Способ получения производных пристинамицина п @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

Способ получения производных пристинамицина п @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении 26 группой SR пристинамицина П<SB POS="POST">в</SB>, где R - метилпиперидинил, /1-метил-2-пирролидинил/метил, 2-пиперидиноэтил, /4-метил-1-пиперазинил/ карбонилоксиэтил или группа C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил-NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB> (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом)

R<SB POS="POST">2</SB> и R<SB POS="POST">3</SB> - (одинаковые или разные) H, C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">10</SB>-алкил, циклопентил, циклогексил или NR<SB POS="POST">2</SB>R<SB POS="POST">3</SB>-пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, N=1 или 2, в виде изомеров, или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых активных соединение указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П<SB POS="POST">в</SB> м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

И9) (111

I51I 5 С 07 D 498/14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

К (o)n

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4010148/23-04 (22) 10.01.86 (31) 8500377 (32) 11.01.85 (33) FR (46) 30,01. 90. Бюл. 1,"- 4 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Клод Баррьер, Клод Котрель и Жан-Марк Пари (FR) (53) 547.898(088.8) (56) Сьютер И. Химия органических соединений серы. Ч. 3, 1951. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЦХ

ПРИСТИНАМИЦИНА Пь В ФОРМЕ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСЕЙ, ИЛИ АДДИТИВННХ СОЛЕЙ

С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении

26 группой SR пристинамицина Пь, где

R - -мегилпиперидинил„ (1-метил-2-пирИзобретение относится к способу с получения новых производных пристннамицина П ь общей формулы

2 ролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил) карбончлоксиэтил или группа Са-C4-алкил-1П<К (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом); Rq и R — (одинаковые или разные) Н, С<-С ф -алкил, циклопентил, циклогексил или NRoR пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, и = 1 или 2, в виде изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине.

Цель — создание новых активных соединений указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П q м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных ,солей. 1 табл. где R — метилпиперидипил, (I ìåòèë-2-пирролидинил) метил, 2-пиперидиноэтил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонилоксиэтил, или группа alk гВ R

Ъ а1К - С q-C<-алкил, нез амещенш п или замещенный метилом или бензилом;

5 и R - одинаковые или разные н означают водород; С, -Гщ -лл— кил, циклопентил, цикл ог» ксил или Rq и R> вместе с

1540655

ОН

О

У1

17 та.

I соседним атомом азота образуют пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо; п= l или2, в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение .в медицине, Цель изобретения - получение новых 10 производных пристинамицина П б, раст" воримых в воде, как правило, в виде солей, что позволяет вводить их человеку парентеральным путем.

Следующие примеры иллюстрируют практическое применение изобретения.

ЯИР-спектры иллюстрированных продуктов в этих примерах и в ссылочных примерах представляют общие характеристики, которые являются общими для 20 всех продуктов обцей формулы (Т), и частные характеристики, свойственные каждому из продуктов в зависимости от заместителей. В примерах или в ссылочных примерах приведены только 25 частные характеристики, зависящие от разньгх радикалов. Для продуктов общей формулы (I) все протоны обозначены в соответствии со следующей нумерацией 30

3а исключением специальных указа— ний все спектры получены при 250 МГц в дейтерохлороформе; химические сдвиги выражены в м.д. от тетраметилсилана. Применены следуюцие сокращения:

s — синглет; d — дублет; t — триплет;

mt — мультиплет; m — массивный; dd дублет дублета; dt — дублет .триплета; йЫ вЂ” дублет дублета дублета; йс!йй дублет дублета дублета дублета, Различные изомеры классифицированы произвольно согласио химическим сдвигам, наблюдавшимся в .ЯИР.

Называют изомером А„ и изомером А продуктов обцей формулы (I), в.кото55 рой п=l, изомеры со следующими характеристиками: приблизительно 1,7 (s, -СН в 33); приблизительно 3,8 (s СИ в 17); 5 (d, -Н <>) изомер Ар или )5 (d, -Н О ) изомер А», приблизительно 5,50 (d, широкий, -Н iq); приблизительно 6,20 (d, -Н < ); приблизительно 6,6 (NH в 8); >8 (s» -Н .

Называют иэомером В и изомером В продуктов обцей формулы (I), в которой n=l, изомеры со следуюцими характеристиками: приблизительно 1,5 (s

-СН в 33); приблизительно 3,7 и 3,9 (2d, ) СН » в 17); приблизительно 4,8 (mt, -Н д ); 5 (d, -Н ) изомер В или

>5 (d, -Н, ) изомер В, приблизительно 5,70 (предел АВ, -Н и и -Н o) приблизительно 7, 7 (7NH в 8); приблизительно 7,8 (s, -Н»р) .

Называют изомером А продукта общей формулы (II) изомер, обладающий характеристиками ЧХР» идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров А, и А продуктов общей формулы (Е), причем следует ииеть в виду, что Н в 27 имеет характеристику:

4 ? (d, .Т б 1 Гц).

Называют изомером В продукта общей формулы (ЕЕ) изомер с характеристиками INP, идентичными характеристикам, указанным выше для изомеров В » u Bq продуктов общей формулы (I), имея в виду, что H в "7 имеет характеристи— ку: 4,6,(d, J i 2,5 Гц).

В примерах под термином флэш †хроматография понимают способ очистки, отличающийся тем, что применяют короткую хроматографическую колонку и работают при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема с грануло— метрией 40-53 мкм.

В примерах из всех продуктов, за исключением особо оговоренных случа-. ев, могут быть приготовлены растворы

2Е-ной концентрации в виде хлоргидраПример 1. К раствору 3,59 г

26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопристинамицина II> (изомер А) в 40 см- дио хлорметана добавляют при 0 С в атмосфере азота 0,4 смз трифторуксусной кислоты, затем 1,06 г 857-ной и -хлорпербензойной кислоты, подцер><ивая температуру 0 С. После перемешивания в течение 20 ч при 25"С реакционную смесь добавляют к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, затем водную фазу промывают три:<ды по 100 с» метиленхлорида. 0ргапические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, 5 154065 фильтруют, потом концентрируют досуха .при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают 4,2 r тверь дого вецества желтого цвета, которое очицают импульсной хроматографиейг (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбирая фракции 20 см . Фрак 3 ции 22-28 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 10 (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают твердое вещество светло-желтого цвета, .которое перемевгивают в 10 смэ этипового эфира. Полученное твердое вецество отделяют фильтрованием и получают 0,62 r 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина Пg (изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 155 »С.

Спектр ЯИР: 0,90-1,15 (mt, -CH> 20

СН 5 в 32, 31, 30 ?N — (СН, ) ); 1,76 СН (s, -СН в 33); 2,75-3,15 (mt, СН в

15, -Н4 и g си,— си н 3»81 б (s, СН < в 17); 4,76 (d, -Н » ); 5,51 (d, -Н ); 6,20 (d, -Н и ); 6,48 (ш»

)NH в 8); 8,13 (s, -Н qð). 30

Фракции 35-45 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получаю»г твердое вецество светложелтого цвета, которое перемешивают

35 в 15 см этилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и получают 1,07 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицин Пь (изомер А 80К, изомер А 20/.) 40 в виде порошка светло-желтого цвета с Т,пл. около 145 С, ЯИР-спектр (изомер А<): 1,72 (s

-СН в 33); 2,70-3,15 (mt, CH q в 15, «Н4» Б СН N-СН )» 3»81 (s» СН y B 45

О СН

/X

17) 5»26 (d» -Нр/)» 6»46 (d» -Н»э ) э

6,15 (d, -Н„, ); 8,11 (s Нго)

26-(2-Диизопропиламиноэтил) тио пристипамицин Пг может быть получен следуюцим образом.

К раствору 52 г пристинамицина ПА в смеси -60 см дихлорметана и 520 сьР метанола добавляют по каплям в атмосфере азота при температуре -30 С

16 г 2-диизопропиламиноэтантиола, растворенного в 30 см дихлорметана.

Раствор перемешивают в течение 20 ч

5 . 6 при температуре -20 С, затем концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗООС.-Полученное твердое вещество перемешивают двагсды с 1000 см этилового эфира, з отделяют фильтрованием, затем кристаллизуют из 100 см ацетонитрила. ъ

Кристаллы отделяют фильтрованием, поТоМ сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Получают таким образом 33,6 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопристинамиггина П г (изомер А) в виде белых кристаллов с

Т.пл. около 122 С.

ЯИР-спектр. 1-1,15 (mt, -СН.ь изопропил); 1,72 (з, -СН в 33); 1,802,20 (mt, -Н »а, -Н 9); 2,50-3 (mt, -БСН СН -, N; 3,4 (d широкий, .-СН< . СН(-H q o); 4,74 (s широкий, -Н q7) 6,32 (m, -NHg ); 8, 15 (s, -Н гггг), 2-Диизопропиламиноэтанолтиол может быть получен по известному методу.

Пример 2. К раствору 10 г

26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри— стинамицип П е,(изомер А) в 300 см

3 хлороформа добавляют 1,22 r бикарбоната натрия, Охлаждают до -50 С и добавляют по каплям раствор 2,98 г 98Хной м -хлорпербензойной кислоты в

100 см хлороформа. Смесь перемегливают в течение 2 ч 15 мин при -50 С, потом добавляют к ней насыцеггггьпi водньпг раствор бикарбоната натрия. После перемешиваиия в течение. 15 мин при о

25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см дихлорметана. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получают 10,62 г продукта в виде беловатого безе. Его растворяют B 400 см этилацетата, е потом обрабатывают 140 см» 0,1 н.водного раствора соляной кислоты. После этого рН водного раствора доводят до

4,2 путем добавления 400 см буферного раствора с рН 4,2. Водную фазу декантируют, органическую фазу промывают 400 см буферного раствора с рН 4;2. Водные фазы соединяют и промывают дважды 150 см этилацетата.

После декантации рН водной фазы доводят до 7-8 путем добавления бикарбоната натрия, потом промывают тргг" ды

300 см дихлорметана ° Органические фазы соединяют, промывают дважды

1 540655

Пример 3. Реакцию проводят по методике, описанной в примере 1, но исходя из 53,2 г 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина Пв, 6,25 см". трифторуксусной кислоты, 16,4 г Мхлорбензойной кислоты. Выполняют три последовательные очистки методом импульсной хроматографии (элюент : хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и ,отбирают фракции 40 см по следующей 30 схеме.

Схема очистки

Часть А (68 r)

Импульсная хроматография часть В 55 г (фракции 21-60) импульсная хроматография часть С часть Су, (фракции 25-35) ., (фракции 36-60)

10 r 18,8 r 40 импульная,хромато- импульсная хромаграфия тография часть D часть Е (5,58 r) (11,5 r) (фракции 18-30) (фракции 18-45) 45

Во всех случаях полученные фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Часть D перемешивают в 60 см этилового эфира. Полученное -.âåðäîå ве- 50 щество отделяют фильтрованием. Получают 5 r 2.6-(2-диэтиламиноэтил)сульфипилпристинамицина П > (изомер Ag) в виде желтого порошка с Т.пл. около

172 С. 55

Спектр ЯМР: 1,00 — 1,14 (mt, -СН в

32 + CH цепи); 1,75 (s, -СН e 33);

2,55-3,20 (mf, = СН q в 15, -Н4, 200 см> буферного раствора с рН 7,5.

Водную фазу промывают 50 см дихлорметана, потом органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, получают 8,04 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 100 смЭ этилового эфи- 10 ра, отделяют фильтрованием, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Получают таким образом 7,5 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)сульфинилпристинамицина П (изо- 15 .мер, А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 158 С; ЯИР характеристики идентичны характеристикам, приведенным в примере

СН -&СБ СН Ю ); 3,82 (s C

СН,—

О

4,81 (d, -Н ) 1 5,51 (d, -Н,,); 6.,19 (d, -Н „); 6,46 (сЫ, МН в 8) е &,13 (з, -Н qg

Часть Е перемешивают в 10 см зтиЬ лового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием. Получают 10,9 г 26-(2-диэтиламиноэтил) сульфинилпристинамицина П ь (изомер А

60Х, изомер А 157., изомер В 123, изомер Во 13X).

Спектр ЯМР: 1,00-1, 14 (mt, -CF3 в

32 и -И(СН СН;)А„и А ); 1,54 (s, -СНь в 33 В „и В ); 1,68 (s, -СН > в

33 А ); 1,75 (s, -СН в 33 А ); 2,652,95 (mt, -S(0) СН2СН Н и -HqA));

2,55-3,20 {mt, СН в 15, -Hq и

-&(O)СН СН М" А<); 3,77 (АВ предел

СН в 17 A ); 382 (s, ÑH в 17A<);

4,81 (d, -Hqq Ay); 5,24 и 5,25 (2d, -Нз . А! и В!); . 5 41 (d -Qts A )

5,51 (д, Н з А2); 5,99 и б (2d, -Нь

В! и Нь Вг)1 6 11 (d Нн (Й, H(l Ay); 6 46 (dd 7 КН в 8 AZ);

6,79 (дд, 7NH в & А ); 7,82 (s, -Н

В и В2); 8,12 {е, -H > А1); 8,13 (а -Hzî Аг) °

26- (2-Диэ тиламиноэ тил) тиопристинамицин Hg может быть получен следующим образом.

К суспенз: и 13,1 r пристинамицина

ПА в 150 см метанола добавляют растз вор 3„7 r диэтиламиноэтантиола в

Ь

15 см метиленхлорида. Полученныи раствор перемешивают в течение 18 ч

0 при температуре около 20 С, затем выливают в !500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды 1000 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досу-. ха при понюхенном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 5-23 концентрируют досух» при пониженном о давлении {2,7 KHd) и температуре 30 С и получают !2,4 r 26-{2-диэтиламиноэтил)тиопристинамицина !1 B BHpp желтого порошка с T.ïë. около 105 С.

Спектр ЯМР: 1, 05 (.и, -N(CH@H3)2 +

+-Н 2 ); 1,70 (, -Н ); 1,85-2,15 (m, д2 р Н 2 ); " 60 (Ч !1(СН2СНз) 2 ) !

1540655!

2,75 (s, 8 СН СН ); 2,9 (dd, система ЛВХ, -Нf5 ); 3,10 (<Ы, система АВХ, -Н,g ); 3,40 (ddd, -Н ); 3,80 (в, 6,15 (d, -Н„); 6,60 (s широкий, ;НН в 8); 8,10 (s, "Н р).

Пример 4. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 5,5 r 26-(2- 10

-диметиламиноэтил)тиопристинамицина

Пв, 0,67 смм трифторуксусной кислоты, 1,8 r g<-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хрома-!

i тографии (элюент: хлороформ-метанол, 15

90-10 по объему), отбора фракций 30 см н концентрирования досуха фракций 23- 40 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,4 г 26-(2-метиламиноэтил)сульфи- 20 нилпристинамицина П (изомер Л 70Х, изомер. Л 152, изомер В(71, изомер

В 8X) в виде желтого порошка с т.пл. около 150 С.

Спектр ЧИР (изомер Л2): 1,77 (s, -СН в 33);,41 (s, -1(!(СН ) ); 2,70О

-Н ); 3,82 (в, СН в 1.7); 4,84 (mt, 30

-H> и -Н 7); 5,52 (d; -H,> ); 6,19 (d, -НН ); 6,42 (m, ИН в 8); 8,14 (sg Нур) е

26-(2-Дп<летиламиноэтил) тиопристинамицин П мо",.<ет быть получен слеЬ дующим образом.

IIo методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из

2,7 r пристинамицина ПА и 0,58 г

2-диметиламиноэтлнолтиола после очист40 ки методом импульсной хроматографии (элюент: хлороформ"метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций

11-17 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получа45 ют 1, I г 26-(2-дюлетиламиноэтил) тиопристинамицина П в виде желтого поь о рошка с .пл. около 100 С.

Спектр ЯИР: 2,35 (s, 6Н: -N(CI»>)s );

2,80 (n, 4Н: -S-СН СН -<1.,); 3,40 (ddd) 1H: -Н в); 4,75 (d, IН: Н т)

8, 10 (s 1Н: -Н <(), Пример 5 По методике, ана- логичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4,7 r 26-(N-ме55 тил-11- э тил-2-амино э тил) т иоп рис тинамицина Ils, (изомеры Л 90Х, В I OX), 1,22 г бикарбоната натрия, 1,41 r

М-хлорпербензойной кислоты (98X) после очистки методом импульснои хроматографии (элюент:дихлорметан-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 44-52 при пониженном давлее нии (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,47 r твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в

50 смЗ этилового эфира, отделяют фильтрованием, сушат при пониженном

0 давлении (90 Па) и температуре 40 С.

Таким образом, получают 2,3 г 26-(N-метил-N-этил-2-аминоэтил)сульфинилпристинамицина П<((изомер Л ) в виде желтого порошка с Т.пл, около 145 С.

Спектр ЯИР: 1,09 (t, 1(1-СН -СН )1

1,76 (s, -CI<+ в 33); 2,31 (s, N-CHP;

2,54 (mf . Н-СН СН ); 2,80 (mf

-Н ); 2,70-3,10 (Ы, -S-СН вЂ” СН Л,,);

0

2,92-3, 12 (2<»<», =CI»g в 15); 3,24 (mf, -Н ); 3,82 (s, =Ca в 17); 4,82 (s, Нат); 5,51 (d, -Н(); 6,40 (dd, NII

26-(N-Метил-V-этил-2-аминоэтил) тиопристинамицин П (изомеры А 901, В I ÎX) мо>1<ет быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 14,11 г пристинамицина П и 3,2 г N-метил-N-этил-2-аминоэтлптиола, После перемео шивания в течение 4 сут при -20 С и очистки методом импульсной хроматогра= фий (элюент: хлороформ-метанол 90-10

Р по объему) > отбора фракций 80 см и концентрации досуха фракций 25-48 при понк«енно<л давлении(2,7 кПл) и температуре 30 С .получлют 4, r твердого вещества >"елтого цвета, которое сушат при пониженном давлении (90 кПа) и температуре 40 С. Получа-! ют таким обраsîì 4,7 r 26-(N-метил-N-этил-2-лминоэтил)тиопристинлмицинл

II> (изомеры Л 90... В 107.) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140 С.

Спектр ЯИР: 1,1 (mf, СН СН„), !,73 (s, CH> в 33); 2,30 (s,. 1(!"СН ); 2,452,6 (mf, N-СН СН ); 2,68-2,78 (2<»Г,:

-SCI»@ C1» N ); 2, 78 (т>Г, — Н4); 2, 90 и

3, 12 (2<Ы, -СН вЂ” в 15); 3,40 (<1, -Н );

3,83 (s, -СН - в 17); 4,76 (s, -I»2, );

5,48 (d, -Н „); 6,14 (<», — H,(); 6, 3-, (mf, =NH в 8); 8,11 (s, -II„), 1(1-Метил-!(1-этил-2-лминоэтл1<тиол . <— жет быть получен по известному м»I < ду, исходя из 25 r N — метил-N-этила.,(на и 43,7 г этилентиокарбонлтл. по»л»

11 154065 дистйлляции получают 1,3 r И-метил-N-этил-2-аминоэтантнола в виде бесцветной жидкости, т.кип. (6,7 кПа)

52 С.

Пример 6. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 9,8 г 26-(3 диметиламинопропил)тиопристияамицина П (изомеры А/В 50:50), 1,18 см трифторуксусной кислоты, 3,1 г 9-хлор« пербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций !5 см и концентрации досуха фракций 53-75 при пониженном давлении .(2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,6 r 26-(3-диметипаминопропил)сульфинилпристинамицина П (смесь иэомеров) в виде жел- 20 того порошка с Т. пл. около 165 С.

Спектр ЯИР (смесь изомеров типа

А 453» Bg < .35Е и В 15Е); 1,53 (8» -СН в 33 В и В ); 1,75 (s -СН в 33 А ).; 2,26, 2,28 и 2,32 (3 s .25

NCH 3 изомеров); 3,82 (s, СН в

17 А®); 3 70 и 3 88 (2<1 » «СН в 17 .

В ); 3,69 и 3»91 (2 d» СН в 17 Bz)

4 76 (d» -Н В ); 5 25 (d» -Н В1)»

550 (й» -HI А ); 763 {mf, ИН в 30

8 Bg); 7,74. (mf, ЛН в 8 В„); 7,82 (s, Н р Bg, и В< )» 8, 14 (з» -Н р А ) .

26-(3-Диметиламинопропил) тиопристинамицин П« может быть получен следуюцим образом.

По методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, по исходя из

5,25 г пристинамицина Пр и 1,3 г

З-диметиламинопропантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,90-10 по .объему) и концентрации досуха фракций

6-29 при пониженном давлении (2,7 кПа) и .температуре 30 C получают 3,3 I"

26-(3-диметиламннопропил)тиопристина- 45 мицина П в виде желтого порошка с

T.ïë. .около 100 С.

Спектр ЯМР: 1,50 (в, ЗНх0,5: -Н.>.

I-й изомер); 1,70 (s, ЗНх0,5: -Н»»

2-й изомер); 1,80 (m, 2Н -SCHWA-СН»-CH N ): 2,20 (s, 6Нх0„5:

-N(CH>)< 1-й изомер); 2,25 (s, 6Нх0,5: -0(СН ) 2-й изомер); 2,40 (m, 2Н:

-СН -СН -СН NQ; 2, 70 (m, 2Н:

3»353 55

-СН -СН -СН»NQ.; 3 45/ (2 m, 1H: -H<<

»

4,601

: каждого изо ера) 4 703 (2 d, 1Н:

7,801

-Н „каждого изомера); 8 1 ((2 s, 1Н: -H

П р и и е р 7. По методике, аналогичной методике, описанной в,примере 1, но исходя из 6,3 г (26-2-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П

0,72 сМ трифторуксуснои KHOJIQTbI H

1,91 г ц-хлорпербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

60 см и концентрации досуха фракций

7-9 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗОО С получают 0,99 г

26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилпристинамицина Пв (H3oMep A ) в виде желтого порошка с T.пл. около 150 С. (Спектр ЯИР: !,03-1,20 (mf, -СН -СН(СН )М(СН СН ) и СН в 32);

1,76 (s, -СН в 33); 3,82 (s, СН

17)1 4,79 (m, -Нг1); 5,53 (d, -Н,З)

6,20 (d, -Н, ); 6,42 (и, NH в 8);

8»13 (., -Н,", ) .

После концентрации досуха фракций

23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,64 г 26-(2 — диэтиламинопропил) сульфинилпристннамицина Н» (изомер

А ) в виде желтого порошка с Т.пл. около 160-170 С.

Спектр ЯМР: 1,14 (mf, -М(СН СН ), );

1,24 (d широкий, СН вЂ” СН-М); 1,73

s (в, -СН я 33); 3,81 (АП предел, СН.» в 17); 5,28 (d, -Н ); 5,43 (<1, -Н „); б,! 5 (<1, -Кн ); 6,88 (m, .1 1Н в 8); 8,10 (ь, Н2о )

26- (2-Диэтпламинопропил) THoIIpH стинамицин П может быть получен сле II дуюцим образом. По методике, аналогичной методике, приведенной в примере 3, но исходя из 3,15 г пристинамицина П„ и I 8 г

2-диэтиламинопропаптиола, IIO<.IIe очистки импульсной хроматографией (элюент:метиленхлорид- 10 IIO объему), отбора фракций 20 см и KQH цеитрации досуха фракций 3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,4 г 26-(2-диэтиламинопропил)тнопристинампцина П в виде желтого порошка с Т.пл. около

160 С.

Спектр ЯМГ: I (ш, 9Н; -Н Ф

-N(CH)< ); 2,50 (п » 6H:

Я СД -СН-М(СН ГН ) ); 3, 30 (m, I H:

55 ют при 200 С раствор 66 r этил-2-диэтиламинопропионата в 330 см этилового эфира. Реакцию поддерживают при ю

35 С в течение 5 ч, затем температуа ру понюхают до О С. После этого до3 бавляют по каплям при О С 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 мин, затем смесь фильтруют через пористое стекло и промывают этиловым эфиром.

Эфирную фазу сушат над карбонатом калия, фильтруют, потом концентрируют досуха при поних<енпом давлении с (2,7 zIIa) и температуре 30 С. Получают 43,8 г х<елтой ехидности, которую растворяют в 200 см ацетона, потом добавляют 78 си 4,5 н.раствора газообразного хлористого водорода в этиловом эфире. Кристаллизуется-хлоргидрат 2-диэтиламинопроланола. После фильтрования получают 45,.2 г белых о кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4 г 26-(2-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П (изоЬ мер А1, 1,16 г 987-ной М -хлорпербензойной кислоты и 1 г твердого бикарбоната натрия, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,93-7 по объему), концентрации досуха фракций 21-48 при поних<енном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора фракций 25 см» получают 2,69 r 26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилпристинамицина ПВ (изомеры Лв) в виде желтого порошка с характеристиками, идентичными характеристикам продукта, полученного в примере 7.

26-(2-Диэтиламинопропил)тиопристннамицин П (изомер А) может быть поВ лучен по методике, аналогичной мето- . дике, описанной в примере 1, но исходя из 5 г пристинамицина Н1 и 4,62 г

2-диэтиламинопропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по . объему), концентрации досуха фракций 27-52 при поних<енном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора фракций 40 см получают 60 смЗ этилового эфира, фильтруют, затем сушат.

Получают 8,2 г 26-(2-диэтиламинопропип)тиопристннамицина ПВ (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 122 С„

Спектр ЯИР:.1-1,15 (mf, -CH3 этнл +

+ СН»- р-И(С.»„НВ) ); 1,70 (в, -СН в 13 I,5406 126), 4,70 (d, 1Н: -H ); 8,12 (s, 1П! -11„) .

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен следующим образом.

К раствору 29,5 г дихлоргидрата в-3-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в 150 см дистиллированной воды добавляют 25 смВ 10 н.водногб раствора едкого патра. Смесь нагревают при -Ip о

100 С в течение I ч, охлаждают до о

20 С, доводят рН до 9 путем добавленйя 8 см> 12 и.водного раствора соляной кислоты затем экстрагируют трих<ды 100 см этилового эфира. Эфир- !5 ные фазы соединяют, сушат над карбонатом калия, фильтруют, затем кон- центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С.

Смесь очищают дистилляцией. Получают

5,8 г 2-диэтиламино-1-пропантиола в виде бесцветпой х<идкости. Т.кип. (2,7 кПа) 78 С °

Дихлоргидрат s-1-изотиуреидо-2-диэтиламинопропана мох<ет быть получен . 25 следующим образом. К раствору 41 г хлоргидрата 1-хлор-2-диэтиламинопропана в 200 см

3 диметилформамида прибавляют 16,7 г тиомочевины. Смесь нагревают при ЗО

100 С в течение 30 мин, затем охлажо дают до 20 С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см диметилформамида, потом трижды 20 .см этилового эФира. 35

»

Получают 29,6 г дихлоргидрата в-1-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в виде белых кристаллов с T.ïë. 247

249 С.

Хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- 40 пропана может быть получен следующим образом.

К 100 сМ тионилхлорида добавляют

В в течение 15 мин 45,2 r хлоргидрата

2-диэтипаминопропанола, затем нагре- 45 о вают до 80 С. После перемешивания в течение 2 ч избыток тионилхлорида

/ отгоняют и остаток растворяют в

200 см этилового эфира. Кристаллизуется хлоргидрат 1-хлоР 2-диэтиламино- 5р пропана. После фильтрования получают

48,2 г белых кристаллов с Т.пл.

112 С.

Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола может быть получен следующим образом, В атмосфере азота к суспензии

10,6 r литийалюминиевого гидрата в

1 л этилового эфира медленно добавля15

1540655

СН,-СН,, 33); 2,35-2,60 (mf, - 0 )

СН -Сн

2,50-3,10 (mf, -ЯСН СН-); 2,75 (mf, -Hà); 2 89 и 3 05 (2 dd м

2,92 и 3,08 (2 dd .3,30 (mf (тп -Н@ ) „3,86 (а, -СНг в 17) 10

1 4,69 (d

-H<>); 5,45 (d, -Н1 )1

6,13 (d н

;6,14 (d

6,51 (dd)

6,53 (dd!

6, 4-6, 0 (mf. «NH

-Н )„ 8,09 (в, -lg .

Из фракций 59-77 получают 1,07 r

26- (1-диэтиламино-2-пропил } сульфинилпристинамицин Пг (второй изомер) в виде светло- <елтого твердого вещества с Т.тл. 128 С.

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен по способу, описанному в примере 7.

Пример 9. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, исходя из 4,58 r 26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина П (изомеры А), 1,29 г fl-хпорпербензой- ной кислоты (983-нар!) и 1,14 г твердого бикарбоната натрия>после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 97-3 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С соответственно фракций 59-77 и 79-97 35 получают из фракций 79-97 1,47 г 26-(1-диэтиламино-2-пропил)сульфинилпристинамицин П (первьд изомер) в виде твердого вещества светло-желтого цвета с Т.пл. около 132 С.

Спектр ЯМР: 1,02 (t, -СН этил);

1,34 (а, СН -СН-Снг!1(С Н,) )1 72 (s, -СН в 33); 2-,5-2,7 (mf, Сн -СН -N ); 2, 77 (mf, -Н,1)

СПй

2,87 и 3,09 (2 dd, СН в 15); 2,97 (mf, -S-CH «); 3,72 (mf, -Н }1

3,80 (s,CHg в 17); 4,92 (mf, -Н т)! . 5,43 (d, -Н, ); 6,15 (d, -H<, ); 6,72

Спектр ПИР: 1,72 (s, СН в 33);

3,4 (mf, -H ); 3,79 (s, C+ в 17);

4,74 (mf, -Йгт); 5,48 (d, -И > ); 6,18 (й, -Н11 ); 6,80 (mf, NP в 8); 8,09 (з -Hae)26-(1-Диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицин Пк. (изомеры А) может быть получен по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, но исходя из 13 г пристинамицина П и 4 г

1-диэтиламино-2-пропантиола, После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 46-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С с отбором фракций 50 смР получают 8 r бледно-желтого твердого вещества, которое кристаллизуют из 30 смР ацетонитрила. После фильтрования и сушки получают 5,91 г 26-{1-диэтиламино-2-пропил)тиопристинамицина П (изоме5 .ры А) в виде белых кристаллов с Т.пл.

136 С.

Спектр ЯМР: 0,9-1,10 (mf, И(снгСНЗ)г); 1,33-1,37 (2 Л, ÑÍ -CH-СН Л,) 1,7 (s, -СН в 33);

СНъ2,4-2,65 (mf, -СН И ); 2,76

-CHr(mf -Н1); 3 (mf -S-СН );,9 и 3,1 (2 dd, — СНг в 15); 3,52 (mf, -Н, ); .3,81 (s, СНг в 17); 4,78 (d, -Нг1);

5,46 (d, -H ); б, 14 (d, -Н

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известной методике.

Пример 1О. 11о методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 1,7 г 26-j2-диметиламинобутил-2 (К)) тиопристинимицина П (изомер A) 0,50 г бикарбоната натрия и 0,45 г 98Х-ной

Р-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 85-15 по объему) и концентрации досуха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают,1 r твердого вещества белого цвета,.которое перемешивают в

30 см этилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,95 r 26— t2-диметиламинобутии-2(R)) сульфинилпристинамицина П > («юмер Аг) в виде твердого вещества белого цвета с

Т.пл. около 12б С.

1540655

СпектР»11»): 1 (mf, Н-рИ-СН -СН3);

1,45-1, 75 (mf, =N-ЧН CHICHI ); 1 у 78 (s, -CH> в 33); 2, 50-3, 05 (mf, -S-СИ -СН- и -H ) 2,93 и 3, 14

О (2 сЫ, СН в 15); 3,3) (mf, -И );

3,84 (s, -СИг в 17); 4,84 (d, -йг )1

5,51 (d, -Нц); 6,19 (d, -Н»т ) е 6,30 (dd, NÍ в 8); 8,15 (s, -и„").

26-(2-диметнлеминонутил-2-(R)j тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 8 r пристинамицина ПА и

l5

2,3 г 2-диметиламинобутантиола-2 (R), После очистки методом импульсной хроматографиии (элюент: дихлорме тан-ме танол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 36-55 при пониженном

20 давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3 г 26-j2-диметиламинобутил-2(Е))тиопристинамицина HII, (изомер А) в виде светло.-желтого вещества с. Т.пл.25 около 120 С.

После кристаллизации 0,9 г этого продукта из 5 см ацетонитрила полу3 чают, после отделения фильтрованием, О, 2 г 26- (2-диметиламинобутил-2 (Н)1 тиопристинамицина П (изомер А) в. ви де белых кристаллов с Т.пл. 122 С.

Спектр Я»») : (mf,:N-СН-СИ -СН );

1,4-1,7 (mf,:11- )т-СИ С) 3 1,72 (в, -CH . в 33); 3, 20 (s, -N(CP <)< );

2,5-2,85 (mf, -S-СН -СН и -Н,));

2,93 и 3, 10 (2 dd, C)Ig в ) 5); 3,34 (d широкий, -H<< ); 3,83 (s, СИ в

17); 4, 76 (з широкий, -Н -у); 5,48 (d, -Пц ); 6,14 (d, -И и ); 6,26 (dd,,)»и в 8); 8,13 (s Нао)

2-Диметиламинобутандиол-(R) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной ниже в примере )1, исходя из 52,4 r трифенилфосфина, 3 45

40 см диизопропилзодикарбоксилата, 12 г 2-диметиламинобутанола (R) и

I ,l5,2 см тиолуксусной кислоты (в этом случае промежуточньпт триэфир гидролизуется непосредственно во время хроматографии на силикагеле).

После очистки методом импульсной хроматографии (элюент: дихлорметан—

1000 см, затем дихлорметатт-метанол, 85-15 по объему,, — 2000 см, потом дихлорметан-метанол, 80-20 по объему- 55

4000 cM ), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении фракций 42-60 получают )4 r желтого масла, которое очищают дис— тилляцией. Получают таким образом

2,4 г 2-диметиламинобутандиола (R) в виде бесцветной жидкости. T. кип. (4 кПа) 70-75 С.

Пример 11. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но с применением 2,67 г 26-(2-диметиламино-3-фепиппропил-2-(s)1 тиопристинамицина П (изомер А), 0,7 г бикарбоната натрия и 0,7 г 987-ной

Ц-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 19-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,3 r светложелтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, отделяют фильтрованием и получают

1,18 r 26-) 2-диметиламино-3-фенилпро- пил-2(s)) сульфинилпристипамицина П (изомер А ) в виде светло-желтого

0 твердого вещества с T.ïë. около 150 С.

Спектр ЛМР (400 ИГц, CDC1 ): 1,73 ! (s -СН в 33); 2,4-2,6 (mf

2,8-3,15 (тп», и

S — СН-С ); 2,44 (s, — Н(СИ ) );

3 t р

2,77 (mf, -Н ); 2,89 и 3,1 (2 dd, =CH в 15); 3, 18 (mf, -H2 ); 3,82 (s, СН в 17); 4 68 (d, Нат) у 5 51, d, -H»g ); 6,19 (d, -Н ); 6,50 (dd, -ИН в 8); 7,18 (d, -Н в 0-фепила);

: 7,23 (t, -Н в т) -фенила); 7, 31 (t, -и в р-феофила); 8,13 (s -14o ) .

Получают 1 У.-»тьпт водит п» раствор

26 — (2-диметиламино-3-фенилпропил — 2 (s)) сульфинилпристинамицина П (изомер А ) из следующж: ингредиентов: продукт

30 мг; 0,1 ц.соляная кислота 0,45 см, дистиллированная вода до 3 см

26-(2-Диметиламино-3-фенилпропил-2(з))тиопристинамицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в гримере 1 для получения исходного ве»тества, но из 7,13 r пристипамицина Л » и ,2,65 г 2-диметиламино-3-фенилпропан—

I тиола (s), и после очистки методом .импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 33-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 C

19

1 540655

20 получают 4,6 r светло-желтого твердого вецества, которое перемешивают в

50 см этилового эфира, фильтруют, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 45 С.. Получают таким образом 3,6 г 26-).2-диметил" амино-3-фенилпропан-2(s)) тиопристинамицина По (изомер А) в виде бледножелтого порошка с T,ïë. около l)0 С.

Спектр ЯИР: 1,69 (s, -СН в.33);

2,38 (s, -g(CH>)+ ); 2,35-3,05 (mf»Н

l -8СН -C-СН ); 2 73 (mt, -H4) 2,89.и 3,10 (2 dd, СН в 15); 3,26 (о широкий, -H ); 3,81 (d, «СНо в 173; .20 4,68 (s широкий, -Н ); 5,47 (d, -Н@ ); 6, 12 (d, -Н „); 6,27 (mf, -))H в 8); 7,18 (d, -Н в О-фенила); 7,21 (t, -Н в п-фенила); 7,30 (t, -Н в

И-фенила); 8,11 (s, -Нш). 25

2-Диметиламино-2-фенилпропантиол (s) может быть получен следующим образом.

К раствору 20 r 2-диметиламино-3-фенилпропантиолацетата.(s) (неочи- 30 щенного) в 50 см метанола добавляютв атмосфере азота 0,2 г метилата натрия и нагревают с рефлюксом в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2»7 КПа) и температуре 30 С и получают жидкость» которую очищают дистилляцией. Получают 2,4 г 2-диметиламино-3-фенилпропантиола (s) в виде бесо цветнОй жидкОсти, т.кип. (14 па) 95 ср 40 которую используют как таковую для следующей реакции.

2-Диметиламино-3-фенилпропантиолацетат (s) может быть получен следую-, щим образом. 45 о

В атмосфере азота при 0 С добавля-. ют 41,97 r трифенилфосфина к 310 см

$ тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 31,5 см> диизопропилазодикарбоксилата и перемешивают в течение

30 мин при 0 С. К полученной белой суспензии добавляют по каплям смесь

15 r 2-диметиламино-3-фенилпропанола (s) и 11,44 см» тиолуксусной кислоты, растворенной в 160 см тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

1 ч при 0 С и в течение 1 ч 30 мин при 25 С смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, К полученному маслу добавляют 190 см» метанола, выпадающее в осадок твердое вецество белого цвета отделяют фильтрованием и филь" трат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темперав туре 30 С. Затем остаток перемешивают с 200 см изопропидококсида, выпадаюЯ щее в осадок твердое вещество белого цвета снова отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получают

45 r желтого масла, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-метанол, 90-10 по объему), и собирают фракции 100 см.

»

После концентрации досуха фракций

37-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 10,4 г 2-диметиламино-3-фенилпропантиолацетата (s) в виде масла желто-.оранжевого цвета (содержащего трифенилфосфиноксид).

Н р и м е р 12, Применяя методику, аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 12,5 г 26- (2-(1-пирролидипил) этил) тиопристинамицина П (изомер A 907.)» 1,47 см трифторуксусной кислоты, 3,86 r м— хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 85-l5 по объему}, отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 18-25 при пониженном давлении {2,7 кПа) и температуре 30 С получак>т 3,9 г 26-(2-(1-пирролидинилэтил) сульфинилпристи намицина П (изомеры Л, 603, А 253, В» )5X) в виде желтого порошка с Т.пл. около 175 С.о

Спектр ЯМР (изомер Л,): 1,74 (s, СН,—

-СН в 33); 2,62 (mf, -N );

СН— ф

2,70-3,20 {nf СН в 15, -S-СН СН И » -Но); 3,81 (з„СН в 17);

5,28 (s широкий, -Н „ }; 5,45 (d, -Н)з ); 6,14 (d» -H), ); 6,58 (mf, ))Н в 8)» 8,12 (з, -Н о ).

После концентрации досуха фракций

26-43 при пониженном давлеиии (2,7 кПа) и температуре 30 С получают

4,36 r 26-(2-{l-пирролидинил)этил) сульфинилпристинамицина П,изомер А

75Х» изомер А, 5Т» изомер В 10Х изомер В 10 } в виде желтого порошка с Т.пл. около 145 С.

2!

Спектр ЯИР (изомер Ло): 1,76 (s, -СН в 33); 1,82 (т» СН в -3 и -4 пирролидинила); 3,63 (ш -1 -СН -)

"г

СН— и

2,85-3,20 (mt., -8-СН -СН и СН< в

l5); 3,82 (s, =CH в 17); 4,84 (dd, -Ну + d, -Н 1 ); 5,51 (d,. -Нц ); 6,18 (с1» НН )» 6»47 (Ы» 11Н в 8); 8,13 (s, -H ), 1

26-(2- (1-Пирролидинил) этил) тиопристинамицин П может быть получен следуюшим образом.

Применяя методику, аналогичную ме- 15 тодике, описанной в примере 3, но ис ходя иэ 5,25 г пристинамицина П и

1,7 г 2-(l-пирролидинилэтантиола), после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С о получают 3,9 г 26- (2-(1-пирролиди|нип)этип) тиопристимамииива П» в виде 2» желтого порошка с Т.пл. около 115 С. о

Спектр ЯИР: 1,90 (mf, 4Н: СН2 — N 1

Сн, 30

2 2,50-2,80 (m, 6Н:

Н2

-д СН»СН М ) )>

3,40 (d, IН: -Н ); 4,75 (d, IH:

-На».в ); 8, 1О (3» I Н: -Н о } е

Пример 13. Применяя методику,.аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 6 r 26-(2- 40

-пиперидиноэтил)тиопристинамицина П

Ь (изомер Л), 0,69 см трифторуксусной кислоты и 1,82 г 85,".-ной 9 -хлорпербензойной кислоты, после очистки ме-. тодом импульсной хроматографии (элюент .хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций 20 см» и концентрации досуха фракций 52 †1 при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпео ратуре 30 С получают 4,7 r твердого вецества желтого цвета, которое снова очицают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформметанол, 85-15 по объему) и отбирают фракции

5 см . После концентрации фракций ф

9299 при пониженном давлении(2»7 кПа) а и температуре 30 С получают 1,83 г твердого вещества желтого цвета, которое перемещают в 20 см» этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) о и те