Способ получения калиевой соли бензилпенициллина

Способ получения калиевой соли бензилпенициллина

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получение калиевой соли бензилпенициллина - полупродукта для синтеза антибиотиков. Процесс ведут реакцией бензилпенициллина с ацетатом калия в среде бутилацетата. При этом на первом этапе используют насыщенный водный раствор ацетата калия в смеси с бутилацетатом и уксусной кислотой при молярном соотношении бензилпенициллин - ацетат калия - уксусная кислота 1 : (8,8 - 9,9) : (1,6 - 7,2), а на втором этапе бутилацетатный раствор бензилпенициллина вводят одновременно с насыщенным водным раствором ацетата калия при их молярном соотношении 1 : [1,1 - 2,5]. Эти условия улучшают качество по оптической плотности целевого продукта и его активность (1570 - 1580 ед/мг), исключают расходы бутанола на стадии осаждения калиевой соли бензилпенициллина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к усовершенствованному способу получения калиевой соли бензилпенициллина - полупродукта при получении полусинтетических -лактамных антибиотиков, взаимодействием бензилпенициллина с ацетатом калия. Целью изобретения является улучшение качества целевого продукта и упрощение технологического процесса. Указанная цель достигается тем, что бутилацетатный раствор бензилпенициллина вначале вводят в насыщенный водный раствор ацетат калия в смеси с бутилацетатом и уксусной кислотой при мольном соотношении бензилпенициллин : ацетат калия : уксусная кислота, равном 1:(8,8-9,9):(1,6-7,2) соответственно, с получением на этом этапе суспензии кристаллической калиевой соли бензилпенициллина и последующем введении в образовавшуюся суспензию бутилацетатного раствора бензилпенициллина одновременно с насыщенным водным раствором ацетата калия при мольном соотношении бензилпенициллин: ацетат калия, равном 1: (1,1-2,5) соответственно. Приведенные примеры иллюстрируют изобретение. П р и м е р 1. Для получения калиевой соли бензилпенициллина (К-соль БП) берут 500 мл бутилацетатного экстракта (БАЭ) с активностью 21400 ед/мл. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 10 мл бутилацетата, 0,1 мл (0,103 г 100%-ной) ледяной уксусной кислоты, 1,05 мл (1,03 г 100%-ного ацетата калия, 0,0105 М) насыщенного водного раствора ацетата калия и 30,9 мл БАЭ бензилпенициллина (0,412 г 100%-ного, 0,0011 М БАЭ) при 35-40^оС. Мольное соотношение загруженных бензилпенициллина: ацетата калия: уксусной кислоты составляет 1:9,5:1,6 соответственно. После перемешивания реакционной массы 5-10 мин образуется суспензии крупнокристаллической К-соли БП и тем самым завершается первый этап осаждения. На втором этапе в образовавшуюся на первом этапе суспензию равномерно в течение 30-40 мин сливают 4,3 мл (4,21 г 100%-ного ацетата калия) насыщенного водного раствора ацетата калия и 469,1 мл БАЭ при 35-40^оС. Мольное соотношение бензилпенициллина и ацетата калия равно 1:2,5 соответственно. После перемешивания реакционной массы в течение 10-15 мин крупнокристаллический осадок К-соли БП отделяют от маточного раствора фильтрованием и промывают на фильтре 50 мл бутанола. Содержание летучих веществ в осадке 9,8%. После сушки под вакуумом получают 6,52 г (6,42 г 100%-ного) К-соли БП с активностью 1570 ед/мг (теоретическая активность 1595 ед/мг). Выход продукта составляет 95,7% . Оптическая плотность 1%-ного водного раствора при длине волны 320 нм составляет 0,12. П р и м е р 2. Для получения К-соли БП берут 500 мл БАЭ с активностью 65000 ед/мл. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 10 мл бутилацетата, 1,41 мл (1,45 г 100%-ной) ледяной уксусной кислоты, 5,48 мл (5,37 г 100%-ного, 0,0547 М) насыщенного водного раствора ацетата калия и 50 мл БАЭ бензилпенициллина (2,037 г 100%-ного 0,0055 М) при 35-40^оС. Мольное соотношение загруженных бензилпенициллина: ацетата калия: уксусной кислоты составляет 1:9,9:4,4 соответственно. После перемешивания реакционной массы в течение 5-10 мин образуется суспензия крупнокристаллической К-соли БП и тем самым завершается первый этап осаждения. На втором этапе осаждения в образовавшуюся на первом этапе суспензию равномерно в течение 30-40 мин подают 5,48 мл (5,37 г 100%-ного) насыщенного водного раствора ацетата калия и 450 мл БАЭ при 35-40^оС. Мольное соотношение бензилпенициллина и ацетата калия равно 1:1,1 cоответственно. После перемешивания в течение 10-15 мин крупнокристаллический осадок К-соли БП отделяют от маточного раствора фильтрованием и промывают осадок 80 мл бутанола. Содержание летучих веществ в осадке 8,8%. После сушки под вакуумом получают 19,06 г (18,88 г 100%-ного) К-соли БП с активностью 1580 ед/мг (теоретическая активность 1595 ед/мг). Выход составляет 95,1% от теоретического. Оптическая плотность 1%-ного водного раствора при длине волны 320 нм составляет 0,075. П р и м е р 3. Для осаждения берут 500 мл БАЭ с активностью 20000 ед/мл. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 10 мл бутилацетата, 0,5 мл (0,515 г 100% -ной) ледяной уксусной кислоты; 1,05 мл (1,03 г 100%-ного, 0,0105 М) насыщенного водного раствора ацетата калия и 35 мл БАЭ (0,438 г 100%-ного, 0,0012 М) при 35-40^оС. Мольное соотношение загруженных бензилпенициллина - ацетата калия - уксусной кислоты составляет 1:8,8:7,2 соответственно. После перемешивания реакционной массы в течение 5-10 мин образуется суспензия крупнокристаллической К-соли БП и тем самым завершается первый этап осаждения. На втором этапе в образовавшуюся на первом этапе суспензию равномерно в течение 30-40 мин сливают 3,95 мл (3,87 г 100%-ного) насыщенного водного раствора ацетата калия и 465 мл БАЭ 35-40^оС и перемешивают 10-15 мин. Мольное соотношение бензилпенициллина и ацетата калия равно 1:2,4 соответственно. Крупнокристаллический осадок К-соли БП отделяют от маточного раствора фильтрованием и промывают на фильтре 50 мл бутанола. Содержание летучих веществ в осадке составляет 10,1%. После сушки под вакуумом получают 6,06 г (5,98 г 100%-ной) К-соли БП с активностью 1572 ед/мг. Выход продукта 95,4%. Оптическая плотность 1%-ного водного раствора при длине волны 320 нм составляет 0,065. При отсутствии в системе уксусной кислоты или при ее загрузке в количестве менее указанного значения вода, содержащаяся в загруженном водном растворе ацетата калия и бутилацетатном экстракте, образует вторую жидкую фазу, что приводит к потерям продукта с водным концентратом бензилпенициллина, а также формированию мелкокристаллической структуры осадка, что усложняет технологию его выделения и очистки. Загрузка уксусной кислоты в количестве, превышающем указанное значение, ведет к снижению выхода продукта из-за увеличения растворимости калиевой соли бензилпенициллина в бутилацетате, содержащем уксусную кислоту. Таким образом, данный способ обеспечивает получение крупнокристаллической калиевой соли бензилпенициллина с выходом 95,1-95,7% (активность 1570-1580 ед/мг), исключает расходы бутанола на стадии осаждения калиевой соли бензилпенициллина и улучшает качество целевого продукта по показателю "оптическая плотность 1%-ного водного раствора при длине волны 320 нм" до величины не более 0,12.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЕВОЙ СОЛИ БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА взаимодействием бензилпенициллина с ацетатом калия путем введения бутилацетатного раствора бензилпенициллина в раствор ацетата калия в два этапа с получением суспензии кристаллической калиевой соли бензилпенициллина на первом этапе и повторного добавления к ней бутилацетатного раствора бензилпенициллина на втором этапе, отличающийся тем, что, с целью улучшения качества целевого продукта и упрощения технологического процесса, на первом этапе процесс ведут с использованием насыщенного водного раствора ацетата калия в смеси с бутилацетатом и уксусной килотой при молярном соотношении бензилпенициллин : ацетат калия : уксусная кислота, равном 1 : (8,8 - 9,9) : (1,6 - 7,2) соответственно, а на втором этапе бутилацетатный раствор бензилпенициллина вводят одновременно с насыщенным водным раствором ацетата калия при молярном соотношении бензилпенициллин : ацетат калия, равном 1 : (1,1 - 2,5) соответственно.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 8-2000

Извещение опубликовано: 20.03.2000