N,n-диметил-n-фенацил-n-(4-пиперидин-1-илбутен-2-ил)- аммонийбромид, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса коксаки в4

N,n-диметил-n-фенацил-n-(4-пиперидин-1-илбутен-2-ил)- аммонийбромид, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса коксаки в4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклического соединенна в частности N, N-димeтил-N-фeнaцил-N- (4-пиперидин-1-ипбутен-2-ил) -аммонийбромида, обладающего антивирусной активностью в отношении вируса коксаки §4. что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса Синтез целевого соединения ведут реакцией N. N-димет ил-N-фeнaцил-N-(4-бpoмбyтeн- 2-илЬаммонийбромида с липеридином в этаноле. Выход 76, 1%. T.rai S6 - 97°С; брутто - ф-лз С Н BrN 0. Новое соединение имеет индекс терапевтической активности 4 при токсичности LD 100 мг/кг против 250 мг/кг у аналога по структуре. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ CCCP) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4349944/04 (22) 28.1 2.87 (46) 30.12.93 Бюл. Мя 47-48 (71) Институт органической химии АН АрмССР; Новосибирский медицинский институт (72) Бабаян АТ„Гюльназарян АХ; Саакян ТА; Яворовская В.Е; Евстропов АН.; Воробьев EC. (54) N,N-ДИМЕТИЛ-N-ФЕНАЦИЛ-N- (4-ПИПЕРИДИН-1-ИЛБУТЕН-2-ИЛ) -АММОНИЙБРОМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИВИРУСНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА

КОКСАКИ 84 (57) Изобретение касается гетероцикпического соединения, в частности N, М-диметип-N-фена(19) SU (11) 1499887 Л1 (б1) б С 07 D 29бД2 А б1 К 31 445 цип-N- (4-пиперидин-1-ипбутен-2-ил) -аммонийбромида, обладающего антивирусной активностью в отношении вируса коксаки В4, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового более активного вещества указанного класса Синтез целевого соединения ведут реакцией N, N-диметил-N-фенацил-N-(4 — бромбутен2-ил)-аммонийбромида с пиперидином в этаноле.

Выход 76, 1%, тлл. 96 — 97 С; брутто — ф-пэ

С Н BrN О. Новое соединение имеет индекс те19 20 2 рапевтической активности 4 при токсичности LD

Бо

100 мг/кг против 250 мг/кг у аналога по структуре.

2 табл.

1499887

Изобретение ОтнОситсЯ к нОВым произВоднь м пиперидинэ, а именно к N,N-диме", ил-N-фенацил-N--(4-пиперидин-1-илбутен2-ил)-аммонийбромиду формулы I В СН2 С ОР

В1. (СН )2 N

* СН СН=СН-СН2-И

Обладающему противовирусной активностью В отношении вируса Коксаки В4.

Цель изобретения — поиск новых соединений В ряд производных пиперидина, обладающих Выраженной противовирусной ак гивность о и низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрирует следующи;...и примерами.

П О и м е р 1, Получение N,N-диметил-N(енацил-И-(4-пиперидин- 1-илбутен-2-ил)аммонийбромида, К раствору 3,77 г (0,01 моль), N,N-диметил-М-фенацил-N-(4-бромбутен-2-ил)-аммонийбромида в 30 мл зтанола при комнатной температуре (18 — 20 С) прикапывают 0,84 г (0,01 моль) пиперидина и выдерживают при той же температуре 24 ч, Затем добавляют по каплям растВОр 0,56 г (0,01 моль) едкого кали В 5 мл этэнола. Осевший осадок (KBr) стфильтроиыва от. После удаления Спирта под умеренным Вакуумом (50 — 60 мм рт, Ст.)

Осевшую соль пеоекристаллизовывают из

10 ..л «бссл от:ц. го этанола. Получа от 2,9 г (76,1 ) N,N-gci>ve . л-К-фенацил-й-(4-пиперили н- I -илбутен-2-:.чл)-аммонийбромида с т, пг,. 96-97"С.

Индивидуальность соединениЯ I доказана тонкослойной хроматографией на пластинках Sllufol UV-254 В системе растворителей н-бутанол:зтанол:вода:уксусная кислота (10 7:6:4). Проявитель — пары

ИОДВ. и(" Ц, / 2.

Найдено,, : N 6,36; Br 20,57

С яНр<Лг2М20

Вычислено, ф: К6,29; Бг20,99.

ИК-спектр, v см: 690 со., 745 сп 1500c., 1525 ср. 1590 с., 3060 сл. Однозамещенное бензольное кольцо). 960 ср., 1660 с., 3020 ср. (-СН=СН-), 1690 с, (>С=О сопр.);

Пример 2. Определение антивирусной активности и максимально переносимой дозы соединения 1, Соединение испытано на противовирусную активность в отношении вируса Коксаки В4.

Токсичность определена в культуре перевиваемых клеток L-41. За максимальную переносимую дозу (М ПД) исследуемого соединения принимали его наибольшее количество, которое не вызывало деградации клеток L-41, она равна 250 мкгlмл. Рабочая

"5 доза (РД) равна 1/2 МПД (см. табл. 1), Определение LDw проводили на беспородных мышах массой 18 — 20 г путем однократного внутрибрюшного введения в количестве 0,5 мл, LD50=1000 мг/кг.

Определение противовирусной активности к РНК-содержащему вирусу Коксаки

В4 и величины химиотерапевтического индекса (ХТИ).

Тест-вирус в дозе I00 МПД5О/мл вносят в культуру клеток L-41 и инкубируют 1 ч при

37 С. Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают средой

Игла и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исс30 ледуемого вещества. Наблюдение ведут 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в сравнении с контролем свидетельствует об антивирусном действии вещества, Результаты исследований N,N-p vexnn. N-фена ц ил-N-(4-и и пер иди н- 1-ил бутен-2ил)-гммонийбромида (I) в сравнении с известным аналогом по структуре приведены в табл, 2.

Таким образом, соединение I в минимально активной дозе, равной 62,5 мкг/мл, ингибирует репродукцию вирусов Коксаки

В4, имея таким образом ХТИ-4, в то время как известный структурный аналог антиви45 русной активностью не обладает. (56) Бабаян А,Г. и др. ДАН Арм. СССР, 1985, т,81, М 3, с. 131, 1499887

I; Г> л,l ц,л

Определение МПД предлагаемого соединения и аналога по строе - ик, в культуре клеток L-41

П р и м е ч а н и е: ++++ дегенерация 100 клеток

+++дегенерация 75 клеток

++дегенерация 50; клеток

+дегенерация 25 (, клеток

-отсутствие дегенерации

Таблица 2

Формула изобретения

Составитель Н.Банникова

Техред М.Моргентал Корректор E.Ïÿïï

Редактор Е,Хорина

Заказ 3468

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб., 4/5

Производственно-иэдательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

N, N-Диметил-N -фенацил-N -(4-пиперидин-1-илбутен-2-ил)-аммонийбромид формулы в СИ COFh Q (СН ) V Вг

Cil СН=П -ГН и .-Ъ " -1 / обладающий антивирусной активностью в отношении вируса Коксаки В4.