Способ получения производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей

Способ получения производных ароматических аминоспиртов или их фармакологически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается производных ароматических аминоспиртов, в частности получения соединений общей ф-лы AR-CH-NH-CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-OH, где AR - а) @ , б) @ , в) @ , г) @ , д) @ , е) @ , которые могут быть моноили дизамещены, содержать не более четырех атомов углерода и выбраны из группы, включающей галоид, CN, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксил (каждый из которых может быть замещен OH или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппой), галоид-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил (или алкоксил), S(O)<SB POS="POST">N</SB>R<SB POS="POST">5</SB> при N= 0-2 и R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкил, который может быть замещен OH или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">2</SB>-алкоксигруппой, AR может быть замещен имидазолильной или морфолиновой группой

R<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, замещенный оксигруппой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир

R<SB POS="POST">2</SB>-H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкил, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир

R<SB POS="POST">2</SB>-H, CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">4</SB>-H

R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> вместе содержат не более пяти атомов углерода или группа -CR<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>-CR<SB POS="POST">3</SB>-OH R<SB POS="POST">1</SB>-R<SB POS="POST">4</SB> может представлять собой кольцо циклогександиола -CH-CH(OH)-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-CH-OH, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих биоцидной активностью к патогенным и опухолевым клеткам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут восстановлением

никола монджелли

фабио аниматиметноD oF pRoDUcING нYDRоснLоRIDеS oF DеRIVатIVеS oF DISтамINе аIт - италияIт - италия

Iт - италия

Iт - италияИзобре

СОЮЗ СОЕЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 215/28

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

1я li ма

Б fbi !О; ЕКА

° 62

Е2, д) е) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3744951/23-04 (22) 16.05.84 (31) 8313571 (32) 17.05.83 (33) GB (46) 07 ° 01.90. Бюл. Р 1 (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Кеннет Вальтер Бейр (VS) (53) 547.233.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — M.: Мир, 1973, ч. 1, с. 482-3. (54) CIIOCOF. ПО!ТУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AP0MATIPKCSMK АМИНОСПИРТОВ ИЛИ ИК

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных ароматических аминоспиртов, в частности получения соединений общей ф-лы Ar-CH-NH-CR,R ÑR К -ОН, где

Ar„.SU„„1535377 А 3

2 которые могут быть моно- или дизамещены, содержать не более четырех атомов углерода и выбраны из группы, включающей галоид, CN, С,-С -анкил, С С 3 алкоксил (каждый иэ которых мо жет быть эамещен ОН или С,-С -алкокси группой), галоид-С,-С. -алкил (или алкоксип), $(0) К при n=O-2 и R>—

С,-С2-алкил, который может быть замещен ОН илн С,-С -алкоксигруппой, Ar может быть замещен имидазолипьной или морфолиновой группой; R — С1-С алкил, замещенный оксигруппой, или ее моноэтиловый или монометиловый эфир, R 2 — Н, С,-С -алкил, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир; ф

R — Н; СНэ, R4 — Н; R 1-Р вместе содержат не более пяти атомов углерода или группа -CR,R,-CR3-0Н может представлять собой коль о иклогександиола -СН-СН(ОН) †(СН ) -СН-ОН, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих биоцидной активностью к патогенным и опухолевым клеткам, что может быть использовано в медицине.

Цель — создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут восстановлением соединения ф-лы Ar-CHN-CR R — 4

-СК К ОН, где Ar, R,-R см. выше, с 3 помощью комплексного гидрида металла или водородом в присутствии металлического катализатора. При необходимости снимают защитную группу и вьщеляют целевой продукт в виде основания или его необходимой соли. Новые сое- ф4 дикения обладают в противоположность аналогам противоопухолевой активностью при дозе 85 †1 мг/кг. 8 табл.! 535377

Н0

Н0

10!

50

Изобретение относится к способу получения новых производных ароматических аминоспиртов общей формулы где Ar выбран иэ группы, содержащей группу формул

OO Q 0 (-!(-) которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны иэ группы, содержащей галоид, цианогруппу, С,-С алкил или С,-С -алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидроксиили С,-С -алкоксигруппой, галоидэа30 мещенный С„-С -алкил или алкоксил, группу S(0) „Р, где п — целое число или 2 а R — C -С алкип который может быть эамещен гидроксилом или С,-CI-алкоксигруппой, Аг может

35 быть также замешен имидаэолильной или морфолиногруппой;

R — С -С -алкил замещенный оксиЪ группой, или ее моноэтиловый или мо40 нометиловый эфир;

R < — С „-С -алкил, водород, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир;

R — водород или метил;

R -H;

R „Р, Р з и R, взятые вместе, содержат не t âëåå 5 атомов углерода, или группа может образовывать кольцо циклогександиола или кх фармакологически приемлемых солей.

Соединения формулы (1) обладают биоцидной активностью по отношению к патогенным и опухолевым клеткам.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных ароматических аминоспиртов, обладающих противоопухолевой актив ностью — новый вид активности в этом

P PY °

Пример 1. 2- ((Ь-Хризенилметил)амино -2-метил-1,3-пропандиолхлоргидрат.

В колбу Эрленмейера емкостью 2 л добавляют б-хризенкарбальдегид (21,2 r, 82,7 ммоль), 2-метил-2-амино-1,3-пропандиол, (9,13 r, 86,8 ммаль), пара-толуол(моно)сульфокислоту, !1 0 (О 5 r, 2,5 ммоль) и 500 мп толуола, Смесь нагревают до температуры кипения и поддерживают при этой температуре в течение нескольких минут, вода при этом испаряется (2-3 мл). Полученный в результате раствор золотистого цвета охлаждают до комнатной температуры, .разбавляют при помощи 500 мл абсолютного EtOH и перемешивают в течение ночи. В реакцию добавляют NaBH>CN (957, 2,51 r, 42 ммоль). После его растворения добавляют индикатор (бромкрезольную зелень, 5 мг), В полученный в результате голубой раствор добавляют 5 капель 1 М раствора НС1 в абсолютном

Et0H каждые 15 мин. Через три дня индикатор становится зеленым, потом желтым и в колбе появляется обильный белый осадок. Затем в колбу добавляют 10 мп I М раствора НС1 в абсолютном EtOH, Реакцию разбавляют в четыре раза абсолютным простым эфиром и перемешивают в течение 1 ч. Осадок затем отделяют фильтрацией через воронку с пористой стеклянной пластинкой и отжимают до сухого состояния. Фильтровальную лепешку тщательно промывают 5 250 мп 207. †но раствора соляноь кислоты, прессуют с целью сушки, а затем промывают 4 раза порциями по

500 мп СН С1, снова прессуют и сушат отсасыванием жидкости. Твердое веще40

5 153537 ство растноряют в 1400 мп абсолютного EtOH. В смесь добавляют 1 мл 1 И раствора НС1 и абсолютном EtOH и 5 г

Калгона (торговая марка) активироФ

5 ванного древесного угля, смесь подвергают кипячению и фильтруют через подушку иэ Целита (торговая марка) .

Прозрачный желтый раствор концентрируют до объема 500 мл и разбавляют в 2 раза при помощи абсолютного Et q0 °

В результате последующей кристаллизации (2х) из смесей СНз ОН (Е t O (1) 37 получают 18, 07 г (57,2X) с температурой точки плавления 241-243 С (разложение) 2- ((6-хриз енилметил) амино)-2-метил- l, 3-пропандиолхлоргидрата.

Пример ы 2-49. Используя методы, аналогичные описанным в примере

1, и используя соответствующий альдегид и аминоалканол в качестве исходных продуктов получают следующие соединения формулы (I) н форме их хлоргидратов (табл. I). 25

Пример 50. А. 2- ((6-Хризенилметил)амино)-2-метил-l,3-пропандиолметансульфонат.

В колбу емкостью 12 л с круглым дном, снабженную мешалкой, располо- 30 женную сверху, холодильником, термометром и ловушкой Дина-Старка добавляют хризен-6-карбальдегид (260 r, 1,01 моль), 2-а:зно-2-метил-l, 3пропандиол (213 r, 2,03 моль), моногидрат пара-толуол(моно)сульфокислоты (20,8 r, 0,104 моль) и 3,8 л толуола. Смесь кипятят при перемешинании с удалением воды в течение 2 ч (или до тех пор, пока вода уже не будет собираться в ловушке). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют при помощи 3,8 л абсолютного EtOH. Порциями в перемешиваемую смесь добавляют твердый бо- 45 рогидрид натрия (46 г, 1,22 моль), при этом с использованием внешнего охлаждения температуру поддерживают на уровне 25-30 С. После того, как процедура добанления завершена, ре- 5р акционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом до объема 800 мл, поддерживая температуру колбы 40 С 55 или ниже. Шпам разбавляют водой (6 л) и охлаждают до ) С °

Твердое вещество удаляют фильтрацией и промывают водой (2 х 1,5 л).

7 6

Затем твердое вещество суспендируют н смесь абсолютного этилового спирта или метилового спирта (2,5 л) и метан(моно) сульфокислоты (107,2 r, l, l 2 моль) . Полученный н результате раствор фильтруют и разбавляют при помощи 5 л толуола. После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре смесь охлаждают до теь пературы 5 С, которую поддерживают в течение 1 ч, а затем фильтруют. Твердое вещество промывают при помощи толуола (100 мп) и сушат, в результате чего получают 417 r (98X) 2- ((6хризенилметил)амино )-2-метил-l,3-пропандиолметансульфоната, температура плавления 239-240 С (разложение).

В. 2- ((6-Хризенилметил)амико)-2метил-1,3-пропандиол.

В энергично перемешиваемый раствор хлоргидрата 2- ((6-хризенилметип) амино)-2-метил-1,3-пропандиола из примера 1 (20 r, 52,36 ммоль)в смеси

СН OH (200 мл) и воды (800 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют

1 М раствор NaOH (55 мл). Полученный в результате осадок выделяют фильтрацией и промывают теплой водой (4

500 мл), а затем ЕФ. О (1 л), сушат отсасыванием и помещают в вакуумную печь, в которой его выдерживают в течение ночи. Было получено нсего

17,43 r (96,4X) 2- ((6-хризенилметил) амино)-2-метил-1,3-пропандиола с температурой плавления 200-202 С.

С. 2- ((6-хризенилметил)амино)-2метил-l, З-пропандиоллактат.

Смесь свободного основания 2- ((6хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и молочной кислоты (1,04 r 10 ммоль) в

СН ОН (500 мл) доводят до кипения и фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Растноритель удаляют с использованием роторного испарителя, в результате чего получают белое твердое вещество, Оно кристаллизуется (смесь СН H/Et 0)

3 раза, в результате чего получают

1,84 г (42,27) лактата 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола, температура плавления 163164 С.

D. 2- j(6-Хризенипметил)амино)-2метил-l,3-пропандиолцитрат.

Смесь свободного основания 2- ((6хриэенилметип)аминоJ-2-метил-l, 3-пропандиола (3,45 г, 10 ммоль) и лимон1535377 ной кислоты (1 92 г, 100 ммоль), в

СН ОН (500 мл) нагревают до тех пор, пока она не растворится, затем смесь фильтруют через воронку с пористой стеклянной пластинкой. Далее растворитель удаляют, в результате чего получают неочищенный продукт — белое твердое вещество. Его доводят до кипения в абсолютном EtOH (2 300 мп) и фильтруют, в результате чего получают белое твердое вещество. Затем его подвергают рекристаллизации 2 ° (смесь СН ОН/Еt О), фильтруют и сушат в течение ночи в вакуумной печи, 15 в результате чего получают 1,24 г цитрата 2- ((6-хриэенилметил)амино)2-метил-1,3-пропандиола, температура плавления 146-151 С.

Е. Оксиэтансульфонат 2- ((6-хризе- 20 нилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола.

Метансульфонат 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиола (10,0 г, 26,63 ммоль) нейтрализуют при помощи 1 н. раствора NaOH (30 мл) в смеси СН ОН / вода 200/800 кп. Образующееся белое твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают последовательно теплой водой (3 500 мл) ° 30

СН ОН (200 мл) )» Et 0 (2<500 мл), жидкость частично удаляют отсасыванием, а затем снова суспендируют в

СН10Н (500 мл) . В суспензию добавляют 0,43 мл водного раствора 2-оксиэтан(моно)сульфокислоты (30 мл).

При слабом нагревании получают раствор, который затем фильтруют, растворитель удаляют на роторном испарителе, в результате чего получают влаж-40 ное белое твердое вещество. Его растирают с сухим Et>0, в результате чего получают 2-оксиэтансульфонат-2 (6-хризенилметил) амино )-2-ме гил-1, 3пропандиола. 45

Пример ы 51-66. Используя методы, аналогичные описанным, получают следующие соединения формулы (Т) в форме их солей метансульфоната (табл. 2).

Пример 67. 2- ((6-Хризенилметил) амино )-2-метил-1, 3-пропандиолдиацетат.

Смесь хлоргидрата 2- P(6-xpvsei< 55 метил) амина)-2-метил-1, 3-пропандиола (5,0 r, 13,1 ммоль) и ацетилхлорида (5,0 мл, 70,3 ммоль) кипятят в сухом ТГФ (200 мп) в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь сливают в насыщенный раствор ИаНСО (500 мл) и экстрагируют при помощи

Et ОАс (3 500 мл). Слои Et OAc соединяют, сушат (К СО >) и фильтруют, в результате чего получают слегка желтую прозрачную жидкость. После выпаривания растворителя получают не совсем белое твердое вещество. Его рекристаллизуют иэ смеси толуол/гексан

1:1. После фильтрации и сушки получают 3,67 r (65,27) 2- ((6-хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандилдиацетата, температура плавления 136137,5 С.

Пример 68. Метансульфонат мезо-3-((6-хризенилметил)амино)-2,4пентандиола.

В колбу с круглым дном добавляют ацетат меэо-3-амино-3-метил-2,4-пентадиола и равномолярное количество метилата натрия и СИ ОН (100 мп).После нагревания с тем, чтобы обеспечить растворение, растворитель удаляют »а роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида реакция протекает в соответствии с процедурой восстановительного аминирования, описанной в примере 50, в результате чего получают метансульдюнат мезо-3- ((6-хризенилметил)амино)2,4-пентандиола с температурой плавления 221-223 С (CP OH/Et <О).

П р и M е р ы 69 и 70. 2-р- ((3Фторантенилметил)амино-1-,3-4-циклогександиолметансульфонат и 2-р- ((6хризонилметил)амино)-1-d,3-d-циклогександиолметансульфонат.

Используя процедуру из примера

50, соединение 42 превращают в его свободное основание. В результате добавления эквивалента метан(моно) сульфокислоты (99,57) и последующей кристаллизации (смесь EtOH/Et О) получают 2-р- ((3-фторантенилметил)амино)-1-Ы,3 Ы-циклогександиолметансульфоиат, температура плавления 214216 С (разложение), 2-8- f(6-хризенилме тил) амино 1-1-d, 3- Ы-цикло гександиолметансульфонат, температура плавления, 280-28! С (разложение), получаю1 иэ соответствующего хлоргидрата при помощи аналогичной процедуры.

Пример 71. Метансульфонат (+2)-(2R„, 3RS, 4Р „)3- С(6-хризенилметил) амино )-3-метил-2, 5-пентандиола.

В колбу с круглым дном добавляют (1-) †(2R» 3RS, 4R„) 3-амино-3-метил5377

10

153

2,4-пентандиолацетат и равномолярное количество метилата натрия и СНзОН (100 мп). Растворитель затем выпаривают на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида продолжается реакция восстановительного аминирования, описанная в примере 1, в результате чего получают (+2)- 2Р „, ÇRS, 4R„)3- Г(6-хризенилметип)амина)-3-метил-2,5-пентандиолметансульшонат с температурой плавления

182-183 С (разложение) (смесь EtOH/

Е О).

Пример 72. (+ -) (2Rx,ЗЯ„)-2((6-хриэенилметил) амино)-2-метил- l, 3бутандиолхлоргидрат.l/ÇH O.

В колбу с круглым дном добавляют (1 -)-(R„, S „)-2-амино-2-метил- l, 3бутандиолацетат и равномолярное количество метилата натрия и СН ОН (100 мл). После нагревания растворитель удаляют на роторном испарителе, а после добавления хризен-6-карбальдегида продолжается реакция восстановительного аминирования, описанная в примере 1, в результате чего получают (+-) (2R„, ÇS „)-2-((6-хризенилметил)амино72-метил-1,3-бутандиолхлоргидрат 1/ÇH О с температурой плавления 238-239 C (разложение). (смесь EtOH/Е О).

Пример 73. (+ ) (2Rê,ÇS )-2((9-антраценилме гкл) амина )-2-метил

1, 3-бутандиолхлоргидрат Н О.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 73, антрацен-9-карбапьдегид и (+-)(Р,„,Я „)-2-амино-2метил вЂ,3-бутандиолацетат дают (+-) (2R„, В„)-2- ((9-антраценилметил)амино)-2-метил-l,3-бутандиолхлоргидрат

>И<0 ?? ???????????????????????? ?????????????????? 216217 ?? (????????????????????) (etoh>

Пример 74. (+-) (2К„,ÇR „)-2((6-хриэенилметил) амино)-2-метил- l, 3бутандиолхлоргидрат.

Используют процедуру, описанную в примере 73, иэ хризен-6-карбальдегида и (+-) (2R „, ЗР „)-2-амино-2-метил), 3-бутандиолацетата получают (+-) (2R >,3R „) -2- ((6-хриз енилметил) амино )2-метил- l, 3-бутандиолхлоргидрат с температурой плавления 236-237,5 С (разложение), (CH ОН/Et<О).

П р и и е р 75. (+-) (2R»2S „)-2((3-фторантенилметил) амина )-2-метил1, Ç-бутандиолхлоргидрат.

Используя процедуру, описанную в примере 73, иэ Фторантен-3-карбальде"

55 гида и (+-) (2Р,,ÇS „)-2-амино-2-метил1, 3-бутандиолацетата получают (+-) (2R „, 2S „) -2- ((3- фторантенилметил- . амино )-2-метил- l, 3-бутандиолхлоргидрат с температурой плавления 242243 С (разложение) (EtOH/EtyO).

Пример 76. (+-) (2К„,,38„)-2((6-хризенилметил) амино )-2-метил- l, 3бутандиолметансульфонат °

Используя процедуру восстановительного аминирования, описанную в примере 50,из двух промежуточных соединений в примере 73 получают (+-) (2R„,3S„)-2- ((6-хризенилметил)амино)2-метил-1,3-бутандиолметансульфонат с температурой плавления 220-221 С (разложение) (EtOH/Et>O).

П р н м е р 78. А. 2- ((6-Хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиол.

В колбу с круглым дном, снабженную ловушкой Дина-Старка, холодильником, магнитной мешалкой, в токе азота добавляют хризен-6-карбальдегид (12,82 r, 0,05 моль), 2-метил-2-амино-1,3-пропанол (5,26 г, 0,05 моль), и-толуолсульфоновую кислоту (10 мг) и PhCH (500 мм).

Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 ч, Как только раствор становится прозрачным, добавляют охлажденный гексан 50 мп.

Затем смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Образующееся твердое вещество фильтруют, промывают гексаном (3 ° 200 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи при 80 С, получая 8,01 r (46,71) названного выше продукта, температура плавления 13)-132,5 С.

В. 2- ((6-Хризенилметил)амино)-2метил-1,3-пропандиолметансульфонат.

В колбу с круглым дном, снабженную конденсатором, магнитной мешалкой, в атмосфере азота добавляют соединение примера 78 А (6,41 г, 0,0187 моль), БаВН (1,89 r, 0,05 моль), PhCH . (200 мп) и абсолютный зтанол (300 мп). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют (500 мп), фильтруют и промывают водой, остаток промывают горячей водой (2 500 мл), и образовавшийся твердый продукт сушат в течение ночи под вакуумом при 80 С. Твердое вещество затем растворяют в смеси СНЗОН (400 мл) и СН ВО Н (3 мл), фильтруют через коронку, наполненную мелко

153537 измельченным спекшимся стеклом, и полученный прозрачньп бесцветный раствор разбавляют до 2 л Et>O. Белое кристаллическое вещество затем

5 перекристаллизовывают из смеси

СН ОН/Е гО (300/700 мп, фильтруют, промывают Ft>0 (300 мп) и сушат в течение ночи под вакуумом при 80 С, получая 5,62 r (68,1X) 2- ((6-хризе- lð нилметил)амино )-2-метил-1,3-пропандиолметансульфоната, температура плавления 239-240 С.

П р и и е р 79. Восстановление вьделенного имина при каталитической

r po гениз ации.

IВ. 2- ((3-Фторантенилметил)амино)2-метил-1,3-пропандиол НС1-0,4НгО.

В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (IA, 1, 59 г, 0,06 моль), абсо- 20 лютный EtOH (250 мл) и PtO г (0,1 г).

Полученную суспенэию интенсивно перемешивают в атмосфере Н q (2,812 кг/см ) в течение 1 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора и некоторых 25 других нерастворенных органических веществ. Растворитель удаляют из прозрачного желтого раствора, получая в сумме 0,9 r твердого вещества желтого цвета. Его растворяют в растворе 0

НС1 (в избытке), в абсолютном EtOH (25 мп). После фильтрования раствор разбавляют ЕсгО (25 мп) и образующиеся желтые кристаллы выделяют фильтрованием. После промывания кристаллов Е гО их высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре с выходом 0,74 г (40,7Х) 2- ((3-фторантенилметил) амико 1 — 2-метил-1, 3-пропандиол НС1-0, 4ИгО, температура пла- 4р вления 256-257 С.

Вычислено, l: С 69,47; Н 6, 33;

N 3,86; С1 9,76

Найдено, X: С 69 37; Н 6,32;

N 3,85; Cl 9,77.

2- ((6-Хриэенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиолметансульйонат.

О, 25 Е ОН-О, 33Н гО.

В сосуд Парра с мешалкой вводят имин (IА, 0,667 г, 0,002 моль), 50

СИ ОН (200 мл) и PtO (О, 1 r) . Полученную суспензию взбалтывают в атмосг

Аере водорода (2,812 кг/см ) в течение 2 ч и затем фильтруют для удаления катализатора, 1 .осле удаления 55 растворителя из прозрачного раствора получают белое твердое вещество.укаэанное вещество растворяют в растворе абсолютного EtOH (250 мл), со7 1 э деря ащего избыточное копичестно

СН БО,И (2 мл). После фильтрования раствор разводят Et 0 (125 мл) и полученные белые кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы растворяют в смеси абсолютной EtOH-СНзОН (I 1

10 мл), фильтруют и разбавляют ЕсгО (100 мл). Через час кристаллы фильтруют и промывают Е гО, а затем высушивают в вакуумной сушилке при комнатной температуре в течение ночи с получением 0,29 г (31,2X) 2- ((6-хризенилметил)амино)-2-метил-1,3-пропандиолметансульфоната. 0,25 EtOH, 0,33 ИгО.Температура плавления

229,5-230 С (разложение).

Вычислено, 7.: С 64,11; H 6 40;

N 3,05; 6,98

Найдено, 7.: С 64 04; Н 6 23;

N 3 01 6 90

2- j()I O- (2-оксиэтокси)-9-антраценил )метил ) амино f — 2-метил- l, 3-пропанднолхлористоводородная кислота.

В колбу вводят имин (IA, 0,706 г, 0,002 моль), СН ОН (150 An) и РСО г (EM Science, 0,1 г). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 5 ч, а затем фильтруют для удаления катализатора. После удаления растворителя иэ прозрачного желтого раствора получают твердое желтое вещество. Это вещество растворяют в избыточном количестве раствора, содержащего 9,3 мг

НС1 в абсолютном EtOH (2 мл). После фильтрования раствор разводят EtгО (100 мл) и полученные желтые кристаллы разделяют фильтрованием.

Неочищенный материал перекристаллизовывают из смеси EtOH-Etg0 (1:4), фильтруют, промывают EtгО (2 100.мл), а затем кристаллы высушивают в вакуумной сушилке при 60 С в течение ночи с выходом 0,043<г (55,1X) 2(((I0-(2-оксиэтокси)-9-антраценил jме тил) амино }-2-метил- ), 3-пропандиолхлористоводородной кислоты, температура плавления 176-178 С.

Результаты противоопухолевых испытаний.

Испытание против Лимфоцитной Лей-, кемии Р388/О.

В этом испытании используются мыши СД2-F одного и того же пола, вес

+ которых составляет 20-3 r. Контрольным и испытываемым животным в день внутрибрюшинным способом вводят 10 живых клеток опухоли P388/О. В каждом, 1535377

30 испытании используют несколько уровней доз с тем, чтобы можно было оценить также величину LD для каждого

le соединения, группа для каждой дозы

5 состоит из 6 животных. Испытываемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,057 соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей 57 декстразы, и применяют к животным внутрибрюшинным способом на

1, 5 и 9 день имплантации опухоли.

Дозы определяют н зависимости от веса тела каждого животного. Фиксируют день гибели для каждого животного, определяют среднее значение для каждой группы и вычисляют отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп.Кри- 20 терием активности является значение

ТIС ° 100 )1207..

Рвзультаты нескольких испытаний собраны в табл. 3.

Лимфоцитная лейкемия L1210. 25

Процедура проведения этого испытания идентична той, что была использована для Р388/О за тем исключением, что число клеток L1210, имплантированных н день, составило 10 /мышь.

В испытании использовали шаммы мыши

СД2-F, а в качестве критерия активности использовалась величина Т/С

I0O 11257. Результаты испытаний для Ы 210 собраны в табл. 4.

В этом испытании используются мыши В6СЗ-F, одного и того же пола, имеющие вес 20 3 r. Суспенэию клеток

В16 приготавливают из ненекротической 40 части твердой ткани опухоли, полученной из мыши донора. Один грамм опухоли подвергают гомогенизации н 9 мп соляного раствора Ирла, охлаждаемого льдом, и фильтруют через сито н 100 45 меш (0,149 мм) с целью удаления остатков ткани. 0,5 мп полученной в результате жидкости вводится внутрибрюшинным методом каждому животному.

Дозировка осуществляется так же, как н испытаниях Р388/О и L1210: фиксируют день гибели животного на протяжении 60 дней, а затем вычисляют отношение Т/С, как это делалось в испытаниях Р388/О и L1210. 55

Результаты испытаний BI6 собраны в табл. 5.

I4

Испытание против Саркомы М5076.

Этот тип саркомы имеет вид твердой опухоли, появляющейся у мьппей штамма C57FI/6 в яичниках, и н дальнейшем ее перерабатывают в асйитную форму для ннутрибрюшинного использования. Процедура этого испытания идентична той, что применялась для

Р388/О, при этом использовался штамм мьппи В6СЗ-F,, а критерием активности служила величина Т/С * 100 э 1257..

Результаты испытания представлены в табл. 6.

Испытание против Карциномы Колон 38.

Эту опухоль вызывают у мьппей штамма С57ВI/6 .химическим способом, а затем поддерживают в виде твердой опухоли. Выращенную твердую опухоль затем вырезают в асептических условиях у мьппи-донора и помещают в стерильный соляной раствор. Опухоль освобождают от некротических и соединительных тканей, затем разрезают на кубики размером 2-3 мм. Каждый кубик имплантируется подкожным способом в брюшнук торакальную область н стерильных условиях. В каждом испытании применяется несколько доз с тем, чтобы можно было оценить величину 1.Р,,для каждого соединения. В группе для каждой дозы используется десять животных, а в необработанной контрольной группе 30 животных. Испытынаемые соединения приготавливают либо в физиологическом соляном растворе, содержащем 0,057. соединения Твин 80, либо в дистиллированной воде, содержащей 57. декстрозы, а затем они применяются ннутрибрюшинным способом на 1, 5 и 9 дни после имплантации опухоли. Дозы определяются в соответствии с весом каждого животного. На 20 день животное усыпляется и при помощи мерной вилки Верниера, измеряются найбольшие (o() и наименьшие размеры (W) каждой опухоли, Критерием активности является значение Т/С ° 100 <42Х.

Результаты испытания принедены в табл. 7.

Испытание против Карциномы легких

Льюиса.

Эта опухоль возникает спонтанно в легких мыши C57BI/6 и ее поддерживают при помощи трансплантации под кожу в данном штамме. Твердую опухоль вырезают в асептических условиях и

15 153537 помещают в стерильный соляной раствор. Кусочки живой ткани опухоли тонко измельчают при помощи ножниц и продавливают через сито иэ нержавеющей стали в 200 меш (0,074 мм) с тем, 5 чтобы можно было получить из клеток ткани опухоли суспенэию. 10 живых

1 клеток вводят внутривенным способом > в хвостовую вену иппам ВР-Р одного и того же пола весом 20+3 r. В каждом испытании используется несколько доз с тем, чтобы можно было оцениь величину для каждого соединения. В группу для каждой дозы входит десять животных и 20 животных в необработанной контрольной группе. Испытываемые соединения приготавливаются и применяются в соответствии с описанной процедурой. Фиксируется день гибели для каждого животного, определяется среднее значение для каждой группы и вычисляется отношение среднего времени жизни для обработанной (Т) и контрольной (С) групп. Критерием актив- 25 ности служит значение Т/С "100 1407.

Результаты для карциномы легких

Льюиса приведены в табл. 8.

Таким образом, как видно иэ приведенных данных, соединения, полу- 30 ченные в соответствии с предлагаеяпм способом, обладают выраженной противоопухолевой активностью, в то же время известно, что аналоги по структуре такой активностью не обладают.

Формула изобретения

7 l6 которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, содержащими вместе не более четырех атомов углерода и которые выбраны из группы, содержащей галоид, цианогруппу, С,-С -алкил или С,-С -алкоксил, каждый из которых может быть замещен гидроксигруппой или С, -С,-алкокснгруппой, галоидэамещенный С,-С -алкил или алкоксил группу Я(0)„Р „, где и 0,1 или 2, R - С,-С -алкил, который может быть замещен оксигруппой или С,-С -алкокси группой, Аг может быть также эамещен имидаэолильной или морфолиногруппой;

R — С,-С -алкил, замещенный оксигруппой или ее моноэтиловый или монометиловый эфир;

R — С,-С -алкил, водород, оксиметил, моноэтиловый или монометиловый эфир;

R — водород или метил;

К+ вояород1

R „ К,,R Р, взятые вместе, содержат не более 5 атомов углерода, или группа

R1

I — С-Я

RÄ-С-В, 0Н может представлять собой кольцо циклогександиола

Способ получения производных ароматических аминоспиртов общей фор81

Л СН,ЯН-С-R

2 и - С-R

0Н где Ar выбран из группы, содержащей группу формул

OOO - О О О

40 или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ar -сн= -Ья

В1 — C — R g

ОН

50 r e P.,-R < имеют укаэанные значения, или соответственно защищенное его производное восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла или водорода в присутствии металлического катализатоРа с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы и выделением целевого продукта в виде основания или фармакологически приемлемой соли.

17

1535377

R. So1v

Пример

Rc

М/EE

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/EE

Е/ЕЕ

268-269(ci) !

39-140(ci)

225-226(ci)

229-231(ci)

261-262(ci) 10-Сl-9-An

9-An

3

5

6 4,10-С1-9-An

7 !

1/4Н О) 1О-СН Он- 9-An сн он

СН Он

СН ОН сн он

Сн 20Н сн сн, Снз

СНз

СНз

Е/ЕЕ

209-210(ci) сн, СН ОН

8 (1/2Н О) !О-Ме-9-An

1/2Н О 10-СН СНОН-9-An

Е/EE

М/ EE

М/ЕЕ

Е/ЕЕ(Е/ЕЕ )

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

179(d)

181 (с1)

268-289(d)

203-2O5(d) сн он сн он сн он

СН ОН

СН ОН

Сн 708

СН ОСН сн Осн

СН снз з снэ

СН

Сн ОЕ сн

CCH з

33

34

36

37

38

39

9/ o

41

42

230-232(ci)

233-234(d)

222-223(ci) Е/ЕЕ

E/ЕЕ

М/EE

М/EE

3-F 1

9-Ап

6-Ch

3-F 1

179-180 !

76,5-178,5

280-282(d)

258-260(d) СН,OH сн он

СН ОН сн он

CH,OEt

СН OEt сн оес

i-Pr

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

1/3H O 6-Ch 44 3-Fl

i-Pr

i-Pr сн он сн он

1l

12

13

14

l6

l7

18

19

20а

20Ъ

21

22

23

24

25 ,26

27

28

29

31

Соединение Ar

10-S Ме-9-An

10-(2-С11 СН С1)-9-An

10-Br-9-An

l0-Cl-9-An

4,5-С1-9-An

3-Fl

4-Сl-9-An

10-SOCH -9-An

2-Tr

10-ОМе-9-An

1О-С-9-An

10-Вr-1-An

1-An

2-Сl-9-An

3-Сl-9-An

2-SEt-9-An

2-SCH CH OH-9-An

10-Сl-9-An

3,10-С1-9-An

2,10-С1-9-An

6-Ch

6-Ch

3-Fl

3-Fl

10-OEt-9-An

7-F 1

1О-SO СН 3-9-Ап

3-Сl-9-An

2-Et-9-An

3-Et-9-An

6-Ch

6-Ch

3-Fl сн он сн,он

СНуон сн он

CHtOH

СН ОН

СН Он

СН ОН сн,он сн он сн,он

СН ОН сн он . сн,он сн,он сн он сн,он

СН ОН сн он сн он сн он

СН,ОН сн,он сн он сн он сн сн

С1Н5 сн снз сн

Снз сн

СН, сн, СН, снз

СНз

9 сн

СН3

СН ОН

СН

CH3 сн,он

С Н g

СН ОН с,й,.

Сн3

CH3

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

E/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

М/ЕЕ

Е/ЕЕ

E/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

М/ЕЕ

M/ÅÅ

Е/ЕЕ

M/ЕЕ

М/ EE

Е/ЕЕ

М/ЕЕ

Таблица !

Температура точки плавления

M.P. C

)3O0(ci)

263-264(d)

252-254

239,5"240,5(d)

262-265,5(й)

225-226(д)

266-268(6)

207-2O8,5(d)

173-174(й)

307-308

225"226,5(d), 189-191(ci)

265-266(д)

268-269(c1)

201-202(ci)

)99-200(й)

251-254(й)

303-304(d)

305-306(ci)

238-239(й)

241-243(d)

240-24)(d)

250-252(d)

229-230(d)

204-206(d) 223-223,5(д)

216-217(ci) 20

Продолжение табл.1

1535377

1 ) г

4 5

1/ЗЕНОН

6-С?

CEI СН ОН СН з E /EE

233-235(d) 46

I I /20н 20

3-F l

СН СН ОН СНз E/ÅÅ

2 1 0-212(d) 47

1/4НяО

l0-СН,рП1 ОСЧ -9-Ап

СНз Е/ЕЕ

182-183(d) СН ОН

48

11/20Н О

10-lm-9-Ап

49 9-An

Е/ЕЕ 212-215(й)

E/EE 214-215(d) СН,ОН СН3

ССН Н3

П р и м е ч а н и е. Во всех соединениях R>= К = Н. В примерах 41 и 42

I — С вЂ” Ц (7.

R<-С-R, 0Н

HO представляет кольцо циклогександиола

Н0

Сокращения: An — антраценил; Fl — фторантенил; Tr — трифенйленил;

Ch — хриэенил; Ft — этил; i-Pr — изопропил; R. solv — растворитель рекристаллизации; Im — имидаэол-ил, М/EE — метанол/диэтиловый простой эфир;

М.P. — температура точки Е/ЕŠ— этанол/диэтиловый простой эфир плавления; (d) — разложение. В примерах 36, 39-41, 45, 46 исходный продукт аминоалканол находится в Форме соли хлоргидрата, которая нейтрализуется равномолярным количеством метанолового раствора метилата натрия, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1. В примерах 43, 44 исходный продукт, амнноалканол находится в форме ацетата, который взаимодействует с равномолярным количеством метилата натрия в метаноле, и после нагревания растворитель удаляется при помощи роторного испарителя перед восстановительным аминированием, которое осуществляется в соответствии с описанием, приведенным в примере 1.

Таблица2

R R.Solv т.пл.

R, Пример Соединение Ar

4 5

СНз М/ЕЕ

СН Е/ЕЕ

Сн> F /ЕЕ

СН М/ЕЕ

СН3 М/ЕЕ

234-235 (д)

193-194 (д)

210-210,5 (d)

252-253 (й)

223-235,5 (й)

259-261 (d) 10-Сl-9-Ап

10-SMe-9-An

10-(2-СН, Сн,дс1)-9-An

4,5-С1-9-An

4-Сl-9-An

2-Tr

51

52

53

54

56 сн,он с1:20H сн он сн он сн он

CH ОН

21

1535377

Продолжение табл.2

СНз Е/EF. 159-160 (d)

СН Е/ЕЕ 189-192 (д)

СН Е/ЕЕ 233-233,5 (d)

СН Е/ЕЕ 202-204 (d) 57 3/4нго

58

59 1/ЗН О

6 I 1/3Н О

10-морфолино-9-Ап

12-Et-6-Ch

12-С1-6-СН

12-OC F.у-бс11

4-С1-10- 1/10i-РгОН (2-0СН ОН)-9-An

4-Et-3-F l

6-Ch

9-Ап

9-An

9-An сн он сн он

СН ОН

CH OH

156-158 (d)

198-199 (д)

208-209 (d)

192-194 (с1)

212-213 (д)

251-252 (й) P/ЕЕ

Е/hex

Г1/ЕЕ

Е/ЕЕ

Е/ЕЕ

М/ЕЕ сн,н сн он

Ch ОН

CH ОН

СН СН ОН

См.ниже

Сн, СНЗ н

iPr сн, 62

63

64

П р и м е ч а н и е: Сокращения те же, как для примеров 2-49, с некоторыми добавлениями: P/ÅÅ указывает на смесь растворителей изопропанол/простой эфир, а Е/hex — смесь этанол/гексан, В примере 66 й1 (— С вЂ” R (Rq-С-83

ОН

НО представляет кольцо циклогександиола

НО

Таблица3

Продолжение табл.3

12

13

40 20а

21

22

23

+270

+200

+215

+170

+145

+145

+140

+300

84

281

277

160

Таблица 4

Оптимальная Т/С « IOOX (исдозировка, ключая оставшихмг/кг ся в живых на

30 день) Соединение из примера

55 4

150

+252

+194

+217

3

l9

9

4

7

17

14

16

18

11

l2I

77

94

387

600

+280

+l3O

+204

+200

+200

+160

+262

+225

+170

+190

+220

+220

+225

+204

+204

+210

+200

24

1535377

Таблица 5

Т/С - 1007. (исключая оставшихся в живых на

30 день) Оптимальная дозировка, мг/кг

Т аблица 6 птимальная Т/С «100 (исклюозировка, чая оставшихся мг/кг в живых на

30 день) Соединение из примера

+168

+162

1

Таблица7 птимальная Т/С < 100Х

Соедине ние из озировка, мг/кг примера

Таблица 8

Соедине- Оптимальная Т/С 100Х ние из дозировка, примера мг/кг

12

+191

+222

Составитель Л.Иоффе

Редактор И.Горная Техред М.Ходанич Корректор Л.Бескид

Заказ 58 Тираж 331 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Соединение из примера

4

6

1

12

+146

+143

+146

+200

+216

36

38