Смесь 4,3 r этил-7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, 1, 85 r 3-ацетиламино-4-метилпирролидина (смесь цис- и транс-форм), 1,26 г бикарбоната натрия и 60 мл ацетонитрила дефлегмируют в течение 1 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток .добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего .получают три фракции: с1 — стереоиэомер

А (1, 1 г), b — - смесь стереоизомеров В и небольшого количества стереоизомера А (2,9 r), с — стереоизомер В (0,1 r) .

Каждую фракцию g и с подвергают рекристаллизации из этанолизойропилового простого эфира, в результате чего получают стереоизомер А (т.пл.

280-282 5 С) и стереоизомер В (т.пл.

209-210 С), этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-окса-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата.

Стадия 2. Смесь сложного эфира, стереоизомера А (0,97 г) и 20Х раст-, вора хлористоводородной кислоты (10 мл), дефлегмируют в течение 3 ч.

После выпаривания при пониженном давлении в остаток добавляют этанол, а полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают рекристаллизации иэ смеси вода — этанол. Получают хлоргидрат карбоновой кислоты, т.е. хлоргидрат 7-(3-амина"

-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты

1482527

25 (0,57 г), соответствующий стереоизомеру А, т ° ил. ?34-238 С (разл.).

ЯИР (D 0),У: 1 32 (ЗН д, J =-7Гц, СН ); 7,42 (1Н, д, J= 13 Гц, С-H);

8, 0 (1H,с,С -Н).

Стадия 3. Фракцию Ь, полученную на стадии 1 (2,9 г), обрабатывают аналогично стадии 2. Получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (2,02 г), т.пл. 270-

278 С (разл.).

SIMP (D<0), 3 : 1,32 (ÇH, д, J

7 Гц, СН ); 7,38 (1Н, д, J 13 Гц, С -Н), 8,4 1 (1Н, с, С -Н) .

Полученное соединение является смесью стереоизомеров А (6X) и В (94 ) хлоргидратов карбоновой кислоты, при этом для исследования используют методы жидкостной хроматографии . под высоким давлением.

Пример 9. Получение исходного соединения формулы (III), З-Ацетиламино-2-метилпирролидин.

3-Амико-1-бензил-2-метилпирролидину (открытая патентная публикация

Японии У 22699, 1980) дают возможность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-2-метило пирролидин, т.пл. 51-54 С. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 57. палладия на углероде, получая 3-ацетил35 амино-2-метилпирролидин в виде масла.

Пример 10. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигид40 ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно1 вой кислоты (реакция замещения А ).

Аналогично примеру 8.(стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-2-метилпирролидин используют вме45 сто 3-ацетиламино-4 — метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, стерео изомер А (3/2 гидрат), т.пл. 21550

2170С.

ЯМР стереоизомера А (NaOD — D О), 1,03 (ÇH; д, J = 6 Гц, СН ); 7,63 (1Н, д, Л =,13 Гц, С -Н), 8,32 (1Н, с, С -Н).

Получают также смесь стереоизомеров А и В (3/2 гидрат), т.пл. 276280 С (разл.), причем А:В = i 4, что устанавливают методом жидкост.|ой хроматографии при высоком давлении.

ЯИР стереоиз омера В (ИаОР— n, O), 3: 1,17 (ÇH, д, J = 6 Гц, СН ), 7,75 (1Н, д, -T = 13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -Н) °

Пример 11. Получение исходного соединения формулы (III):

4-Ацетиламино-2-метилпирролидин, Аналогично примеру 9, за тем исключением, что 4-амино-1-бензил-2-метилпирролидин используют вместо

3-амино-1-бензил-2-метилпирролидина, получают 4-ацетиламино-2-метилпирролидин.

II р и м е р 12. Получение хлоргидрата 7-(4-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения A ) .

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 4-ацетиламино-2-метилпирролидин используют вместо З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(4-амико-2-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-f,4-дигидро-4-оксо-f,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, стерео- иэомер А (5/4 гидрат), т.пл. 263267 С (разл.).

ЛИР стереоизомера А (ИаОР— n О), 1,?9 (ЗН, д, J = 6 Гц, СН ), 7,74 (1Н, д, J = 13 Гц, С -Н); 8,39 (1H, с, С -Н).

Получают также смесь стереоизомеров А и В (2 гидрат), т.пл, 205208 С и 24 1-244 С (разл.), причем

А:В = 3:2, что устанавливают методами жидкостной хроматографии при высоком давлении.

ЯИР стереоиэомера В (NaOD — D<0), 3: 1,28 (ЗН, д, J = 6 Гц, СНз) в 7 70 (1Н, д, J = 13 Гц, С -Н), 8,39 (1H, с, С .-H).

Пример 13. Получение исходного материала формулы (III).

3-Ацетиламино-3 метилпирролидин.

1-Бензил-3-пирролидину дают возможность взаимодействовать с йодидом метилмагния, в результате чего получают 1-бензил-3-окси-3-метилпирролио дин в виде масла, т.кип. 106 С (0,5 мм рт.ст.), Это соединение обрабатывают смесью ацетонитрила и концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, получая 3-ацетиламино-1-бензил-З-метилпирролидин, т.пл.

1482527

l2 НЗ %2 Н3 %ЯСНО СН3 WCn3 СН М СН

N N N ! I l

CH2Ph CHgPh СН2 СН2Р 1 лидин.

105- l06 С. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 57 палладия на углероде и получают 3-ацетиламино-3-метилпир5 ролидин в виде масла.

Пример !4. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоФ новой кислоты (реакция замещения А ) .

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-3-метилпирролидин используют вмесАналогично примеру 3, за тем исключением, что 3-амино 1-бенэил-4-метилпирролидин (открытая патентная публикация Японии Р.22699, 1980) ис25 пользуют вместо 3-амино-1-бензилпирролидина, получают 3-(!1-ацетил-N-метиламино)-4-метилпирролидин.

Пример 16, Получение хлоргид" . рата 1-циклопропил-6-фтор 7-(4-ме- 30 тил-3-метиламино-1-пирролидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ), I

Аналогично примеру 8 (стадия 1) 35 за тем исключением, что 3-(N-ацетил-N-метиламино) -4-метилпирролидин используют вместо 3-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат

1--циклопропил-6-фтор-7-(4-метил-3-ме- 40 тиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5/4 гидрат), т.пл. 258277 С (раэл.).

ЯМР (NaOD — D 0), о: 1, 07 (ЗН, д, 45

J = 7 Гц, СН ); 2,34 (ЗИ, с, 3, CH );

7,52 (1Н, д, Л = 13 Гц, С -Н).

Пример 17. Получение исходного соединения формулы (III).

3-Ацетиламино-4-этилпирролидин. 50

Аналогично примеру 7, за тем исключением, что 3-амино-1-бензил-4-зтилпирролидин используют вместо, З-амино-i-бензил-4-метилпирролидина, получают 3-ацетиламино-4-этилпирроП р и и е р 18. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-этил-1-нирролидито З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5/4 гид- рат), т.пл. 285-287 С (разл.).

ЯИР (Р, О), о : 1,74 (ЗН, с, СН.,), 7 45 (1H, д, J = 13 Гц, С -Н), 8,42 (1H, с, С<-Н), Пример 15. Получение исходного соединения формулы (Ш).

3-(N"Àöåтил-N-метиламино)-4-метийпирролидин ° нил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетиламино-4-этилпирролидин используют вместо 3-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-

-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

232-237 С (разл.).

ЯИР (NaOD — D O), $: 0,95 (ЗН, т, J = 7 Гц, -СН -СН>), 1,66 (2Н, кв., 7 = 7 Гц, -СН СН ), 7,55 (1Н, д, J =- 13 Гц, С -Н), 8,33 (1Н, с, С -H) °

Пример 19. Получение исходного соединения формулы (ТТ).

Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-i 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат. !

Стадия 1. 2,6-Дихлор-5-фторникотинонитрил (60 r) в концентрированной

Ф серной кислоте, нагревают до 65-75 С и вьдерживают при этой температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют воду а затем эту смесь наt гревают до 100-110 С и вьдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают 2,6-дихлор-5-фторникотиновую кислоту (59,8 r) т.пл. 155 156 С.

Стадия 2. Полученное соединение обрабатывают тиоиилхлоридом, получая

2,6-дихлор-5-фторникотиноилхлорид (47,5 г) в виде масла.

1482527

Стадия 3. В сухом простом эфире полученному соединению дают воэмож„ ность взаимодействовать с диэтилэтоксимагниймалонатом, в результате чего получают диэтил-2,б-дихлор-б-фторникотиноил-малонат в виде масла. В полученное масло добавляют воду и каталитическое количество п-толуол(моно)— сульфокислоты, затем смесь нагревают до 140 C и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают этил-3-(2,6-дихпор-5-фторпиридин-3-ил)-3-оксопропионат (46 г), т.пл. 69-70 С.

Стадия 4. Полученное соединение (40 г) обрабатывают этилортоформиатом и уксусным ангидридом, в результате чего получают этил-2-(2, б-дихлор-5-фторникотиноил)-3-этоксиакрилат (42 г) в виде масла.

Стадия 5. Полученному соединению в этаноле дают возможность взаимодействовать с циклопропиламином, в результате чего получают этил-2-(2,6- 25

-дихлор-5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакрилат (42,4 r), т.пл. 129130 С.

Стадия 6. В сухом диоксане полученному соединению (21 г) дают возможность взаимодействовать с трет.— бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (17,5 г), т.пл. 17бт-,78 С.

ИсхоуныЕ материалы формулы (II) которые имеют какие-либо заместители (-С001) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от 40

-СООС Н, также могут быть получены при помощи описанных процедур.

Пример 20. Получение исходного соединения формулы (II).

Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор45

-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.

В сухом диоксане 2,6-дихлор-5-фторникотиноилхлориду, полученному по примеру 19 (стадия 2), дают возможность взаимодействовать с этил- циклопропиламиноакрилатом в присутствии триэтиламина, в результате чего получают этил-2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил)-3-циклопропиламиноакрилат, т.пл. 129-130 С. о 55

Это соединение обрабатывают в сухом диоксане трет ° -бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-хпор-2-циклопропил-6-фтор-1 4-дигйдро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоксио лат, т.пл. 176-178 С,.

Исходные материалы формулы (II), которые имеют какие-либо заместители (-C00Y) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от

-СООС Н, могут быть также получены при помощи описанных процедур.

Пример 21. Получение хлоргидрата 7-(3-амнно-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-ацетиламинопирролидина (563 мг), бикарбоната натрия (437 мг) и ацетонитрила (40 мп) дефлегмируют в течение

30 мин. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол — изопропилоВый простой эфир получая этил 7

-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4"оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,5 r), т.пл. 246-248 С.

В табл. 1 представлены данные условий проведения реакций по примерам 1-21.

Пример 22. Получение 7-(3-, -амино-1- пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-циклопропил-б-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,47. г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол — изопропиловый простой эфир, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,29 r), т.пл. 246-248 С.

1482527

Пример 23. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-цикпопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8.—

-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

С00С,Н, Р СООС2Н5

0 Г

+ Н вЂ” N

СН СО Н CH,СО Н (-00Н

20 По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая 7-(3-ами- . но-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл.

25 266-267 С (разл.).

Пример 24. Получение 7-(3-.амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,830 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

СООС2Н5

F C00C 285

+) нн Р

2 СНЗСОМН СНзСОМН

COOH

Смесь этил-7-этилтио-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 мг), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг) и диметилформамида (40 мл) дефлегмируют в течение 8 ч. Реакционную смесь подвергают обработке по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-655

-фтор-1, 4-дигидр о-4-оксо-1, 8-нафти-!

По методике примера 1 эфир гидролизуют и получают искомый продукт, т.пл. 266-267 С (разл.).

Смесь этил-7-метокси-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), 3-ацетиламинопирролидийа (670 мг) и диметилсульфоксида (40 мл) дефлегмируют в течение 8 ч.. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получйя этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор"1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксил (П,16 г), т.пл. 246-248 С.

I ридин-3-карбоксилат (0,69 г), т,пл, 246-248 С.

По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая искомое соединение, т.пл. 266-267 С (разл.).

Пример 25. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 18

1482527

О

Г

СООС2Н5

1 1 + NH НЗ- о 1

NH

А

СНзСО 3 О

С00Н

p> N N нн

Смесь этил-7-этилсульфонил-1-цик лопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,41 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и 20 ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино)-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор-1,4-диО

О Г СООС2Н

®Ю,н, 1 + — N

СН i -БО N СНзСО СНБΠ— 1 А

А

О

Х СООН

ХНC

-3-карбоксилат (1, 26 r), т. пл. 24640 248 С (разл.) ..

Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1 и получаО ют искомую кислоту, т.пл. 266-267 С (разл.).

Р 0ОС,И, С 1

1 + NH

СИ ВО О м 1 1 СН СОКИ з

Сн Г СООС2и5. — их сн,сонН

Смес ь э тил-7- (W-толилсульфо нилокси)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигид ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,79 r), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-t-цнклопропил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридингидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксил (1, 18 г), т.пл. 246-248 С. Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1, получая искомое соединение, т.пл. 266-267 С (разл.), Il p и м е р 26. Получение 7-(3-амино-t-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Пример 27. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

20

1482527

Смесь этил-7-метилсульфонилокси-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 r), 3-ацетиламинопирролидина 5 (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение l ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирро- 10 пидинил)-1"циклопропил-6-фтор-i 4-диО

СООС2п5

О F

СООС2Н5

I +

С1мм сн со н сн сохн

С00Н

Н2

Пример 29. Получение 7-(3-

-амино-1-пирролидинил)-1-циклопро" пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,835 ,-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

0 Г

Г СООгн5

+ юн си,саян сн соин (ОООН соон ют, получая искомый продукт, т.пл.

266-267 С (разл,).

Пример 30, Получение 7"(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклбпро55 пил-б-фтор-1,4-дигидро=4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил. -6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-наф-i тилпиридин-3-карбоксилата (1,24 г), .3-ацетиламинопирролидина (670 мг), ;бикарбоната натрия (43? мг), этанола ,: (50 мл) и хлороформа (50 мл) переме шивают при комнатной температуре в ,течение ночи. Реакционную смесь обра батывают по методике примера 22, получая 7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидАналогично примеру 28 за исключением того, что используют 100 мл толуола вместо этанола и хлороформа и дефлегмируют смесь в течение 30 мин, получая 1,24 г сложного эфира, который по методике примера 1 гидролизугидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,32 г), т.пл. 246-248 С.

Полученный сложный эфир гидролизуют по методике примера 1, получая искомую кислоту, т.пл. 266-267 С (разл.).

Пример 28. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. г

I ро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоксилат (1,21 г), т.пл. 246-248 С.

Полученный сложный эфир гидролизуют по методике примера 1, получая о искомую кислоту, т.пл, 266-267 С (разл.).

22

1482527 оос>>>>

СН,СОМН ЩС< Н (А

F C00H

Г СОО 2Нь

F СООС2Н !

С1-I i + 5H N ЫХ

МХ нж

2 н

Н2М, А

О соон

H2N

Аналогично примеру 28, за тем исключением, что вместо этанола и хлороформа используют 50 мл тетрагидрофурана, смесь дефлегмируют в течение

1 ч и после обработки по методике примера 22 получают 1,19 г сложного эфира, который по методике примера 1

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор.-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти: ридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-аминопирролидина:(448 мг), триэтиламина ,(1,21 r) этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении, а остаток подвергают рекристаллизации

Смесь 7-хлор-1-циклопропил-Ь-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,13 г), 3-аминопирролидина (448 мг), триэтил амина (1,01 г) и метанола (100 мл) дефлегмируют втечение 3 ч, После выпаривания растворителя к осадку добавляют воду и смесь нейтрализуют уксусной кислотой (водной). Полученные

1 кристаллы фильтруют и обрабатывают по методике примера 1 (стадия 4), i идролизчют в искомую кислоту, т.пл.

266-267 С (разл. ) .

Пример 31. Получение этил-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-.фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-З-карбоксилат.

30 из этилацетата — диэтиловый эфир, в результате чего получают этил-7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8--нафтиридин-3-карбоксилат (1,15 г), т.пл. 144-145 С.

Пример 32. Получение этил-7†(3-амнно-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,840 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты получая (1,?1 г) искомую кислоту

50 т. пл. 266-267 С (разл. ) .

Пример 33. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-найтиридин-3-карбоксилата (1,24 r), 3-этоксикарбониламинопирролидина (700 мг), бикарбоната натрия (437 мг) 23

24

1482527 и 40 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку добавляют во5 ду. Осадок отфильтровывают. Суспенэию полученного таким образом соединения в 10%-ной гидроокиси натрия (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Полученный раствор охлаждают и устанав": ливают pI. 7-8 10%-ной уксусной кис лотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил, .-6-фтор — 1,4-дигидро-4-оксо-i 8-нафти.,ридин-3-карбоновой кислоты (710 мг),, .т.пл. 266-267 С (разл.), Пример 34. Получение 7-(3 -амино-1-пирролидинил) — 1-циклопро- 20

1 пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8 -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1 öèêëопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 25

3-трифторацетиламинопирролидина (2, 18 г) и 50 мл ацетонитрила кипя- тят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку до- 30 бавляют воду. Остаток собирают. Смесь полученного таким образом соединения и 4%-ной гидроокиси . натрия (40 мл) о нагревают при 40-50 С в течение 1 ч при перемешивании, а затем охлаждают, устанавливают рН раствора 7-8

10%--ной уксусной кислотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)—

-1-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-.

-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбононой

0 кислоты (765 мг), т.пл, 266-267 С (разл.) .

Пример 35. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопро45 пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1, 24 r)„

З-трет.-бутоксикарбониламинопирроли- дина (820 мг), триэтиламина (530 мг) и 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания при пониженном давлении к остатку. добавляют воду, Осадок собирают. Полученное таким образом соединение растворяют в трифторуксусной кислот» (30 мл). После п»ремешивання при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. рН суспензии устанавливают 7-8 20%-ной гидроокисью натрия. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (990 мг), т,пл. 266-267 С (разл.).

Пример 36. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 r)9

3-бензиламинопирролидина (1,06 r)9 триэтиламина (610 мг) и ацетонитрила (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении остаток смешивают с водой, устанавливают рН 7-8 уксусной кислотой, а затем охлаждают. Осадок собирают, промывают и сушат. Полученный твердый продукт растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Полученный раствор о интенсивно перемешивают при 50-55 С с 5% палладия на угле (200 мг) в атмосфере водорода. После окончания поглощения водорода полученную смесь фильтруют для удаления катализатора и полученный фильтрат концентрируют в вакууме досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, устанавливают рН 7,5-8 10%-ным водным аммиаком. Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-2-циклопропил-6-фтор-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты,(875 мг), т.пл.

266-267 С (разл.).

Пример 37. Получение 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-триэтиламинопирролидина (1,97 г), триэтиламина (610 мг) и смесь,хлороформа и этанола 1:1 (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь кон» центрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой

1482527

26 (50 мп) и уксусной кислотой (5 мл).

Полученный твердый продукт собирают, промывают последовательно водой и этанолом и сушат. Смесь полученного таким образом соединения и ЗОХ-ной уксусной кислоты (35 мп) перемешивао ют при 30 С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют до удаления нерастворимой твердой части, а затем полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и устанавливают рН 7-8 10_#_.-ным водным аммиаком.

Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислот