Способ получения 4-[3- (2- трифторметилфенотиазин -10-ил) - пропил] -1- пиперазинилэтанола деканоата

Способ получения 4-[3- (2- трифторметилфенотиазин -10-ил) - пропил] -1- пиперазинилэтанола деканоата

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 4-[3- (2- трифторметилфенотиазин -10-ил) -пропил] -1- пиперазинилэтанола деканоата (модитендепо), который используется в качестве нейролептического средства в медицине. Цель изобретения упрощение процесса. Последний ведут кипячением дихлоргидрата 10-3-[4- (2-гидроксиэтил) -пиперазинил] -пропил-2- трифторметилфенотиазина (фторфеназина) с хлорангидридом каприновой кислоты в толуоле или ксилоле с последующим переведением дихлоргидрата целевого продукта в основание обработкой водным раствором NaHCO₃ Эти условия позволяют упростить процесс за счет исключения перевода исходного фторфеназина в основание и очистки целевого продукта пропусканием в его бензольный раствор хлористого водорода.

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу получения деканоата 4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)-пропил]-1-пиперазинилэтанола (модитендепо, люогендепо, деканоат флюфеназина, деканоат фторфеназина) активного нейтролептика длительного действия. Цель изобретения упрощение процесса достигается путем взаимодействия устойчивого дихлоргидрата 10-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинил-1]-пропил]-2-трифторметилфенотиазина (фторфеназина) с хлорангидридом каприновой кислоты при кипячении в абсолютном толуоле или ксилоле до прекращения выделения хлористого водорода. П р и м е р 1. Получение 4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)-пропил] -1-пиперазинилэтанола деканоата (модитендепо), деканоат фторфеназина (I). Смесь 20,4 г (0,04 моль) дихлоргидрата 10-[3-[4[(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-проп-1-ил]-2-трифторметилфенотиази на, 10 мл (9,46 г, 0,05 моль) хлорангидрида каприновой кислоты и 60 мл безв. толуола кипятят с обратным холодильником, присоединенным через насадку Дина-Старка, до прекращения выделения хлористого водорода. По окончании реакции (отсутствие пятна на пластинке силуфола при ТСХ пробы реакционной массы на уровне свидетеля исходного фторфеназина) реакционную массу охлаждают, прибавляют 50 мл толуола и отфильтровывают выпавший дихлоргидрат деканоата 4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)-пропил] -1-пиперазинилэтанола, выход 25,5 г (96,0%), содержание основного вещества 93,5% т.пл. 175-177^оС. Полученный дихлоргидрат деканоата фторфеназина в количестве 10 г перемешивают с 50 мл 10%-ного водного раствора NaHCO₃ и экстрагируют деканоат фторфеназина толуолом (3х50), толуол отгоняют под вакуумом и получают 8,4 г деканоата фторфеназина (I). Выход 94,4% содержание основного вещества 99,9% т.пл. 33-35^оС, в расплаве густое светло-желтое масло. В ИК-спектре имеются полосы поглощения, характерные для эфирного карбонила в области 1740 см^-1; R_f 0,63 (на силуфоле UV-254 элюент гексан этилацетат этанол NH₄OH 5:3:1:1). П р и м е р 2. Получение I. Смесь 20,4 г (0,04 моль) дихлоргидрата 10-[3-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил]-проп-1-ил]-2-трифторметилфенотиази на, 10 мл (9,46 г, 0,05 моль) хлорангидрида каприновой кислоты и 60 мл безв. ксилола кипятят с обратным холодильником, присоединенным через насадку Дина Старка, до отсутствия в реакционной массе по данным ТСХ исходного фторфеназина, реакционную массу охлаждают, прибавляют 1 мл спирта, насыщенного хлористым водородом, и 60 мл толуола, выдерживают при перемешивании и охлаждении до полного выпадения дихлоргидрата деканоата фторфеназина, который отфильтровывают, промывают сухим инертным растворителем и получают 25,68 г дихлоргидрата даканоата фторфеназина (выход 96,67%); т.пл. 176-177^оС. Полученный дихлоргидрат деканоата фторфеназина, аналогично методу в примере 1, переводят в I. Выход 24,2 г (98,8%). Полученный деканоат имеет содержание основного вещества 99,8% светло-желтое масло, иногда образующее светло-желтые кристаллы; R_f 0,63, идентичен I, полученному в примере 1. Таким образом, описываемый способ позволяет упростить процесс за счет отказа от операций перевода фторфеназина в основание и последующего пропускания хлористого водорода в бензольный раствор полученного продукта.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-[3-(2-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНОТИАЗИН-10-ИЛ)-ПРОПИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛЭТАНОЛА ДЕКАНОАТА путем использования дихлоргидрата 10-{3-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинил] -пропил}-2-трифторметилфенотиазина, хлорангидрида каприновой кислоты, органического растворителя и осуществления процесса при температуре кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, дихлоргидрат 10-{3-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинил]-пропил} -2-трифторметилфенотиазина непосредственно ацилируют хлорангидридом каприновой кислоты в среде абсолютного толуола или ксилола с последующим переведением дихлоргидрата 4-[3-(2-трифторметилфенотиазин-10-ил)-пропил]-1-пиперазинилэтанола деканоата в целевой продукт.