1586521 - Способ получения производных гликопептидов

Способ получения производных гликопептидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается производных гликопептидов, в частности получения соединений общей ф-лы @ где R - C 1 - C 10-алкил, бензил, замещенный галоидом, C 1 - C 8-алкилом, OH, C 1 - C 8-алокси-, ди-C 1 - C 4-алкиламиногруппой, обладающих антимикробной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией ванкомицина с альдегидом общей ф-лы R - C(O)H, где R - см. выше, с последующим восстановлением полученных производных алкилидена до целевых веществ. Новые вещества превосходят ванкомицин по антимикробной активности и относятся к категории малотоксичных веществ. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEkTV

0Н он о сн,он

0Н

СН3

NHR (21) 4027368/23-04 (22) 24.04.86 (31) 726731 (32) 25.04.85 (33) QS (46) 15.08.90. Вюл. Р 30 (71) Зли Лилли энд Компани (US) (72) Рамакришнан Нагараян и Амелия

Аполинария Ыейбл (US) (53) 547.964.4.07(088.8) Five сН

СН2Н

HС ЕС1 с н с.

Н-НО

„„SU„, 1586521 А3 (51)5 С 07 К 9/00, А 61 К 37/02

2 (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 470. (54) СНОСОВ П01!УЧЕ1ИЯ ПРОИЗВОЛНЬК

ГЛИКОПЕ1! ТИ) 1ОВ (57) Изобретение касается производных гликопептидов, в частности получения соединений общей ф-лы. 3 1586521

Формула иэ обретения

Способ получения производных гликопептидов общей формулы Х где R - С,-С ;алкил, бензил, замещенный галоидом С -С -алкилом ОН

1 3

Э i y

У °

1-С3 -алокси-э ди-с,-с -алкиламино1 ,г рупйой, обладающих антимикробной ак.7

5 живностью, что может быть использовайо в медицине. Цель изобретения вЂ” созЩание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса.

Изобретение относится к способу олучения производных гликопептидоввЂ” овЬх биологически активных соединей, которые могут найти применение медицине. .Цель изобретения вЂ” способ получея новых производных гликопептидов, 20 малотоксичных и обладающих более вы1

6окой антибактериальной активностью. (Пример 1. Приготовление

И -(п-децил) ванкомицин (соединение >) °

К раствору ванкомицина (5 г, 25

3,58 ммоль) в диметилформамиде (75 мл, р обавляют и-децилальдегид (0,7 мл, 3,72 ммоль). Смесь в течение 2 ч нао гревают на масляной ванне при 70 С до получения (п-децилиденил)ванкомицина. 30

В раствор, содержащий полученный

Выше продукт, добавляют цианоборогидрид натрия (275 мг, 4,4 ммоль) . Смесь перемешивают в течение еще 2 ч в масляной ванне, затем охлаждают до ком-,35

Йатной температуры и помещают в сосуд

Виртуса. Добавляют целит до тех пор, йока не начнет образовываться паста.

Пасту испаряют в вакууме в течение ночи. Полученный остаток смешивают с 40 метанолом и трижды отфильтровывают.

Фильтраты метанола объединяют и упаривают досуха в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок с диэтилэфиром. Нерастворившуюся часть раст- 45 воряют в метаноле, фильтруют, затем фильтрат упаривают досуха в вакууме.

Полученный продукт чистят с применением фазопреобраэующей высокоразрешающей жидкостной хроматографии

50 (HPLC), используя водяную колонну

Прер Пак 500, элюируют с применением системы ацетонитрил вЂ” вода и вьделяют в ультрафиолетовом облучении на волне

280 нм. Получают 793 5 мг N" " -(n-де55 цил) ванкомицин (соединение 1) . Продукт обнаруживают с применением массспектрометра с бомбардировкой быстрыми атомами (FABMS).

Синтез ведут реакцией ванкомицина с альдегидом общей ф-лы R-С(0)Н, где, Rсм. вышее, с последующим восстановлениеи полученных производных алкилидена до целевых веществ. Новые вещества превосходят ванкомицин по антимикробной активности и относятся к категории малотоксичных веществ. 2 табл.

Пример ы 2-8. Методику, описанную в примере 1 (с подходящим исходным альдегидом), используют для приготовления моно N" "-производных;

Чем меньше добавляемая группа, тем более сложным является сырой продукт и тем бопее сложным оказывается процесс его выделения. Во всех случаях ванкомицин используют как исходный материал. Продукт обнаружен с помощью масс-спектрометра с бомбардировкой быстрыми атомами. Промежуточные основания Шиффа не вьделяются, но для уменьшения выхода алкила во.всех случаях применяются молекулярные ионы.

В табл. 1 приведены все полученные предлагаемым способом соединения.

Проведены биологические испйтания полученных соединений.

Установлено, что эти соединения подавляют рост широкого спектра патогенетических бактерий, в частности грамположительных. В табл. 2 приведены минимальные концентрации (ИИК) соединений, подавляющих рост определенных организмов.

В табл. 2 приведены результаты сравнительных испытаний полученных соединений и ванкомицина против $йаphylococcus H Streptococcus.

В испытуемых дозах предлагаемые соединения не проявляют признаков токсичности, их можно отнести к катего- . рии слаботоксичных.

Проведенные испытания показали, ;что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, превосходят по антимикробной активности ванкомицин, при этом они относятся к категории слаботоксичных.

1586521

ОН

НО

NHR где R - С,-С -алкил, бензил, замещенный галоидомэ С1-С>-алкилому оксигруппой, С, -С -алкокси, н, 0Н

Cl сн,он

О сн, ХН2

Н3

НЗЕ

Н3Схе

H С I

Hi диалкил(С,-С )аминогрупной, отличающийся тем, что ванкомицин общей формулы II

ОН

1586521 и образующееся при этом производное алкилидена восстанавливают до производных алкила. где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы R-СНО, где R имеет указанные значения, Та блица

Выход, Ж

При- Соеди Название соединения мер нение

N -(р-Диэ гиламинобензил)ванкомицин, M +1=1609

N" -(р-Бромбензил)ванкомицин, M =1617

N" вЂ” (р-Бутилбензил) ванкомицин, M +1 = 1594

N" "- (р-Бутоксибензил) ванкомицин, M =1609

N" " -(р-Октилбензил)ванкомицин, М +1 =16 50

N " -(р-Октилог ексибензил) ванкомицин, M +1=1665

N вЂ” (р-Гидроксибензил) ванкомицин, M =1553

31Х

Та блица 2 ример, Соединение

Данные МИК

Staphylococcus

Streptococcus

Epidermis Pyrogenes Pulumonia1

Aureus

XI. I V41 X400 S13E ЕР11 222

С203 рагЬ

Составитель В. Волкова

Техред Л, Сердюкова

Корректор Т. Палий

Редактор М. Петрова

Заказ 2333 Тираж 316 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская .наб., д. 4)5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

1 1

2 2

3 3

4 4

5 5

6 6

7 7

8 8

Vancomycin

0,25

0,06

О, 125

0,5

0,25

0,5

1, 0,25

0 5

0,5

О, 125

О, 125 .

0,5

0,25

0,5

0,25

0,125

0,5

0,25

0,15

0,25

0,06

0,125

0,5

0 5

5 0,125

1 0 5

0,25 О, 125

0,25 0,25

2 1

1 5

1 0 5

4 1

0,125

0,25

0»25

0,06

0,25

0 5

0,25

О, 125

0,03

0,06

0,03

0,25

0 06

0 5

Способ получения производных гликопептидов

Патент 1586521