Способ получения n-(4-бромфенил)-n-(2-адамантил)амина

Способ получения n-(4-бромфенил)-n-(2-адамантил)амина

Реферат

 

Изобретение относится к вторичным аминам, в частности к получению N-(4-бромфенил)-N-(2-адамантил)амина, обладающего психостимулирующим действием, что может быть использовано в фармакологии. Цель - увеличение выхода и качества целевого продукта. Синтез ведут реакцией адамантанола с n-броманилином и 80 85%-ной муравьиной кислотой [молярное соотношение 1 (2 3) (3 4)] при кипении реакционной смеси с последующей отгонкой избытка муравьиной кислоты. Реакционную массу выдерживают при 110 130°С до содержания непрореагировавшего адамантанона 1 2 мас. добавляют соляной кислоты для гидролиза промежуточного формамида при кипении реакционной смеси, обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия, отделяют осадок, растворяют его в изопропаноле и переосаждают целевой продукт водой. Выход 97,3 97,8% Эти условия увеличивают выход целевого продукта с 80 до 97,3 97,8 при отсутствии примесей гидрохлорида (эквивалентный размер частиц 6,16 мкм против 23,72 31,28 мкм). 2 табл.

Изобретение относится к способу получения N-(4-бромфенил)-N-(2-адамантил)амина (бромантана), обладающего психостимулирующим действием и используемого в качестве фармпрепарата. Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта и повышение его качества. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. П р и м е р 1. Смесь 140 г (0,9 моль) адамантанона (содержание основного вещества 96,4%), 319,2 г (1,8 моль) n-броманилина и 160 г (130 мл/2,7 моль) 80%-ной муравьиной кислоты (молярное соотношение реагентов 1:2:3), кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч, заменяют обратный холодильник на прямой и отгоняют из реакционной массы избыток муравьиной кислоты, температуру в реакционной массе поднимают до 110^оС и выдерживают при этой температуре до содержания адамантанона в реакционной массе 2 мас. К горячей реакционной массе прибавляют 1500 мл воды и 500 мл концентрированной соляной кислоты, реакционную массу кипятят 1,5 ч (до полного гидролиза формильных производных), охлаждают до 20^оС, осадок гидрохлорида бромантана отфильтровывают, промывают, отжимают и полученную массу суспендируют в 5%-ном растворе едкого натра, выдерживают 2 ч при 60-70^оС, полученный бромантан отфильтровывают, промывают водой и получают 271,5 г (0,887 моль). Выход 98,6% Полученный бромантан растворяют в 2,2 л изопропилового спирта при кипячении с обратным холодильником, отфильтровывают горячим, охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают и получают 268,0 г бромантана с т.пл. 108-109^оС. По данным ТСХ на силуфоле: одно пятно с R_f 0,72 из элюента этанол:ЭА: петролейный эфир 1:3:5, об. Кристаллический бромантан (268,0 г) растворяют в 3,1 л изопропилового спирта при кипячении и выливают на 7 л дистиллированной воды (температура воды 18^оС), при постоянном перемешивании выдерживают 1 ч и отфильтровывают мелкодисперсный бромантан. Т.пл. 108-109^оС, удельная поверхность 0,5700,104 м²/г, эквивалентный диаметр частиц 7,781,47 мкм. Суммарный выход 97,3% П р и м е р 2. Смесь 140 г (0,9 моль) адамантанона (содержание основного вещества 96,4%), 478,5 г (2,7 моль) n-броманилина и 240 г/200 мл) (3,6 моль) 85% -ной муравьиной кислоты (молярное соотношение реагента 1:3:4) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч, заменяют обратный холодильник на прямой и отгоняют из реакционной массы избыток муравьиной кислоты. Температуру в реакционной массе поднимают до 130^оС и выдерживают при этой температуре до содержания адамантанона в реакционной массе 1 мас. К горячей реакционной массе прибавляют 1500 мл воды и 500 мл концентрированной соляной кислоты, реакционную массу кипятят 1,5 ч (до полного гидролиза формильных производных), охлаждают до 20^оС, осадок гидрохлорида бромантана отфильтровывают, промывают, отжимают и полученную массу суспендируют в 5%-ном растворе едкого натра, выдерживают 2 ч при 60-70^оС, полученный бромантан отфильтровывают, промы- вают водой и получают 270,0 г (0,882 моль). Выход 98,0% Полученный бромантан растворяют в 2,2 л изопропилового спирта пи кипячении с обратным холодильником, отфильтровывают горячим, охлаждают, выпавший бромантан отфильтровывают, получают 269,0 г бромантана с т.пл. 108-109^оС. По данным ТСХ на силуфоле: одно пятно с R_f 0,72 из элюента этанол:ЭА:петролейный эфир 1:3:5, об. Кристаллический бромантан в количестве 269,0 г растворяют в 3,1 л изопропилового спирта при кипячении и выливают на 7 л дистиллированной воды (температура воды 20^оС), при постоянном перемешивании выдерживают 1 ч и отфильтровывают мелкодисперсный бромантан. Т.пл. 108-109^оС, удельная поверхность 0,5700,104 м²/г, эквивалентный диаметр частиц 7,781,47 мкм. Суммарный выход 97,8% С целью выявления зависимости фармакологической активности бромантана от степени его дисперсности известным способом проводят определение удельной поверхности порошков субстанции бромантана, полученных по предлагаемому способу, а также по известному способу, причем в последнем случае порошок субстанции разделен с помощью сита на две фракции: с частицами менее 0,16 мм (серия 1) и частицами более 0,16 мм (серия 2). Для каждой серии рассчитан средний эквивалентный диаметр частиц. Изучено влияние субстанций указанных серий на динамическую физическую работоспособность в тестах на белых мышах-самцах массой 17-24 г при выполнении плавательной пробы в воде (температура 27^оС) с грузом (10% массы тела), прикрепленным к хвосту. Бромантан вводят перорально в дозе 50 мг/кг в виде суспензии в 5%-ном растворе крахмала за 1 ч до выполнения пробы. Табл.1 и 2 содержат сведения о степени дисперсности и фармакологической активности субстанций бромантана, полученных этими методами. Данные, приведенные в табл.1 и 2, показывают, что мелкокристаллическая субстанция обеспечивает достоверное повышение физической работоспособности, в то время как эффект субстанции, приготовленной по известному способу, проявляется лишь в виде тенденции повышения физической работоспособности. Таким образом, в данном диапазоне дисперсности с уменьшением размера частиц бромантана его биологическая активность существенно повышается. Установлена тесная статистическая значимая корреляция между значением прироста длительности плавания мышей и величиной эквивалентного диаметра частиц бромантана (коэффициент корреляции 0,9988 при Р 99%). Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в увеличении выхода целевого продукта (с 80 до 97,3-97,8%) и повышении его качества, выражающемся в более высокой степени дисперсности частиц и отсутствии примеси гидрохлорида целевого продукта.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(4-БРОМФЕНИЛ)-N-(2-АДАМАНТИЛ)АМИНА взаимодействием адамантанона, п-броманилина и муравьиной кислоты при температуре кипения реакционной смеси с последующим гидролизом промежуточного формамида в присутствии соляной кислоты при температуре кипения реакционной смеси, включающий стадию очистки целевого продукта перекристаллизацией из низшего алканола, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и повышения его качества, адамантанол вводят во взаимодействие с п-броманилином и 80-85%-ной муравьиной кислотой при молярном соотношении реагентов, равном 1: (2-3): (3-4) соответственно, отгоняют избыток муравьиной кислоты, реакционную массу выдерживают при 110-130^oС до содержания непрореагировавшего адамантанона 1-2 мас. после кислого гидрохлорид целевого продукта переводят в основание обработкой водным раствором гидроокиси натрия, перекристаллизовывают из изопранола с последующим дополнительным переосаждением целевого продукта водой из изопропанола.

РИСУНКИ

Рисунок 1

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.05.2007

Извещение опубликовано: 10.05.2007        БИ: 13/2007

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерклон"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "Мастерфарм"

Договор № РД0026427 зарегистрирован 12.09.2007

Извещение опубликовано: 20.10.2007        БИ: 29/2007

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия