Способ получения n-(l-аспаргил)-n-(1-ациламино-)- алкиламинов

Способ получения n-(l-аспаргил)-n-(1-ациламино-)- алкиламинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ N-(L - АСПАРГИЛ) - N - (1-АЦИЛАМИНО)-АЛКИКАМИНОВ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ 1: H<SB POS="POST">3</SB>N<SP POS="POST">+</SP> - CHX-C(O)-NH-CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB> - NH-C(O)R<SB POS="POST">3</SB> ГДЕ X-CH<SB POS="POST">2</SB>C<SP POS="POST">-</SP>O<SB POS="POST">2</SB>

R<SB POS="POST">1</SB> - НИЗШИЕ АЛКИЛ ИЛИ ОКСИАЛКИЛ

R<SB POS="POST">2</SB> - H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R<SB POS="POST">3</SB> - ИЗО-C<SB POS="POST">3-10</SB>-АЛКИЛ, C<SB POS="POST">5-7</SB>-ЦИКЛОАЛКИЛ, НИЗШИЙ АЛКИЛЦИКЛОАЛКИЛ, ДИЦИКЛО (НИЗШИЙ) АЛКИЛ, 2,2,4,4-ТЕТРАМЕТИЛТИЕТАН ИЛИ ФЕНИЛ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЛАДКИЙ ВКУС И МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ В ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА С УЛУЧШЕННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СООТВЕТСТВУЮЩИХ АМИНОКИСЛОТ Ф-Л YO-C(O)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH(NHX)-C(O)OH И ZO-C(O)-CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-N H<SB POS="POST">2</SB>, ГДЕ X - ЗАЩИТНАЯ ГРУППА - БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛ

Y - ЗАЩИТНАЯ ГРУППА - БЕНЗИЛ

Z - H ИЛИ ЗАЩИТНАЯ ГРУППА, КОТОРУЮ ЗАТЕМ УДАЛЯЮТ. ПОЛУЧЕННОЕ СОЕДИНЕНИЕ ОБРАБАТЫВАЮТ АММИАКОМ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ПЕРЕГРУППИРОВКОЙ ГОФМАНА АМИДА В СООТВЕТСТВУЮЩУЮ МОНОАЦИЛИРОВАННУЮ ГЕМДИАМИНОАЛКАНОВУЮ СОЛЬ, КОТОРУЮ ОБРАБАТЫВАЮТ СООТВЕТСТВУЮЩИМ ХЛОРАНГИДРИДОМ КИСЛОТЫ, И УДАЛЕНИЕМ ЗАЩИТНЫХ ГРУПП X И Y. У НОВЫХ ВЕЩЕСТВ СТЕПЕНЬ СЛАДОСТИ ЗАВИСИТ В ОСНОВНОМ ОТ ПРИРОДЫ АЦИЛИРУЮЩЕЙ ГРУППЫ R<SB POS="POST">3</SB>, ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ РАЗВЕТВЛЕННЫЕ МАССИВНЫЕ ГИДРОФОБНЫЕ ГРУППЫ, НАПРИМЕР ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ИЛИ ГЕТЕРОЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ. УРОВЕНЬ СЛАДОСТИ У ЛУЧШИХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ 600-800. 1 ТАБЛ.

союз СОВетских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

2 А3 (191 (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сиалкип, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTKPblTHSM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3751077/73-04 (22) 11.06.84 (31) 503853 (32) 13.06.83 (33) US (46) 15.07,89. Бюл, P 26 (71) Камберленд Пэкинг Корп (US) (72) Майкл Стефен ерландер (GB), Вильям дин Фуллер и Муррей Гудман (vs) (53) 547. 466. 07 (088.8) (56) I Chem. 1974, Bd. 14, Р 4, $. 152-154. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(L-АСПАРГИЛ)-N-(1--АЦИЛАМИНО) -АЛКИЛЛМИНОВ (57) Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения N-(L-аспаргил)-N-(1-ациламино)-алкиламинов общей ф-лы Н М -СНХ С(О)-NH-СК К—

-NH-C(0)R, где Х вЂ” CH С О, R — низ3 2 2 1 шие алкил или оксиалкил1 К вЂ” Н ули

2 низший алкил, К вЂ” иэо-Сз щ -алкил, 3

С -циклоалкил, низший алкилциклоалкил, дицикло(низший) алкил, 2,2,4,4-тетраметилтиетан или фенил, которые

Изобретение относится к способу получения новых производных аспаргиновой кислоты общей формулы где К вЂ” низший ялкил или низший ок(511 4 С 07 С 103/50 А 23 Ь 1/236 имеют сладкий вкус и могут быть использованы в пищевой промышленности.

Цель — создание новых веществ указанного класса с улучшенными свойствами. Их синтез ведут иэ соответствующих аминокислот A-лы Y0-C(O)-СН2-СН(NHX)-С(О)ОН и 7О-С(О)-СК К -ИН где Х вЂ” защитная группа — бензйлоксикарбонил, Y — - защитная группа— бензил, Š— Н или защитная группа, которую затем удаляют. Полученное соединение обрабатывают аммиаком с последующей перегруппировкой Гофмана амида в соответствующую моноацилированную гемдиаминоалкановую соль, которую обрабатывают соответствующим хлорангидридом кислоты,и удалением защитных групп Хи Y,Ó новых веществ степень сладости зависит в основном от природы ацилирующей группы R, предпочтительны соединения, содеркащие разветвленные массивные гидрофобные группы, например циклоалкильные или гетероциклоалкильные, Уровень сладости у лучших представителей 600-800. .1 табл.

R — водород или низший алкил и, Н

Й вЂ” разветвленный алкил Сэ „, циклоалкил С, низший алкилциклоалкил, дицикло(низший)алкил, 2,2,4,4-тетраметилтиетан или фенил.

Указанные производные формулы I могут быть использованы в качестве подслащивателей в пищевой промышлен ности, Целью изобретения является способ получения производных N-(L-аспаргил)3 149486

-N-(1-ацнламино)-алкиламино — новых подслащивателей с улучшенными свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-(I.— àñïàðãèë)-N-циклопентакарбонил-R-1,1-диаминоэтан (формула I, R-CH>,R --H, R -циклопентил).

А. Растворяют 20 г (0,225 моль)

D-аланина в 400 мл диметилформамида, обрабать!вают 26,8 г (0,250 моль) хлортриметилсилана и перемешивают смесь при комнатной температуре до получения гомогенного раствора (приблизительно 45 мин), Тем временем растворяют 72 r (0,,200 моль) N -бензилоксикарбонил- Р -бензил-L-аспаргиновой кислоты н смеси (1:1) диметил- 20 формамида и тетрагидрофурана (880 мл), о охлажденной до -15 С, и обрабатывают

22,4 r (0,200 моль) N-метилморфолина и 26,2 мл (0,200 моль) изобутилхлорформата. После 8-минутной активации 25

О при -15 С приливают к полученному раствору предварительно охлажденный раствор силилового эфира D-аланина, затем по каплям — 22,4 мл (0,200 моль)

N-метилморфолина, обеспечивая поддер- 30 е мание температуры реакции -15 С.Раствору дают нагреваться до комнатной температуры (медленно и при перемешивании) в течение нескольких часов перед подкислением до рН 1-2 (при охлаждении) водным раствором соляной кислоты. Прибавляют хлороформ,раэделя3от фазы, водньпЪ слой повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают 1 н, 0 соляной кислотой (три раза), насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния.

После выпаривания растворителя при пониженном давлении маслянистый остаток тщательно растирают с эфиром,Отфильтровывают полученный твердый продукт и сушат в вакууме. Получают

67 r И -бенэилоксикарбонил /3-бензил-

-L-аспаргил-D-аланина с т.пл. 158159 С, который является гомогенным по данным ТСХ.

В. Растворяют продукт раздела А (64 г, О, 150 моль) в 660 мл диметилформамида, охлаждают до -15 С и обрабатывают 16,5 мл (0,150 моль) N-ме- 55 тилморфолина и 19,5 мл (0,150 моль) иэобутилхлорформата. После активации в течение 5 мин при -15 С добавляют

2 4

34 г (0,225 моль) аммонийной соли

1-оксибензотриазола в ниде твердого продукта, смесь перемешивают 15 мин о при -15 С. После медленного нагрева в течение 4 ч до комнатной температуры добавляют хлороформ и воду, разделяют фазы, водную фазу повторно экстрагируют хлороформом, Объединенные органические экстракты три раза промывают 1 н. соляной кислотой, три раза — насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворнтель выпаривают при пониженном давлении, твердый остаток перекристаллизонынают из этиляцетата (гексана), Получают

50 г Х -бенэипоксикарбонил- P бензил-L-аспяргил-D-anníêïàìèäà с т.пл.

170-171 С, .которьп является гомогенным по данным ТСХ.

В, Растворяют 2,2 r (5,1 ммоль) продукта раздела Б в 50 мл ацетонитрила. Растнор разбавляют равным объемом воды. Затеи добавляют 2,4 r (5,6 ммоль) иодбензол-бис-(трифторацетата). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч (прозрачный раствор образуется примерно чсрез 2 ч). Раствор выпаривают, ос гяток вновь растворяют н водной соляной кислоте и лиофилизируют. Получают с количественным выходом N-(N -бензил-оксикарбонил-P—

-б.пзил-I, — àñnàðrèë)-R-1,1-диаминоэтан н ниде солянокислой соли, которую используют без дальнейшей очистки.

Г, Растворяют 2,95 г (5,1 ммоль) продукта раздела В н 50 мл тетрагидрофураня, добавляют 1,5 г (10,6 ммоль); циклопентянка„"бонилхлоридя, затем

2,5 г (?5 ммоль) бикярбонята калия и 50 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре, Через 2,5 ч получают прозря гный рас гнср., Но данные

ТСХ покаэын.ъот„ что реакция еще не завершена, следовательно, добавляют вторую порцию 1,5 г циклспентянкарбонилхлорида (10,6 ммоль), 2 г (20 ммоль) бикарбоната калия. Процесс повторяют через 15 мин. Через

20 мин добавляют этилацетат и воду, Фазы разделяют, водную фазу повторно экстрагируют этилацетятом, Объединенные органические фазы промывают два раза 1 г! бикарбонатом натрия,три раза — 2 н. ссляной кислотой, зяте снова,гна раза 1 !! бнкарбонатом нат1494862

1О

20 рия и, наконец, насыщенным ра<-.твором хлористого натрия. Сушат над сульфатом магния. Раствор фильтруют, выпаривают при пониженном давлении,остаток тщательно растирают с эфиром.

Получают 1,5 г N-(N -бензилоксикар0( бонил-(3-бензил-L-аспаргил)-N -циклоf пентакарбонил-R-1,1-диаминометана в виде твердого кристаллического вещества, которое является гомогенным по данным ТСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.

Д. Гидрируют 1,5 r продукта раздела Г (0,03 ммоль) в 50 мл ледяной уксусной кислоты на 107.-ном палладии на угле (приблизительно 0,2 r) при давлении 40 фунт/дюйм (2,812 кг/см ) 2 в течение ночи. Отфильтровывают катализатор, промывают ледяной уксусной кислотой и лиофилизируют фильтрат,Полученный в результате порошок снова растворяют в воде и повторно дважды лиофилизируют. Получают с количест-! венным выходом N-(L-аспаргил-)-N—

-циклопентакарбонил-1,1-диаминоэтан, с т.пл. 220 С (раэлож), Сладость =

=75-100 х сахароза.

Пример 2. N-(L-аспаргип)-N -триметилацетил-R-1,1-диаминоэтан

I (формула I, R-CH,К -H, R -С(СНз) ), А. Получают 5,2 г (12 ммоль)

N-(N -бензилоксикарбонил- Р -бенэил0(.

-L-аспаргил)-R- 1,1-диаминоэтана солянокислой соли, как описано в примере 1 (раздел В), суспендируют его в

50 мл воды при комнатной температуре,. Добавляют 6 г (60 ммоль) бикарбоната калия, затем 1,5 мл (12 ммоль) пивалоилхлорида, растворенного в

50 мл ацетонитрила.Гомогенную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре.

По данным ТСХ реакция на этом не завершена, поэтому добавляют 0,6 мл соляной кислоты и 5 r бикарбоната калия. Реакционную смесь перемешивают еще час. Затем раствор разбавляют

500 мл этилацетата и три раза экстрагируют 1 н. соляной кислотой, три раза — насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз — насыщенным раствором хлористого натрия.

Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана.

Получают 4,8 r N-(N -бензилоксикар-! бонил- Р --бензил-L-аспаргил)-N -три25

55 мети.. анетил-R- i, 1-диаминоэтана,который является гомогенным по данным

ТСХ, т.пл, 66-69 С. ЯИР-спектр продукта соответствует означенной структуре, Б. Растворяют 4 г продукта раздела А в 150 мл ледяной уксусной кислоты и гидрируют в течение ночи при з давлении 40 фунт/дюйм (2,812 кг/см ) на 0,5 г 107-ного палладия на угле, Отфильтровывают катализатор, промывают ледяной уксусной кислотой, фильтрат лиофилизируют, Полученный порошок снова растворяют в воде и повторно дважды лиофилизируют. Получают с количественным выходом N-(L-аспаргил)-N -òðèìåòèëàöåòèë-R-1,1-диаминоэтан; т.пл,150 С. Сладость 75-100 х сахароза, Пример 3, N-(L-аспаргил)-N—

-(2-норборнанкарбонил)-R-1, 1-диаминоI II этан (формула I, R-CH,R -Н, R -2-норборнил).

А. Суспеидируют 10,7 r (25 ммоль)

N -бензилоксикарбонил-8 -бензил-L0

-аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раздел В) в 200 мл. смеси (1:1) ацетонитрил:вода и добавляют 12 г (28ммоль) иодбензол-бис(трифторацетата).Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч (гомогенный раствор получается через 2 ч), а затем обрабатывают 10 г (63 ммоль) норборнан-2-карбоксилхлорида и 12 r (120 ммоль) бикарбоната калия. После двухчасового перемешивания при комнатной температуре

ТСХ показывает завершенность реакции, продукт экстрагируют и обрабатывают по обычной методике. После сушки над сульфатом магния органическую фазу выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток кристаллиэуют иэ этилацетата/гексана.Получают

10,3 r N-(N -бензилоксикарбонил-/3Ы.

-бензил-L-аспаргил1-N -(2-норборнанI карбонил)-R-1, 1-диаминоэтана; т.пл.

127-130 С, который является гомогено ным по данным ТСХ, ЯИР-спектр подтверждает означенную структуру, Б. Гидрируют 9 г продукта иэ раздела А обычным способом в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 10Х-ном палладин на угле. После нескольких лиофилизаций из воды получают с количественным выходом N-(L-аспаргил)-N -(2-норборнанкарбонил)-R-1,1-!

1494862

-диаминоэтан, т.пл. 177-178 С,Сладость = 75-100 х сахароза.

Пример 4. N-(L-аспаргил)-N -(1-адамантанкарбонил)-R-1 !-диаO

5 миноз тая (формула I, R-СН, R -Н, R -1-адамантил).

А. Обрабатывают 8,54 r (20 ммоль)

OC

N -бензилоксикарбонилбенэил- Р-аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раз- 1О дел Б) иодбенэол-бис(трифторацетатом), используя методику, описанную в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 6 r (30 ммоль) 1-адамантанкарбоннлхлори — 15 да и 15 г (150 ммоль) бикарбоната калия, перемешивают 4 ч при комнатной температуре. После обычной обработки получают сырой продукт в виде масла, которое очищают хроматографией на си- 20 ликагеле, элюируя смесью (3:1, объем: объем) хлороформа/гексана. Получают

2,5 r N-(N -бензилоксикарбонил- /3-бенО«. эил-Ь-аспаргиЛ)-N -(1-адамантанкарбонил)-R-1,1-диаминоэтана в виде мас- 25 ла, который является гомогенным по данным ТСХ. ЯМР-спектр продукта соответствует указанной структуре.

Б. Гидрируют 2,0 r продукта раздела А обычным способом в 50 мл ледяной 30 уксусной кйслоты на 107-ном палладии на угле, После нескольких лиофилиэаций из воды получают с количественным выходом N-(L-аспаргил)-N †(1-адаI мантанкарбонил)-R-1,1-диаминоэтан т.пл, 174-175 С. Сладость = 5-15 х х сахароза.

Пример 5, N (L-аспаргил)"N—

-(1-метилциклопропанкарбонил)-R -1,1. диаминоэтан (формула I, R-CH>,R -Н, 40

R"-1-метилциклопропил), А. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль)

N -бенэилоксикарбонил- P -бензил-L0«.

-аспаргил-Р-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбенэол-бис-(трифторацета 45 том) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 20 r (200 ммоль) бикарбоната калия, затем

3 65 r (35 ммоль) 1-метилциклопропанВ

50 карбонилхлорида и еще двумя аликвотами по 2 г каждая через 3 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь обрабатывают обычньич способом. Продукт кристаллиэуют

55 иэ этилацетата/гексана.Получают 8 r

И-(N -бензилоксикарбонил-/«-бенэил-L-аспаргил)-N -(1-метилциклопропанI . карбонил)-R-1, 1-диаминоэтана, который является гомогенным по данным о

ТСХ, т.пл, 120-123 С. ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.

Б. Гндрируют 7 г продукта раздела A обычным спос.обом в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 101-ном палладии на угле, После нескольких лиофилизаций из воды получают с количест. венным выходом N-(L-аспаргил)-N -(1-метилциклопропанкарбонил)-R- 1,1о

-диаминоэтан, т.пл.134-135 С ° Сладость = 10-25 х сахароза.

П р и и е р 6. N-(L-аспаргил)-N

-(триметилциклогексанкарбонил)-R-1, 1-диаминоэтан (формула 1, R-СН, R -Н, I

Н

R --триметилц««клогекс««л) .

А. Охлаждают раствор 35 г (0,277 моль) 2,6-.диметилциклогексана о в 200 мл эфира до -78 С и обрабатывают двукратным избытком раствора метилI магнийбромида в эфире (2,8 М,198 мл) °

После 3-часового перемешивания при о

-78 С реакционную смесь нагревают до

0 С и осторожно закаливают водой и рассолом. Отделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и выпаривают эфир при пониженном давлении, получают 32,2 г 1.2,6-триметилгексанола.

Б. Добавляют по каплям раствор

32,2 г (0,226 моль) 1,2,6-триметилциклогексанола, 46 г (1 моль) 983-ной муравьиной кислоты и охлажденной на льду смеси 3 мл 983-ной муравьиной кислоты и ?70 мл (4,86 моль) 90-ной серной кис. ты (раствор при этом интенсивно вспенивается). После перемешивания еще в течение часа реакционную смесь выливают на 2 Kr измельченного льда и обрабатывают, как описано в примере 10 (разде А).Выход тримет««лц««к.««огексанкарбоновой кислогы -оставляет 29,9 r, В. Осторожно прибавляют 29,9 (0,176 ммоль) продукта раздела Б к избытку (65 мл) тионилхлорида.смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, Отгоняют тионилхлорид при понижен «ом давлении. Получают

25,5 г триметилциклогексанкарбонилхлорида, который используют без дальнейшей очистки, О«

Г. Обрабатывают 1О, 7 г (25 ммоль)

N бензилоксикарбонил-/Ь -бензил-1.—

-аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раздел Б, иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике, описанной в «IDH»

9 149486 мере 3 (раздел А) . Полученный в результате раствор обрабатывают 20 г (220 ммоль) бикарбоната калия и

6,15 г (30 ммоль) триметилциклогексанкарбонилхлорида, а через 30 мин—

5 второй порцией (3 г). Через 3 ч (по данным ТСХ реакция завершена) реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Продукт кристаллиэуют из этилацетата/гексана. Получают 8 6 г

10L

У

N-(N -бенэилоксикарбонил- P -бензил-Ь-аспаргил)-N --(триметилциклогекI» санкарбонил)-R-1,1-диаминоэтана,который является гомогенным по данным

ТСХ. ЯИР-спектр продукта соответствует означенной структуре.

Д, Гидрируют 8 г продукта раздела Г (обычным способом) в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 1П7-ном 70 палладии на угле ° После нескольких лиофилизаций из воды получают с количественным выходом N-(L-аспаргил)t

-N -триметилциклогексанкарбонил-R-1,1-диаминоэтан. Сладость = 25-50 х 25 х сахароза.

Пример 7, N-(L-аспаргил)-N—

-(1,1-дициклопропилацетил)-R-1,1-диаминоэтан (формула I, R-СН,R -Н, R "--дициклопропилметил). 30

А. Суспендируют 116 г (0,325 моль) метилтрифенилфосфонийбромида в 600 мл сухого эфира, охлажденного до -10 С, о и обрабатывают раствором н-бутиллития в гексане (2,2 М, 175 мл),Смесь

35 перемешивают 5 мин перед добавлением раствора 35,6 г (0,325 моль) дициклопропилкетона в 100 мл эфира, о предварительно охлажденного до 0 С.

Суспенэии дают нагреться до комнатной 40 температуры и перемешивают затем еще 2 ч. Добавляют 1000 мл воды (сначала маленькими порциями) и перемешивают смесь до растворения осадка.

Отделяют оРганический слой, промыва- 45 ют водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток, содержащий твердый трифенилфосфиноксид, который отделяют от масла промычают малым количеством эфира. Объединенные эфирные (органические остатки) фракционируют. Получают 6,5 r дициклопропилэтилена, т.кип. 130 С/760 мм, который является чистым по данным газовой хроматографии (ГХ).

Б, Растворяют 19 г (0,176 моль) дициклопропилэтилена в 100 мл сухого тетрагилрпфурана в трехгорлой колбе

2 в «тмосфере азота и обрабатывают боран-тетрагидрофуранoì в тpтрагидрофуране (1И, 210 мл). Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре перед добавлением (c осторожностью)

60 мл 3 и. гидроокиси натрия (возможно вспенивание),Когда добавление окончено, по каплям добавляют 60 мл водной 307-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной для поддержания кипения. После завершения добавления смесь кипятят с обратным холодильником еще 30 мин, охлаждают, водный слой насыщают хлористым натрием. Разделяют сл:. и. Органический слой сушат над сульфатом магния, выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,2-дициклопропилэтанол, который является

1 чистым по данным ГХ (продукт также может быть перегнан); т,кип. 99 С/

/25 мм.

В. Растворяют 16 г (0,127 моль) продукта раздела Б в 300 мл эфира, добавляют раствор к смеси 60 r бихромата калия, растворенных в

120 мл концентрированной серной кислоты, и 600 мл ледяной воды. Реакционную смесь, которая немедленно становится темной, перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем отделяют органический слой, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют эфир при пониженном давлении. Остаток перегоняют, Получают 10,3 г 1, 1-дициклопропилуксусной кислоты, т.кип.

130- 141 С/25 мм, которая является чистой по данным ГХ.

Г. Растворяют 10 г .(0,071 моль) продукта раздела В в 25 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают избытком (25 мл) тионилхлорида. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение часа, превращение в хлорангидрид по данным ГХ, завершено. Отгоняют растворитель и избыток тионилхлорида при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 1, 1-дициклопропилацетилхлорид, который используют без дополнительной очистки.

Д. Обрабатывают 8,54 г (20 ммоль)

OC

N -бензилоксикарбонил- Р -бензил-Ь-аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике, описанной в примере 3 (раздел А). Полученный в ре1494862 зультате раствор обрабатывают 16 г (160 ммоль) бикарбоната калия, затем добавляют по каплям 4,7 г (30 ммоль)

1, 1-дициклопропилацетилхлорида.Почти сразу же образуется осадок. Реакци5 онную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа,затем добавляют воду и хлороформ. Разделяют фазы и промывают органический слой (три раза) насыщенным водным раствором бикарбоиата натрия. После сушки над сульфатом магния отгоняют растворитель при пониженном давлении. Твердый остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 6,5 г М-(N—

Ы

-бензилоксикарбонил 3 -бенэил-L-аспаргил)-N --(1, 1-дициклопропилацетил)-R-f, 1-диаминоэтана, который является гомогенным по данным ТСХ, т.пл.

200-201 С, ЯМР-спектр продукта соот- ветствует означенной структуре.

E. Гидрируют 4 г продукта раздела Д обычным способом в 200 мл ледя1 ной уксусной кислоты на 107ном палла- 25 дии на угле. После нескольких лиофилизаций из воды кристаллизуют остаток из этанола/воды. Получают 1,0 r N-(L-аспар

I гил-)-N -(1,1-дициклопропилацетил)-R-1,1-диаминоэтана ; т.пл. 209-210 С. 30

Сладость 500-700 х сахароза.

Пример 8. N-(L-аспаргил)-N -(2,5-диметилциклопентакарбонил)-R-1,1-диаминоэтан,(формула I, R-СН, ll

R --H, R --диметилциклопентил).

А. Растворяют 16 r (0,7 моль) металлического натрия в 500 мп абсолютного этанола в атмосфере аргона при охлаждении необходимом для поддер» 40 жания температуры ниже 70 С. Расто вор охлаждают и добавляют по каплям;

54,3, r (0,362 моль) перегнанного диэтилмалоната (при охлаждении, если необходимо),затем одну порцию 85 г 45 (0,348 моль) 2,5-дибромгексана,Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют примерно до половины объема при пониженном давлении, добавляют 500 мл воды и экстрагируют три раза ио 200 мп эфира. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток фракционируют в вакууме.Получают 35 г диэтилового эфира 2,5-диметилциклопентан-1,1-дикарбоновой кислоты, который является гомогенным по данным ТСХ.

Б. 35 г (0,145 моль) продукта раздела А добавляют к раствору 55 г гидроокиси калия в 300 мл абсолютного этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником всю ночь ° Ракционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 500 мл воды, Водный раствор экстрагируют

200 мл этилацетата, подкисляют до рН1 (конц.НС1) и три раза зкстрагируют эфиром порциями по 200 мл. Объединенные экстракты промывают 1 н, соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Раствор выпаривают при пониженном давлении, оставшееся место тщательно растирают с пентаном, чтобы вызвать кристаллизацию. Отфильтровывают продукт и сушат в вакууме.

Получают 10,5 r 2,5-диметилциклопентан-1, 1-дикарбоновой кислоты, которая является гомогенной по данным ГХ, В. Нагревают 10,5 г (56 ммоль) о продукта раздела Б до 230 С в токе аргона в течение 1,5 ч. Остаток растворяют в тетрагидрофуране, обесцвечивают (Норит А) и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Оставшееся масло кристаллизуется при стоянии. Получают 6,3 r 2,5-диметилциклопентакарбоновой кислоты (т.пл. о

45 С), которая является чистой по данным ГХ.

Г. Растворяют 6,3 г (48 ммоль).. продукта раздела В в 100 мл смеси (f:1, объем/объем) тетрагидрофурана и тионинхлорида. Смесь перемешивают час при комнатной температуре, Раст« вор упаривают при пониженном давле» нии. Получают с количественным выходом 2,5 -дииетилциклопентанкарбонилхлорид, которьп". чспользуют без дополнительной очистки.

Д. Обрабатывают 8,6 r (20 ммоль) о

N --бенэилоксикарбонил-Р -бенэил-L-аспаргил-D-a av a (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом), используя методику, описанную в примере 3 (раздел А). Полученный в результате раствор обрабатывают 20 г (200 ммоль) бикарбоната калия, затем 4,8 r (30 ммоль) 2,5-диметилциклопентанкарбоксилхлорида,добавляемого по каплям а течение 5мин.

Продукт почти сразу же осаждается.

Перемешивание продолжают еще 2 ч при комнатной температуре. Реакцион1494862

4 ную смесь обрабатывают обыч»»»»»» спо- собом. Продукт кристаллизуется во время сушки конечных экстрактов над сульфатом натрия, поэтому раствор нагревают до кипения, фильтруют го5 рячим и промывают сульАатом натрия в этилапетате. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из этилацетата/гексана.

Получают 6,1 г N-(1 -бенэилоксикарбоI нил-(3 --бензил-L-аспаргил)-N -2,5-(диметилциклопентанкарбонил)-1,1-диаминоэтана который является гомоЭ о генным по данным ТСХ, т,пл. 193-195 С.15

ЯМР-спектр соответствует означенной структуре продукта.

Е. Гидрируют 5,5 г продукта раздела Д обычным способом н 200 мл ледяной уксусной ки=лоты на 10%-ном палладин на угле, После нескольких лиофилиэаций иэ воды твердый остаток перекристаллизовывают из этанола/воды, Получают 2,6 г N-(L-аспаргил)-Ф

-(2,5-диметилциклопентанкарбонил)- 25

-R- 1, 1-диаминоэтана, т.пл.208-209 С. о

Сладость = 300-400 х сахароза.

Пример 9. N-(L-аспаргил)-N -(2,2,5,6-тетраметилциклопентан( карбонил)-К-1,1-диаминоэтан (форму- 30

/( ла I R-СН, R -Н, R -2,2,5,5 — тетраметилциклопентил).

А. Добавляют 144 r (3, 0 моль)

50%-ной дисперсии в масле гидрида натрия в трехгорлую колбу емкостью

3 л, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой.и вводом азота. Через колбу пропускают умеренный ток азота. Загружают 1,5 л сухого тетрагидрофурана, Одновременно малыми порциями (20-40 мл) к перемешиваемой суспензии добавляют растворы

53,6 г (0,64 моль) циклопентанона в

350 мл сухого тетрагидрофурана и

285 мл (3,0 моль) диметилсульфата в

120 мл того же растворителя так, чтобы поддерживалось легкое выделение водорода. Реакционную смесь охлаждают, поддерживая температуру ниже

40 С. Ло окончании добавления (несколько часов) реакционную смесь ки50 пятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения медленно добавляют 100 мл третичного бутанола для разру»»»ения избытка гидрида, затем

1 л воды (вначале осторожно), Затем

55 реа»»ц»»о»»ную смесь 2 ч кипятят с обратным холодильником для разрушения избыт»;а диметилсульфата. Охлаждают, разделяют слои, промывают органический слой насыщенным раствором хл».ристого натрия, сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток фракционируют в вакууме, Получают 59 г ?.,2,5,5-тетраметилциклопентанона, т.кип.

55 С/20 мм.

Б. Обрабатывают раствор 30 r (0,215 моль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанона в 50 мл эфира в атмосфере азота 100 мл 3 М раствора метилмагнийбромида. Реакционную смесь перемеши-вают hc»»» ночь при комнатной температуре, затем добавляют по каплям

65 мл насыщенного раствора хлористого аммония в воде. Смесь перемешивают 10 мин, декантируют эфирный раствор, твердый остаток тщательно растирают с эфиром, Эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 30 г сырого 1,2,2,5,5-пентаметилциклопентанола, который используют без дальнейшей очистки.

В. Растворяют 30 r сырого продукта раздела Б в 150 мл пиридина.Расто вор охлаждают до 0 С и обрабатывают, добавляя по каплям 20 мл тионилхло-. рида {О, 28 моль) . Температуру поддеро живают ниже 5 С, Реакционную смесь перемешивают всю ночь, фильтруют, добавляют эфир и воду, Разделяют фазы. Органическую фазу промывают два раза (по 200 мл) водой и сушат над сульАатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 10,8 г 1-метилен-2,2,5,5-тетраметилциклопентана, который является

1 чистым по данным ГХ.

Г. Растворяют 10,8 г (78 ммоль) продукта раздела В в 100 мл сухого тетрагидроАурана и обрабатывают в атмосАере азота 1 И боран-тетрагидрофурана в 100 мл тетрагидроАурана, Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и обрабатывают 40 мл 3 н. водного раствора гидроокиси натрия, затем добавляют по каплям 40 мл 30%-ной перекиси водорода со скоростью, достаточной для поддержания слабого кипения.

Смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение часа, добавляют хлористый натрий до насьпцения.Смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Разделяют фазы, органическую фазу сушат иад суль15

l6

1494862

30 фатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом сырой 2,2,5,5-тетраметилциклопентилметанол, который используют без дополнительной очистки.

Д. Растворяют продукт раздела Г в 300 мл эфира и добавляют к раствору 45 г (0, 15 ммоль) бихромата калия в 90 мл (1,7 моль) концентрированной серной кислоты и 450 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Затем разделяют фазы, органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток разгоняют в вакууме. Получают 6,6 r 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбоновой кислоты, которая является гомогенной по данным ГХ.

E. Растворяют Б,5 г (38 ммоль) продукта раздела Д в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают, добавляя по 25 каплям 20 мл тионилхлорида (270 ммоль) .

Раствор кипятят 2 ч с обратным холодильником, выпаривают при пониженном давлении, остаток разгоняют в вакууме. Получают 4,8 r 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида, т.кип. 65-75 С/4 мм.

Ж. Обрабатывают 10,7 r (25ммоль)

N -бензилоксикарбонил-1э-бензил-Ь-аспаргил-D-аланиламида (пример 1,раздел

Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по

35 методике примера 3 (раздел А). Полу ченный в результате раствор выпарива ют почти досуха при IIQHKKeHHoM давлении, добавляют воду и большой избыток концентрированной соляной кислоты, Смесь снова упаривают досуха.

Растворяют твердый остаток в 20 мл

4,4 M НС1/диоксан. Раствор упаривают ! досуха, остаток снова растворяют в диоксане (100 мл)и лиофилизируют.Получают 10,2 г N-N -бензилоксикарбо* нкп- Р-бензил-(L-аспаргил)-R-1,1-, -диаминоэтана в виде солянокислой соЛи, которая .является гомогенной по данным ТСХ.

3. Растворяют 6,6 r (15 ммоль) продукта раздела Ж в 150 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают 3,1 г (1S ммоль) 2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонилхлорида (раздела E), затем 4,2 мл (30 ммоль) тризтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют этилацетат, Продукт обрабатывают обычным способом, При кристаллизации из этилацетата/гексана / получают 6,0 r N-N -бенэилоксикарбонил- Р-бензил-(L-аспаргил)-N -(2,2I

5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К-1,1-диаминоэтана, который является гомогенным по данным ТСХ; т.пл.122t25 С. ЯМР-спектр соответствует означенной структуре.

И. Гидрируют 5,5 г продукта раздела 3 обычным способом в 200 мл ледяной уксусной кислоты на 10Х-ном палладин на угле. После лиофилизации (несколько раз) из воды твердый остаток кристаллиэуют иэ этанол/гексана.

Получают 2,0 г N-(L-аспаргил)-N—

-(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-К-1,1-диаминоэтана, т.пл.171172 С. Соединение является гомогенным по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии под давлением (НР|.с) . Условия: Лихросорб КР-18, линейный градиент 24-33Х ацетонитрила в 0,01 М триэтиламмонийфосфата, рН 4,5, скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 12,31 мин. Сладость 800-1000 х сахароза.

Пример 10, N-(L-аспаргил)-N -(2,6-диметилциклогексанкарбонил)-R-1,1-диаминоэтак. (формула I, I !!

R-СН, R -Н, R -2,6-диметилциклогексил). А. Суспендируют 286 г (0,80 моль) метилтрифенилфосфонийбромида в 1500 мл эфира и обрабатывают 500 мл (0,80 моль)

1,6 М н-бутиллития в эфире, затем

50,4 г (0,40 моль) 2,6-диметилциклогексанона по методике, описанной в при-" мере 7 (раздел А). Разгоняют сырой продукт. Получают 24 r 1-метилен-2,6-диметилциклогексана, т.кип,146154 С/760 мм, Б. Растворяют 24 г (0,10 моль) продукта раздела А в 50 мл сухого тетрагидрофурана и обр; батывают в атмосфере азота 250 мл 1 М боран-тетрагидрофурана в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре, обрабатывают

20 мп 3 н„водного раствора гидроокиси натрия, добавляя ее пс каплям (возможно вспенивание), затем добавляют по каплям 20 кл 30,.-ной водной перекиси водорода. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, добавляют хлористый натрий до насыщения и охлаждают до комнатной темпе17

1494862 ратуры при перемешивании. Разделяют фазы, сушат органический слой сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают с количественным выходом 2,6-диметилциклогексилме5 танол. Продукт очищают фракционированием в вакууме, т,кип.187-210 С/

/760 мм.

В. Растворяют 20 г (О, 14 моль) про-10 дукта раздела Б в 300 мл эфира, добавляют к раствору 30 r (0,30 моль) бихромата калия в 175 мл концентрированной серной кислоты и 900 мл воды на ледяной бане. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают два дня. Разделяют фазы,органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток фракционируют. Получают 16,7 г 2,6-диметилциклогексанкарбоновой кислоты, которая является чистой по .данным ГХ, т.кип. 145-148 С, Г. Растворяют 16,7 r пррдукта раэ- 25 дела В в 100 мл тетрагидрофурана и обрабатывают избытком (30 мл) тионилхлорида при комнатной температуре.

После перемешивания при комнатной температуре в течение часа отгоняют избыток тионилхлорида и растворитель при пониженном давлении, Получают с количественным выходом 2,6-диметилциклогексанкарбонилхлорид, который используют без дальнейшей очистки.

Д. Обрабатывают 10,7 г (25 ммоль)

N --бенэилоксикарбонил- -бенэил-Ь-аспаргил-D-аланиламида (пример 1, раздел Б) иодбензол-бис-(трифторацетатом) по методике, описанной в при- 40 мере 3 (раздел А) . Попученный в результате раствор обрабатывают 20 r (200 ммоль) бикарбоната калия, затем добавляют по каплям 6,1 r (35 ммоль)

2,6-диметилциклогексанкарбонилхлорида в течение 2 мин, Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре, обрабатывают обычным способом, Отличие состоит в том, что продукт кристаллизуется из конечных экстрактов над сульфатом натрия, поэтому раствор нагревают до кипения, фильтруют горячим и промывают сульфатом натрия в этилацетате. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и кристаллизуют остаток иэ атилацетата. Получают 4,5 r N-(N -бенэилоксикарбонил- )3 -бенэип-L-аспаргил)-N —OC

-(2,6-диметилциклогексанкарбонил)-R-1, 1-диаминозтана, которьЯ являет- ся гомогенным по данным ТСХ,т.пл.146150 С. ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре °

Е. Гидрируют 4 r продукта раздела

Д по обычной методике в 150 мл ледяной уксусной кислоты на 107,-ном палладин на угле. После нескольких лиофилиэаций иэ воды кристаллиэуют твердый остаток из этанола/воды и получают 0,8 г N-(L-аспаргил)-N -(2,6-диметилциклогексанкарбонил)-R-1,1-диаминоэтана. Сладость = 150 — 200 х х сахароза.

Пример t1, N-(L-аспаргил)-N -(2,2,5,5-тетраметилциклопентанкарбонил)-R-1, 1-диамино-2-оксиэтан (формула I, R-CH OH, R -Н, R 2,2,5,5-тетраметилциклопентил).

А. Растворяют 5,0 г (25,6 ммоль)

0-бенэил-D-серина в 50 мл диметилформамида, обрабатывают 3,053 г (28,1 ммоль) хлортриметилсилана.Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не получат гомогенный раствор (приблизительно

1 ч). Одновременно растворяют 9, 14 r (25,6 ммоль) И -бенэилоксикарбонил- t -бензил-L-аспаргиновой кислоты в смеси (t 1) диметилформамида и тетрагидрофурана, охлажденной до

-15 С,обрабатывают 2,81мл (25,6 ммоль)

N-метилморфолина, затем 3,32 мл (25,6 ммоль) изобутилхлорформата.

После 10-минутной активации прибавляют предварительно рхлажденный раствор силилового эфира 0-бензил-D-серина, затем (по каплям) — 2,81 мл (25,6 ммоль) N-метилморфолина, обеспечивая поддержание температуры рео акции -15 С. Раствору дают возможность нагреться до комНатной температуры (медленно и при перемешивании) в течение 4 ч перед подкислением до рН 1-2 (с охлаждением), используя водную соляную кислоту. Добавляют хлороформ, разделяют фазы и повторно экстрагируют водный слой хлороформом.

Объединенные, органические экстракты три раза промывают 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. Упаривают растворитель при пониженном давлении и кристаллиэуют твердый остаток из этилацетата/гексана, Получают 11,0 г N -бензилоксикарбонил-р -бензил-1.-аспаргил-О-бено зил-D-серина, т. лл. 107-108 С, который .

19!

494862 является гомогенным по данным ХСХ, ЯМР-спектр продукта соответствует означенной структуре.

Б. Растворяют 10,0 r (18,72 ммоль) продукта раздела А в 100 мл диметил5 о формамида, охлажденного до -15 С, и обрабатывают 2,05 мл (18,72 ммоль)

N-метилморфолина, а затем 2,43 мл (18,72 ммоль) иэобутилх! орформата.IIoc ле 4-минутной активации при — 15 С добавляют 3, 13 г (20,5 ммоль) аммонийной соли 1-оксибенэотриазола в виде твердого продукта и перемешивают о смесь 30 мин при -15 С. После нагрева до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч добавляют хлороформ и воду, разделяю