Способ получения конденсированных производных пиррола

Способ получения конденсированных производных пиррола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных пиррола общей ф-лы I @ где Гет - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении 7 BR или CL, C 1-C 4- алкилоксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный CL

Y - -C(O)-, =C=N-OH, -CH(OH)-

R-H- или разветвленный C 3-C 7-алкенил, C 1-C 3-алкил (он может быть замещен циклогексилом, ди-C 1-C 4-алкиламиноили ди-C 1-C 4-алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4-пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значения, кроме 1,8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы CH 3-C(O)-R для получения продукта ф-лы I(с Y - -C(O)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 °С до температуры окружающей среды. В случае необходимости полученное вещество переводят в соединение ф-лы I(с Y - HO-N=C=)при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20°С переводят в соединение с Y- -CH(OH)-. В случае, когда Гет - 7-алкил-C 1-C 4-оксинафтиридин-2-ил, его переводят всоединение с Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный CL или BR в 7-м положении, обработкой галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (ЛД 50 более 300 мг/кг) обеспечивает их преимущества перед известными аналогами. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

N-fey

СН2-Y-P

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203784/23-04 (22) 01.12.87 (31) 8616795 (32) 02.12.86 (33) FR .(46) 07.07.90. Бюл. Х 25 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.75.07(088 ° 8) (46) Патент США У 3440548, кл. 260/325,РН 1976.

Патент Великобритании N 1554118, кл. С 07 D 209/46, 1979.

Патент США 4590,189, кл. С 07 D 413/02, 1984 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается гетероциклических соедиенинй, в частности получения конденсированных производных пиррола общей формулы 1 где Гет — 1,8-нафтиридин 2-ил, замещенный в положении 7 Br или Cl

С»- С вЂ” алкилоксигруппой, или Гет— хинолил, замещенный Cl Y -С(0)-, =C=¹0H- -СН(ОН)-; R — - н- или разветвленный С -С 7 -алкенил, С<-С вЂ” алкил (он может быть эамещен циклогексилом, ди-С»-С -алкиламино- или ди-С»- С -алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4„Я0„„1577698 А 3 (51)5 С 07 D 401 /04// (221/12:209/46) 2 пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине.- Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реак- . цией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значения, кроме 1, 8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы СН -С(0)-R для получе3 ния продукта ф-лы I (с У- -С(О)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при темпео ратуре от -5 С до температуры окружающей среды. В случае необходимости

Ф полученное вещество переводят в сое- ® динение ф-лы ? (c Y-H0-И=С=) при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кипячении с ( обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20 С переводят в соединение с Y- -СН(ОН)- .В случае, когда Гет — 7-алкил-С -С -оксинафти- .

» ридин-2-ил, его переводят в соединение с Гет-нафтиридин-2-ил, замещенный О

Cl или Br в 7-м положении, обработкой 4 галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (1.Рэ более эо

300 мг/кг) обеспечивает их преимущес- Ь ства перед известными аналогами. 4.й

I табл.

1577698

Изобретение относится к получению новых конденсированных производных

Пиррола общей формулы

-Гет

Где Гет-1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хлора, С -С -алкильным радикалом, С "С -апкил оксигруппой, или Гет хинолил, замещенный атомом хлора;

Y — CO-группа, С-NOH или СН-ОН группа; . 20

R " прямой или разветвленный

С -С -.алкенил, С -С в-алкил, возможно замещенный циклогексильиой, С -С -диалкиламино, С -С,диалкилкарбамоил группой, или R — 1-метил-4-пиперидил, обладающие ценными фармакологическими свойствами, Цель изобретения — получение новых

Производных пиррола, обладающих пре- 30 имуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Пример 1. К раствору 1,6 г

З-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- 35 ил)-.изоиндолинона-l, выдерживаемому в атмосфере аргона в 20 см безводного диметилформамида, прибавляют при температуре, близкой с -5 С, маленькими порциями (0,5 г) суспенэии g0 в масле (50 мас.7) гидрида натрия и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при температуре, о близкой к -5 С. Затем прибавляют растз вор 1,2 r 5-метилгексанона-2 в 5 см безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 5 ч при TeMQepaType около 20 С. Затем .

9 реакционную смесь выливают в 200 см дистиллированной воды и экстрагируют .3 раза по 100 см дихлорэтана. Оргаз нические фазы объединяют, промывают

5 раз 200 м дистиллированной воды, 3 .затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

40 С. Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на 15 r окиси кремния, находящейся в колонке диа-. метром 1,5 см (элюент-дихлорметанм = тайол, 99-1 по объему). Элюируют сначала 30 см растворителя: соответ9 ствyющий элюат отбрасывают, затем элюируют 100 см растворителя; соответст3 вующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

40 С. Полученный остаток перекристаллизовывают из этилацетата, таким образом получают 1,3 r 2-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-l, т. пл.. 150 С. !

Пример 2. К раствору 8,0 r

3-окси-2-(7-метокси-1 8-нафтири ин2-ил)-изоиндолинона-1> в 125 см безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере аргона, прибавляют при температуре, близкой к -5 С, малыми порциями 0,7 r гидрида натрия Полученную суспензию перемешивают

30 мин при температуре, близкой к

-5 С, потом прибавляют 3,5 г раствора

4-диметиламинобутанола-2 в 5 см без3 водного диметилформамида, Смесь перемешивают 3 ч при температуре, близкой о з к 20 С, потом выливают в 500 см дистиллированной воды и 3 раза экстраги3 руют 200 см дихпорметана. Органические фазы объединяют, промывают 4 раз за 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. . Полученный маслянистый остаток растворяют в 400 см этилацетата и полученный

Ъ з раствор экстрагируют 2 раза 100 см водного раствора 1 н. соляной кислоты.

Водные фазы объединяют, промывают

50 см этилацетата, подщелачивают

1О н. водным раствором едкого натра до рН около 11 и 2 раза экстрагируют

250 см этилацетата, Органические фа3 зы объединяют, промывают 3 раза 30 см (9 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, поток концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. После кристаллиза I ции иэ ацетонитрила получают 2,6 r

3-(4-диметиламино-2-оксобутил)-2-(71 метокси-1;8-нафтиридил-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл.140 С.

4"Диметиламинобутанон"2 может быть получен по известной методике (Манних С. Arch,Pharm, 1917, 255 261). З-ОКсН-2-(7-метокси-l,ф-нафтиридин2-ил)-изоиндолинон-l может быть получен по известной методике (Патент

Бельгии У 815019).

1577698

Пример 3. К .суспенэии 3,0 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3†(5"метил-2-оксогексил)-изоиндолино3 на-I в 50 см этанола прибавляют гри тем пературе около 20 С 0,41 r тетрагидробората калия в виде раствора в 12 с дистиллированной воды и перемешивают суспензию 16 ч при температуре около о

20 С. Затем реакционную смесь выливают в смесь 300 см дистиллированной воды и 150 см дихлорметана, охлажз денную до температуры около 0 С. Водо ную фазу отделяют декантацией и поз вторно экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы з объединяют, промывают 3 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный продукт перекристаллизовывают

2 раза из изопропилового эфира. Таким образом получают 2,0 г 3-(2-окси-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8нафтиридин-2-ил) -изоиндолинона-l, т.пл. 110 С.

Пример 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 13,3 r

З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин2-ил)-иэоиндолинона-I 4,1 масляной суспензии (50 мас. ) гидрида натрия, 9,4 r 5-метилгексанона-2, реакционную. смесь перемешивают 4 раза при о температуре около -5 С., получают после перекристаллизации из этилацетата 4,3 г 3-(5-метил-2-оксогексил)2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)о иэоиндолинона-l, т.пл. 160 С.

3-0кси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинон-1 может быть получен по следующей методике. К суспензии 16,6 r 2-(7-метилтио-,!,8-нафтиридин-2-:ил)-иэоиндолиндиона-l,3 в смеси 250 см тетрагидрофурана и

25 см воды прибавляют при температуо ре около 20 С малыми порциями 2,8 г тетрагидробората калия и перемешивают

° полученную суспенэию 4 ч при темпео ратуре около 20 С. Затем реакционную смесь выливают в смесь 80 г льда и 160 см воды и нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты. Нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают 5 раэ 50 см воды и сушат на воздухе. Таким образом, получают

13 г З-окси-2-(7-метилтио-.1,8-нафтиридин-2-ил) -иэоиндолинона-l, т,пл.

210 С.

2- (7-Ме тилтио-1, 8-нафтиридин-2ил) -изоиндолпндион-1,3 может быть получен следующим образом. К суспензии 9 6 г 2-амино-7-метилтио-1 85

1 У нафтиридина в 275 см Даутерма А (торговое название) прибавляют 7,5 г э фталевого ангидрида. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при о температуре около 155 С в течение

3 ч, потом охлаждают до температуры о з около 20 С и добавляют 175 см диизопропилового эфира и перемешивают

1 ч. Нерастворимый продукт отфильтровывают и сушат на воздухе. Таким образом получают 15,2 r 2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолин1 диона-1,3 т.пл .235 С. !

2-Амино-7-метилтио-1,8-нафтириди!»

20 может быть получен по известной методике (Европейский патент 9 172083) °

Пример 5. Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 r 2-(7-хлорхинолил-2)-3-оксиизоиндолинона-l, 25 2 г масляной суспензии (50 мас.Ж) гидрида натрия, 4,6 r 5-метилгексанона-2, перемешивают реакционную о смесь 3 ч при температуре около -10 С, после перекристаллиэации из зтанола.

30 1,4 г 2-(7-хлорхинолил"2)3-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 127 С.

2-(7-Хлорхинолил-2-) -3-оксииэоин-. долинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии .

К 793851).

Пример 6; Работают по при" меру 1, но исходя иэ 6,2 г 3-окси2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)4р изоиндолинона — 1, 2 r масляной суспензии (60 мас.Е) гидрида натрия и

3,1 r 1-циклогексилпропанона-2, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 5 r 3-(3-циклогексил45 -2-оксапропил)-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1 о

М т.пл. 139 С °

1 — Циклогексилпропанон-2 может быть получен по известной методике

5р (Гербет М. С.R.Acad.Sc,Paris, 1917, 164, 952).

Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 9,4 r

3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, 4,4 г масляной суспензии (50 ма-.7) гидрида натрия и 4,8 r 4-оксо-N,N-диметил пентанамида, реакционную смесь перецешивают 4 ч при температуре около

1577698

0 С, после перекристаллизацни из ацетонитрила получают 3,1 r 5- ((2- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо) -иэоиндолинил-1)-4-оксо"N N-дио 5 метилпентанамида, т.нл,184 С.

4,-Оксо-N N-диметилпентанамид может быть получен по известной методике (Люкс Р.« Collect. czech. Chem,ÑÎ

1963, 28 (8), 2182). 10

Пример 8.. Работают по примеру 1, но исходя иэ 3,11 r 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин"2-ил)— иэоиндолинона-l, 1 r масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,6 r

6-метилгептанона-2 реакционную смесь перемешивают 4 .ч при температуре окоо, ло -5 С, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 4,4 r 2-(7-метокси-l,8-нафтиридин"3-ил)-3-(6-метил-20

-2-оксогептил)-изоиндолинона-l, т.пл,140 С °

6-Метилгептанол-2 может быть получен по известной методике (Бруни Ж.C. и Колонь Ж, С.R. Асад, Paris 1962, Б

255, 1621).

Пример 9. Работают по примеру 1, но исходя из 3,1 r 3-окси-2-. (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-l, 1 r масляной суспен- 30 зии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,4 r

4-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 20 ч при .температуре около 0 С, .после перекристаллизации о из ацетонитрила получают 2,2 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил);3-(4-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 120 С.

4-Метилгексанон-2 может быть получен по .известной методике (Джон- 40 сон Дж.P. u Xarep Ф.Д.. Org.Syith

coll. т.l, 351), Пример 10. Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 r 3-окси-2-(7-метокси-1,8"нафтиридин-2-ил) изоиндолинана-l, 1,92 r масляной суспензия (50 мас.%) гидрида натрия, 4,5 r З-.метилгексанона-2,, после двух последовательных перекристаллизаций из изопропилового эфира получают 2,1 r 2-(7-метокси"1,8-нафтири50 дин"2" ил)-3-(3-метил-2-оксогексил)изоиндолинона-l, т.пл.86 С.

3-Метилгексанон-2- -может быть получен по известной методике (Джон55 ,"он Е.Дж. Ann.chem.pharm. 1884, 226, ?87) °

Пример 11. К,раствору 10 r

1-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 смэ безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере азота, прибавляо ют при температуре около -5 С малыми порциями 3,1, r масляной суспензии (50 мас,%) гидрида натрия, суспензию перемешивают в течение 30 мин при темо пературе около -5 С. Затем прибавляют раствор, 6,5 r гексанона-2 в

5 см безводного диметилформамида, затем продолжают перемешивание 8 ч при температуре около 0 С, затем 16 ч о при температуре около 20 С. Потом реакционную смесь выливают в 1,5 л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 r

2-(7-метокси-!,8-нафтиридин-2"ил)-3-(2-оксогексил)-изоиндолинона-I о

У т.пл. 161 С.

Пример 12. Работают аналогично примеру 13, но исходя из 15 г

З-окси-2-(7-метокси-l,8-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинона-1, 4,7 г масляФ ной суспензии (50 мас,%) гидрида натрия и 1 2,4 r б-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси-.

-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(б-метил-2оксогептен-5-ил)-иэоиндолинона-l, т.пл. 160 С.

Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исходя из 10 r

3- окси-?-(7"метокси-1,.8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1 .3 I.r масляной суспензии (50 мас.%) гидри- да натрия и 9,2 г 4-ацетил-1-метил" пиперидийа, после перекристаллизации иэ зтанола получают 4,8 r 2-(7-ме" токси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(2-(l-метилпиперидил-4)-2-оксоэтил1"иэоиндолинона-l, т.пл..172ОС, 4-Ацетил-1-метилпиперидин может быть получен по следующей методике.

К раствору 5,2 г 4-ацетилпиперидина в 10 см дистиллированной воды прибавляют при температуре около 54С

3,9 см муравьиной кислоты, потом

8,2 см 35%-ного водного-раствора формальдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч.

Затем прибавляют 50 см 1 н,водного раствора. гидроксида натрия и полученный водный раствор экстрагируют 3 раза 60 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза 40 см воды, сушат над сульфатом

1577698

1Î магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом получают 1,4 r 4-ацетил-1-метилпиперидина, применяемого без очистки в последующих синтезах.

Пример 14. К суспензии 4,3 r . 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- (2-оксо-5-метилгексил)-изоиндолинона-1 в 100 см смеси воды и этанола !0

3 (50-50 об.%), выдерживаемой при О C на ледяной бане, прибавляют 0,9 r солянокислого гидроксиламина. Полученной суспензии дают нагреться до о

20 С и прибавляют раствор 0,7 г кар3 боната натрия в 10 см дистиллированной воды. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником 22 ч.

3a этом время 2 раза прибавляют 80 см этанола. Продолжают кипячение с об- 20 ратным холодильником в течение 12 ч, прибавляя в 3 раза 1,35 г дополнитель-ного солянокислого гидроксиламина и

1 05 г карбоната натрия. Затем реакционную смесь выливают в 1 л воды. 25

Водную фазу экстрагируют 3 раза

300 см метиленхлорида..Органические фазы объединяют, промывают 2 раза дистиллированной водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концен30 трируют досуха. После перекристаллиза, ции из пропанола-2 получают 1 r

3-(2-оксиимино-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл. 200 С.

2-(7-Метокси-l,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинон-1 может быть получен аналогично прймеру

Пример 15,: Работают по приме.-ру 1, но исходя из 4,5 г 3-окси-2. -(1 8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолино.на-.1, 1,2 r маслянои суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 3,7 г

5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температу- 45 ре около -10 С, после перекристаллизации получают из этанола 4,1 r

3"(5-метил-2-оксогексил)-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-l, т.пл.

166 C.

3-0кси-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)— изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии Р 815019).

Пример 16. Работают по примеру 1, но исходя из 7,9 г 3-окси-255

-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, 2 r масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 6,2 г

5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре около -5 С, потом 2 ч при О С, после перекристаллизации из этанола получают r 2-(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)— о изоиндолинона-l, т. пл. 155 С, 3-Ок си-2- (7-ме тил- l, 8.-нафтиридин-2-ил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент

Бельгии Р 815019).

Пример 17 ° К раствору 3 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндо3 ,линона-l в 30 см . метиленхлорида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 20 С раствор 10,8 г фосфорилбромида в 30 см метилен3 хлорида, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч, потом перемешивают 16 ч при темО пературе около 20 С. Затем смесь выз ливают на 50 г льда, 100 см воды и

200 см метиленхлорида и подщелачи3 вают насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН около 10. Водную фазу декантируют и повторно экстрагируют 100 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают

6 раз 50 см воды, сушат над сульфа3 том магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,.7 кПа). После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,4 г

2-(7-бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-l, т.пл. 166 С.

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по примеру

Пример 18. Раствор 16,2 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолинона-1 в 160 см фосфорилхлорида на9 о гревают при 100 С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа).

К остатку прибавляют 150 r льда и

150 r воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака (d=0,92) до рН около 12, экстрагируют 3 раза

300 см этилацетата. Объединяют ор3 ганические фазы, промывают 4 раза

100 см воды, сушат над сульфатом магния э фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), 1577698

Полученный остаток очищают кроматографией на 300 г силикагеля, помещенного в колонку диаметром 4 см (элюент:метиленхлорид), Элюируют сначала 400 см растворителя, соответствующий элюат отбрасывают затем элюируют 1800 см растворителя; соответствующий элюат упаринают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), После перекристаллизации из ° ацетонитрила полученного остатка получают 6,4 г 2-(7-хлор-1,8-ннфтиридин-2-ил)-3-(5-метил"2-оксогексил)-изоиндолинона — l т.пл. 180 С.

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

-3-(5-метил"2-оксогексил)-цзоиндоли" нон-1 может быть получен по примеру 1 °

Как видно по результатам сравне- . ния, целевые продукты обладают, как и сравниТельный продукт значительной активностью в тесте на сродство к рецепторам с бензодиазепинами. Целевые продукты отличаются своей анта- 25 гонистической активностью в тесте на конвульсии, наведенные изониазидом (н противоположность контрольному продукту, который является неактивным в этом тесте), Тот факт, что целе-30 вые продукты одновременно обладают сильной активностью по отношению к рецепторам с бензодиазепином (рецепторы, которые являются частью рецептора GABA) и хорошей антагонистической активностью относительно конвульсий, наведенных изониазидом, указывают на то, что для этих продуктов, в отличие от контрольного продукта, опознавание 1п vitro рецептора с бензодиазепином функционально связано с активацией peuehropa САВА.

Проводят тест на токсичность.

Определяют максимальную дозу продукта (LD>p), которая при введении мь.шам оральным путем вызывает . смерть 50% мышей.

Проводят тест. на сродство к центральным участкам рецепторов с бензодиазепином.

Методика основана на описанной

SQUI RES u BRAESTRUP в Журнале

Nature, 1977, 2бб, 732-734 и заключается в иймерении, н присутствии исследуемого продукта, удельной фик"сации лиганды бензодиазепинов, флунит45 разепама, Если продукт обладает сроством к рецепторам с беизодиазепином, удельная фиксация лиганды будет уменьшенной.

Эксперимент заключается н следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50000 г) коры головного мозга самца крысы (CD CODS, Chaz1es RIVER Franse) в буферном-растворе трис-НС1 50 мМ с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 мл)„исследуемый продукт с различными концентрациями и флунитразепами (конечная концентрация 1,5 нМ). Неспецифическая фиксация определяется и присутствии диазепама (10 мМ). После 120 мин инкубации при 0 С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN G (В), а задержанная на фильтре радиоактивность измеряется н жидкой сцинтилляции.

Таким образом определяют С1. дт,е. концентрацию исследуемого продукта, который замедляет удельную фиксацию лиганды на 50%. . Проводят тест на конвульсии, вызванные изониазидом.

Все мыши получают дозу, интраперитонеальным путем, 200 мг/кг изониазида (единичная доза, содержащаяся н 25 мл раствора на 1 кг мыши). Ис-. следуемые продукты ввбдятся оральным путем за 2 или 45 мин перед внедением изониазида, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мг на

1 кг мыши. Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.

После инъекции изониазида, мышей помещают в коробку, разделенную на

15 отсеков со стороной 13 см, таким образом, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всего времени наблюдения. Эти коробки накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 200 мг/кг

i.ð. изониазида, уже после 80 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. За мышами наблюдают н течение 150 мин после инъекции изониазида, В этом случае считается защищен-! ной от конвульсий любая мышь, которая в течение этих 150 .мин не имеет никаких конВульсий Ебрр продукта ЯВлЯет ся дозой, которая в кульминации своего эффекта снимает спазмы, вызванные изониаэидом у 50% животных, Полученные результаты сведены н таблицу.

1577698

ТОКСИЧНОСТЬ

LD, мг/кг (р.о.) мыши

Сродство к рецепторам с бен-. зодиазепиНОМ> НМ

Тест на

Пример конвульсии от изониази-5

g+ EDso мг/кг (no) —. Гет

ОН

30

100

Нетоксично.

Продукты общей формулы (I) обладают .интересными фармакологическими 35 свойствами, проявляющимися в анксиолитической активности, гипнотической. антиконвуцьсивной антиэпилептической и миорелаксантной активности.Они также обладают хорошим сродством zn 40

vitro к рецепторным центрам бенэодиазепина. Целевые продукты имеют низкую токсичность (более 300 мг/кг) при оральном введении мьппам.

Таким образом, предлагаемый спо- 45 соб позволяет получать новые производные пиррола, обладающие широким спектром фармакологической активности, что выгодно отличает их от структурного аналога. 50

Формула изобретения, Способ получения конденсированных. производных пиррола общей формулы

М-1Ет

g- Y-R

900

100-3О0

300-900

900

300"

900

>300

900

900

300-900

900"

900

100-300

300

900,»

100-300

900."

900

2

4

6

8

l0

11

12

13

14

16

17

18

Контрольный (известный) 900

2,2 . 3,6

23 9

22 9

32 cl 2,5

39 Около 75

103 ñ0,5, 87 >50

52 2,3

7,9. 42;

23 50, 7,2 2,5

29 1,3

20 17

7,4, 2

39 3 25

2, 0,2

2,7 2,65

l,6 . 0,6 где Гет — 1, 8-нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хрома, .С -С . алкильным радикалом, С <-С4 алк илок с иг руппой, . или

Гет-хинолил, замещенный атомом хлора;

Y — СО-группа, C = NOH группа или СН-ОН группа;

R — прямой или разветвленный

С -С алкенил, С1- Св-алкил, возможно замещенный ци1логексильной С -С 1. диалкиламино, С -С -диалкилкарбамоилгруппой, или

R-1-метил-4-пиперидил;

I ,отличающийся тем, .что . 3-оксииэоиндолинон общей формулы где Гет имеет указанные значения, кроме значения 1,8-нафтиридин-2"ил, замещенный атомом хлора или брома, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы.

СН вЂ” СО - R (ПТ) Ч0 для получения целевого продукта формулы. (I)., где Y — - СО, в среде ди-. метилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре о от -5 С до температуры окружающей среды с последующим при необходимости переводом полученного целевого продукта в соединение .формулы (I), где Y -C = NOH ïóòåì взаимодействия с гидроксиламином в водно-спиртовой щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или.в соединение формулы (I), где Y — СН вЂ” ОН, путем взаимодействия с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде о при 20 С, или полученный продукт формулы (I), где Гет — 7-С <-С+-алкилоксинафтиридин-2-ил, переводят в соединение формулы (Т), где Гет — . нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом хлора или брома, взаимодействие с галоидфосфорилом возможно в присутствии метиленхлорида при кипячении реакционной смеси с обрат- ным холодильником.