Способ получения производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы I @ где A вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро, Y - 0 или S, Гет - нафтиридинильный радикал, замещенный галогеном и R - C 1 -C 7-алкильный радикал, не замещенный или замещенный диалкил-C 1-C 4-амино, алкил-C 1-C 4-карбамоильным, диалкил-C 1-C 4-карбамоильным, (1-пиперазинил)-карбонильным, пиперидинокарбонильным радикалом. Причем пиперазинильный и пиперидинорадикал замещен C 1-C 4-алкильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из 3-хлорпроизводного соединения общей ф-лы I и соединения ф-лы R-Y-H, где Y и R - указано выше, в среде тетрагидрофурана или диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при (-5)- (+20)°С с выделением полученного продукта, если необходимо, переводом его в фармацевтически приемлемую соль. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (SS)S С 07 П 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

N-Гет

Y-R

A j N-Пт

Y-R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203789/23-04 (22) 01.12.87 (31) 8616794 (32) 02,12.86 (33) FR (46) 23.08.90. Бюл. № 31 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод Котрель, Ришар Лабодиньер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.75.07. (088.8) (56) Патент США ¹ 440548, кл. С 07 Р 209/46, 1976.

Патент СССР № 673173, кл. С 07 D 519/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЪ|Х

ПИРРОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИEKIEMLK СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей

I ф-лы О

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулы где А вместе с пиррольным циклом образует иэоиндолиновое ядро;

2 где А вместе с пирролькым циклом образует изоиндоликовое ядро, Y — О или S, Гет — нафтиридинильный радикал замещенный галогеном, и R — С 1-С вЂ алкилькый радикал, не замещенньп1 или замещенный диалкил-С 1-l -амико, алкил-С,-С -карбамоильным, пиалкил-С,—

С -карбамоилькым, (1-пиперазинил)карбонильным, пиперидинокарбонильным радикалом. Причем пиперазинильньп и пиперидинорадикал замещен С, — С -алкильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами. Цель— разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из 3-хлорпроизводного соединения общей ф-лы (I) и соединения ф-лы R-Y-H, где Y u R — указано выше, в среде тетрагидрофурана или диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при (— 5) — (+20) С с выделением полученного продукта, если необходимо, переводом его в фармацевтически приемлемую соль. 1 табл.

Y — кислород или сера;

Гет — нафтиридинильный радикал, замешенньпй галогеном;

R — С -С -алкилькый радикал, не за1 1 мещенный или замещенный диал4 кар бамоильHbM диалкил-С -С 4кар бамоильным, (1-пипера зинил)кар бонильным, пиперидинокар бонильным радикалом, причем пипе1588280

45 разинильный и пиперидинорадикал, замещен С =С -алкильным радика4 лом, или их фармацевтически приемлемых со-

5 лей, обладающих ценными фармакологическими свойствами °

Цель изобретения — получение новых производных пиррола, обладающих фармакологическими преимуществами перед их ближайшими структурными аналогами

" подобного действия.

Пример 1, К раствору 3,6 r

4-диметиламинобутанола в 150 см безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют при 0 С маленькими

0 порциями 1,5 r масляной суспензии (50 мас. ) гидрида натрия. Полученную суспензию перемешивают в течение

20 мин при О С, затем охлаждают до 20

-10 С. Затем добавляют 9,9 r 3-хлор2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2"ил)-1-изоиндолинона и продолжают перемешивание о в течение 6 ч при 0 С. Реакционную смесь затем выливают в 600 см дис- 25 тиллированной воды и экстрагируют три раза 150 см дихлорметана. Органические фазы объединяют,. промывают три раза 40 см дистиллированной воды и экстрагируют три раза 100 см водного 30

1 н. раствора соляной кислоты. Водные фазы объединяют, подщелачивают водным 10 н. раствором гидроксида натрия до рН, близкого к 11, затем экстрагируют три раза 200 см этилацетата.Органические фазы объединяют, промывают четыре раза 24 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают, после чего концентрируют досуха при пониженном дав- 40 лении (2,7 кПа) при 60 С. Маслянистый остаток растворяют в 25 см этанола. В этот раствор добавляют 1,25 г фумаровой кислоты, затем нагревают до полного растворения. Полученный раствор охлаждают до 5 С в течение

1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают два раза о

5 см этанола, охлажденного до 0 С, затем два раза 20 см диэтилового эфира и высушивают на воздухе.. Таким образом получают 4 г 2-(7-хлор-1- 8нафтиридин-2-ил)-3-(4-диметиламинобутокси)-1-изоиндолинонфумарата, плавящегося при 190 С.

З-Хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-1-изоиндолинон может быть получен следующим образом. Р 15,5 r 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)—

1-изоиндолинона при перемешивании прикапывают 200 см сульфинилхлорида

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч, затем добавляют 0,5 см . диметилформамида и снова кипятят с обратным холодильником в те:ение 3 ч,после чего охлаждают до 60"С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. К полученному остатку добавляют 100 c« дихлорметана и концентрируют смесь досуха при пониженном давлении (2,1 кПа) при 60 С.

К полученному остаточному твердому веществу добавляют 100 см дихлорметана и перемешивают в течение 10 мин.

Продукт отфильтровывают и промывают

15 см дихлорметана, затем два раза

25 см диизопропилового эфира и высушивают на воздухе. Таким образом получают 12, 4 r З-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона, неплавящегося до 300 С.

Пример 2. К раствору 3,1 г

3-диметиламино-1-пропанола в 75 смз безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0 С маленькими поро циями добавляют 1,5 r масляной суспензии (50 мас. X) гидрида натрия и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин при 0 С. Затем добавляо ют 10,1 З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндилинона и продолжают перемешивание в течение 16 ч при

20 С. Реакционную смесь затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток выливают в.200 см . дистиллированной воды и экстрагируют три раза 150 см дихлорметана. Ор ганические фазы объединяют, промывают два раза 25 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С ° Полученный маслянистый остаток растворяют в

100 см 2-пропанола, и полученный раствор добавляют 7,65 см 4 н. раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают три раза

15 мл 2-пропанола, затем три раза

25 см диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (0,07 кПа) при 40 С. Полученный продукт перекристаллизуют два раза, сначала из 2-пропанола, а затем из сме5 158828 си ацетонитрила с диизопропиловым эфиром (60/40 по объему). Таким образом получают 6,3 г 1.2-(7-хлор-1,8 нафтиридин-2-ил)-3-(3-диметиламинопропокси)-1-иэоиндолинонj-хлоргидра5 о та, плавящегося при 240 С.

Пример 3. По примеру 1, но из 2,1 г 4-метил-1-пентанола, 0,5 г гидрида натрия и 5,3 r 3-хлор-2-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) — 1-изоиндолинона, получают 3,3 г 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпентилокси)-1-изоиндолинона, плавящегося при

104 С.

Пример 4. По примеру 1, но иэ 3,6 r 5-метил-1-гексапопа, 0,72 г гидрида натрия и 6,6 r 3-хлор2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) — 1-изоиндолинона, после перекристаллиэации 20 из дииэопропилового эфира получают

5,7 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)3-(5-метилгексилокси)-1-изоиндолинона, плавящегося при 96 С.

5-Метил-1-гексанол может быть по- 25 лучен известным способом.

Пример 5. К раствору 6,5 г

N, N-пентаметиленгликольамида в 300 смэ безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота добавляют при 0 С малень- 30 кими порциями 2,2 r масляной суспензии (50 мас.Ж) гидрида натрия, затем добавляют 15 r З-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона. Реакционную смесь перемешивают, затем о в течение 18 ч выдерживают при 20 С и выливают в 1500 см воды. Полученный осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на 400 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащегося 4р в колонке диаметром 5 см (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол, 95-5 по объему), .собирая фракции по 100 смэ.

Фракции 21-61 объединяют и концентри- . руют досуха при пониженном давлении 4 (2,7 кПа). После перекристаллизации из 2-пропанола, затем ацетонитрила получают 7,3 r (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил JN,N-пентаметиленоксиацетамида, плавя- 5О щегося при 185 С.

N,N-Пентаметиленгликольамид может быть получен следующим образом. Раствор 15 г метилгликолята и 15,6 г пиперидина перемешивают в течение 48 ч при 20 С. Реакционную смесь затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом, получают 22,8 r N,N-пентаметиленгликольамида в виде масла, используемог о сырым в последующих синтезах.

Приме р 6. По примеру 2, но исходят из 5,3 г 1-оксиацетил-4-метилпиперазина в 200 смз тетрагидрофурана, 1,5 r масляной суспенэии (50 мас.7.) гидрида натрия и 10 г 3хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)1-изоиндолинона. Полученный остаток очищают путем кристаллизации из ацетонитрила, затем перекристаллизовывают из 2-пропанола. Таким образом, получают 3,8 r М-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-f2-(4-метил-1-пипера нил)-2-оксоэтокси )-1-изоиндолинона, плавящегося при 175 С.

1-Оксиацетил-4-метилпипераэин может быть получен способом, описанным в примере 22 для получения N,N-пента,метиленгликольамида,но иэ 14 г метилгликолята и 16 г N-метилпиперазина,таки:. образом получают 20,2 r 1-оксиацетил-4 метилпиперазина в виде масла, используемого сырым для последующих синтезов. Пример 7. По примеру 5, но из 7 r.1-оксиацетил-4-метилпиперидина в 250 см тетрагидрофурана, 2,3 r масляной суспенэии (50 мас.Е) гидрида натрия и 10 r 3-хлор-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2 — ил) — 1 — иэоиндолинона после перекристаллиэации из 2-пропанола получают 2,3 r N-2-(7-хлор-1,8-нафти ридин-2-ил)-3-(2-(4-метилпиперидино)2-оксоэтокси )-1-иэоиндолинона, плавящегося при 170 С.

1-Оксиацетил-4-метилпиперидин может быть получен, как в примере 22 для N,N-пентаметиленгликольамида, но из 14 г метилгликолята и 15,9 г 4-метилпиперидина. Таким образом получают 21,8 г 1-оксиацетил-3-метилпиперидина в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 8. По примеру 5, но исходят из 5,3 г N-изопропилгликольамида в 250 см тетрагидрофурана, 2,2 г масляной суспенэии (50 мас.Й) гидрида натрия и 10 r З-хлор-2-(7-. хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-иэоиндо,линона.После очистки путем перекрис-таллиэации из ацетонитрила получают

4 г 12-(7-хлор-1,8-нафтиридан-2-ил)3-оксо-1-изоиндолинил1-N-изопропилоксиацетамида, плавящегося при 188С„ о

N-Изопропилгликольамид может быть получен способом, описанным в примере 22 для получения N,N-пентаметиленгликольамида, но иэ 14 г метилглико

1588280 лята и 9 5 r изопропиламина. Таким этилацетата. Органические фазы объе1 з образом получают 17,5 г И-изопрапил- диняют, промывают четыре раза 50 см гйикольамида в виде масла, используе- воды, сушат над сульфатом магния, отмОго сырым в последующих синтезах. фильтровывают, затем концентрируют

Пример 9. По примеру 5, но

5 досуха при пониженном давлении и ходят из 9,4 г N-ïðînèërnèêoëüàìèäà, (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остав 375 смз тетрагидрофурана, 3,3 г ток очищают путем шести последовамасляной суспензии (50 мас.X) гицри- тельных перекристаллизацией из беза натрия и 15 г 3-хлор-2-(7-хлор10 водного этанола. Таким образом полу8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона. чают 1,1 r 2-(7-хлор-1,8-нафтиридинР осле перекристаллизации из ацетонит- 2-ил)-3- (4-метилпентилтио) -1-изоиндоо ила получают 10,5 r f2-(7-хлор-1,8- линона, плавящегося при 141 С.

«афтиридин-2-ил)-3-v«.co-1-изоиндоли- Пример 12. По примеру 5, но

«ил)-N-пропилоксиацетамида, плавяще- 15 исходя из 5,8 см 1-бутанола в 5 з 62 см безводного диметилформамида, 3,1 г

N-Пропилгликольамид может быть по- масляной суспензии (50 мас.Ж) гидри lró ÷ åeí H rспnоorсоoб6оoмM,, оoпnиHсcа нHнHbы м в B пnрpиHмMеeрpе e д а нHа т рpиH«я «и H 2200,7 r 3-хлор-2-(7-хлордля пол

2 для получения N,N-пентаметилен- 1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона, ликольамида, но из з 18 г метилглико20 после перекристаллизации из диизоята и 18 см пропиламина. Таким об- пропилового эфира получают 5,6 г азом получают 22,2 г N-пропилгли- 3-бутокси-2-(7-хлор-1,8-нафтиридинольамида в виде масла, ис масла используемого 2-ил)-1-изоиндолинона, плавящегося

ырым в последующих синтезах. при 1 С. п и 128 С.

Пример 10. По примеру 5, но 25 P. p «« M e p 1 p py

3. По примеру 9, но исходят из 8,9 г N-(2-метилпропил) — заменяя 2 †(7-хлор-1,8-нафтиридинз ф -- ил)-3-оксиизоиндолинон на 2-(7-. бромгликольамида в 357 см тетрагидрофу1 8-нафтиридин-2-ил)3-оксиизоиндолирана, 3,3 г масляной суспензии

Э у (— (— —,8нон можно получить 12-(7-бром-1, (50 мас.7) гидрида натрия и 15 г но««, мо у ((З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-.. нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил )-N-пропилгликольамид, плавящий ил)-1-изоиндолинона. После перекристаллизации из этанола получают 10,1 г ся и и 174 С. р 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ок- Токсичнос . р д л оксичность. Определяют максималькоторая, со-1-изоиндолинил1-N-(2 — метилпропил) — ную дозу продукта (пп

146 С введенная мышам перорально, вызывает оксиацетамида, плавящегося при

N-(2-Метилпропил)-гликольамид мо- смерч ь 507. мышей.

Тест на сродство по отношению к жет быть получен способом, описанным в примере для получе

22 по учения N N-пента- центральным рецепторным участкам бенздиазепинов. Способ, разработанныи метиленгликольамида, но из 15 г мена основе известной методики, заклютилгликолята и 13,5 г изобутиламина. 40

2 9 К-(2- чается в измерении в присутствии изуТаким образом получают 21,9 г К-( чаемого продукта специфической фиксаметилпропил)-гликольамида в виде масции лиганда рецепторов бензодиазепила, используемого сырым для последуюнов, тритий флунитразепама. Если прощих синтезов.

П и м е р 11. В раствор 7,1 г дукт обладает сродством к рецептор4 125 см безвод- ным участкам бензодиазепино в то спе-метилпентантиола в ного тетрагидрофурана в атмос >е атмосфере ар- пифическая фиксация лиганда будет гона добавляют при -20 С, маленькими уменьшенная. порциями 1,1 г гидрида н р натрия и полу- Эксперимент заключается в следуюченную суспензию пе е перемешивают в тече- щем. Промытый гомогенат (два центри50 ние 1 ч при 20 С. Затем добавляют фугирования при 50 000 g) всей коры

9,9 г 3-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтири- головного мозга самца крысы в буфере дин-2-ил)-1-изоиндолинона и продолжа- трис-НС1, 5

-HC1 50 мИ Н 7 4 (конечная конр ют перемешивать реакционную смесь в центрация, р

0 1 мг п отеина на мл) сме,т ечени е ч при

2 20 С. В реакцион«1ун1 шивают с изучаемым продуктом в раз00 I H "" 55 личных концентрациях и тритий флунитсмесь добавляют 100 см воды и к н чная 1 5 нИ). х аждают да разепам (концентрация конечная 1,5 нИ

100 см этилацетата, охлаждаю

Неспецифическую фиксацию определяют

100 см в присутствии диазепама (10 мМ) .После цией и экстрагируют два раза

)О

8280

N-Гет

Y-R

45 где А

Гет—

R—

9 158 инкубации в течение 120 мин при ОаС каждый образец фильтруют через фильтр иэ стекловолокон и. удержанную на фильтре радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости.

- Таким образом определяют КИ, т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 50Х специфической фиксации диганда.:

Тест на химические конвульсии эа счет пентетраэола. Используют мышей массой по 18-22 г. Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (унитарная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на кг мыши) .

Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин или эа 1,5 ч до пентетраэола, причем унитарные дозы содержатся в объеме 25 мл на кг веса мыши.

Используют по пять мышей на дозу и по три дозы на продукт. После инъек ции пентетразола мышей помещают в ящик, разделенный на 15 отделений со стороной 13 см, так, чтобы каждая .мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительности наблюдения. Эти ящики накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получающие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразола менее, чем за 15 мин проявляют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. Мышей наблюдают в течение

30 мин после ийъекции пентетразола. Защищенной от конвульсий считают любую мышь, которая в интервал 30 мин не проявляет никакой конвульсии. ЭД» продукта — это доза, которая в кульминацию своего эффекта ликвидирует конвульсии, вызванные пентетразолом, у 507 животных.

Тест на зацепление. Этот тест заключается в подвешивании мыши передними лапами к металлической проволоке, натянутой горизонтально. В качестве подвергнутой депрессивному нерв но-мышечному воздействию рассматривают любое животное, которое после трех попыток не сумело прицепиться или которое, если оно зацепилось эа проволоку, упало за время 5 с или менее 5 с. Все контрольные животные легко прицепляются к проволоке, остаются там прицепленными и даже за время 5 с или менее 5 с осуществляют подтягивание,. которое приводит одну иэ задних лап к соприкосновению с проволокой.

Используют по шесть мышей на дозу и по четыре-пять доз на продукт. ЭДр продукта - зто доза, которая в кульминацию эффекта развивает депрессив5 ную нервно-мышечную активность у 507 животных, Для сравнения используются известные продукты. Результаты экспериментов приведены в таблице., Как следует иэ полученных результатов, предлагаемые соединения проявляют близкие по величине активности в тексте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепинов и в тесте на конвульсии, вызванные пентетраэолом (отклонения наблюдаются как в большую сторону, так и в меньшую). Однако, 20 существенная разница предлагаемых соединений от известных заключается в их низкой седативной активности.

Эта активность иллюстрируется в тесте на зацепление. Так, чем выше соотно25 ° ДР прицепление

50 шение тем меньшую

ДЕ пентетраэол

ДЕ 50 седативность проявляют соединения.

Таким образом, предлагаемые соединения более интересны, так как будучи транквилизаторами, оНН практически не оказывают побочного нервно-мышечного действия, нежелательного для этого вида продуктов.

Формула изобретения

Способ получения производных пиррола общей формулы вместе с пиррольным циклом образует иэоиндолинавое ядро; кислород или сера; нафтиридинильный радикал, замещенный галогеном;

С,-С„-алкильный радикал, не замещенный или замещенный диалкилС -С -амино алкил-С -C -карба1 Ф 1 4 моильным, диакил-С,-С „-карбамоильным, (1-пиперазинил)-карбонильным, пиперидинокарбонильным радикалом, причем пипераэинильный и пиперидинорадикал замещен

С,-С -алкильным радикалом, О

l2

1588280 и1пи их фармацевтически приемлемых сол!ей, отличающийся тем, что продукт общей формулы

R- Y— - Н, 1,( где Y u R имеют укаэанное значение, в среде тетрагидрофурана или диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от

-5 до 20 С, затем выделяют полученный продукт и, если необходимо, переводят его в фармацевтически приемлемую соль.

О л1 N-Гет

С1 це Гет и А имеют указанные значения, водят до взаимодействия с соединеним общей формулы

Токсичность ЛД, мг/кг орально (мышь) Соотношение

Сродство Тест на

Тест на прицепление (мышь)

ЭД у, мг/кг перорально ример прицепление конвульсии к пентетк рецеторным участкам бензодиазепина,нМ пентетраэол разолу (мышь)

ЭД О, MI /KI орально

Известные соединения

2,25

10,5 0,15

2,85 4,25

3 35

Атоксично, 900

Атоксично 10000

Составитель И.Федосеева

Редактор В.Бугренкова Техред Л.Олийнык Корректор М.Пожо

Заказ 2429 Тираж 320 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

2

4

6

8

11

12

300-900 300

Атоксично, 900

Атоксично, 900

Атоксично, 900

100-300

Атоксично, 900

Атоксично, 900

Атоксично, 900

Атоксично, 900

Атоксично, 300

Атоксично, 900

Атоксично, 900

2,5

0,86

22

3,0

7,2

4,6

3,2

1,1

1,4

26

84

0,7

17,5

11,6

4,5

6,6

8,25

18,5

12,5

4,5

5,5

13,5

33

<1 00

Близко к 55

3 900

200

Близко к 300

Неактивно, 100

) 900

) 900

Близко к 600

Близко к 80

Неактивно, 300

)900

)900 5, 71

Близко к 4,7

) 200

)45,45

Близко к 36 4

)33,3

) 48,6

)72

Близко к 133

Близкок 17 2

)22,2

)27,3

)225