Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазола общей ф-лы S-CR<SB POS="POST">1</SB>=CR<SB POS="POST">2</SB>-N=C-NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>=H

C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил или бензил

R<SB POS="POST">2</SB>-Н, С<SB POS="POST">1</SB>-С<SB POS="POST">4</SB>-алкил, фенил (он может быть моноили дизамещен галогеном, лучше CL или F, моно-, или диили тризамещен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилом, монозамещен C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкокси, NO<SB POS="POST">2</SB> или OH), или R<SB POS="POST">1</SB>-H и R<SB POS="POST">2</SB>-нафтил, бензил, α, α-диметилбензил, циклогексил, бифенилил, тиенил или адамантил, или R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> вместе обозначают группу R<SB POS="POST">5</SB> @ -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-, связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкилен -(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">M</SB>-, где M=2 или 3 и R<SB POS="POST">5</SB>-H или NO<SB POS="POST">2</SB> при условии, что, когда одна из R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB>-H, то другая ≠H или CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">3</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">4</SB>=-A<SB POS="POST">1</SB>-NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB>, где A<SB POS="POST">1</SB>=H- или изо-C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">5</SB>-алкилен

R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB> (независимо)-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, или один из R<SB POS="POST">6</SB> и R<SB POS="POST">7</SB>=H, а другой - циклопропил, или NR<SB POS="POST">6</SB>R<SB POS="POST">7</SB> означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R<SB POS="POST">4</SB>=-A<SB POS="POST">2</SB> @ N при A<SB POS="POST">2</SB>-прямая связь или н-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB>-алкилен, причем A<SB POS="POST">2</SB> связана с пиридиновым циклом в положении 2, 3, или 4, или R<SB POS="POST">4</SB>=-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">2</SB>-CH-(CH<SB POS="POST">2</SB>)<SB POS="POST">3</SB>-N или @ N-R<SB POS="POST">8</SB> при R<SB POS="POST">8</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

или NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>-N @ N-R<SB POS="POST">8</SB> при условии, что в этом случае, если R<SB POS="POST">1</SB>-H или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, то R<SB POS="POST">2</SB>≠C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкилу или циклогексилу, R<SB POS="POST">8</SB> - указано выше, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих активностью в отношении холинэргической системы, что может быть использовано в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением. Цель - создание веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией замещенной тиомочевины ф-лы H<SB POS="POST">2</SB>N-C(S)-NR<SB POS="POST">3</SB>R<SB POS="POST">4</SB>, где R<SB POS="POST">3</SB>-указано выше

R<SB POS="POST">4</SB>=R<SB POS="POST">4</SB> при условии, что когда R<SB POS="POST">4</SB> имеет свободную перв. или втор.аминогруппу, то она защищена карбонилсадержащей группой, с соединением ф-лы R<SB POS="POST">1</SB>-CHBR-C(O)-R<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> указаны выше, или с соответствующим ему соединением, где карбонил защищен в форме ацеталя при нагревании и рН=1-6 с последующим, при необходимости, удалением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основания или аддитивной соли с кислотой. Новые соединения при токсичности ЛД<SB POS="POST">50</SB>=60-450 мг/кг являются антагонистами холинэргических мускариновых рецепторов типа М<SB POS="POST">1</SB> и некоторые из них имеют антигонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Sutu063848

Ия.".1Г" ".;.::..ИМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355377/23-04 (22) 11.03.88 (31) 8703398 (32) 12,03.87 (ЗЗ) FR (46) 30.10.90. Бюл. N - 40 (71) Санофи (PR) (72) Катлин Бизьер, Доминик Олль еро и Поль Вормс (РК) (53) 547.789.1 .07(088.8) (56) Патент США 1"= 4064244, кл. 424 — 250, опублик. 1977.

Патент США Р 4578451, кл. 277 — 42,- опублик. 1985, The Nerck Index. An encyclopedia

of Chemicals, Drugs and Biologicals. . Tenth Edition. Rahway, N. J., USA.

1983, р. 113, 997.

Машковский M,Ä. Лекарственные средства, N.: Медицина, 1986, т, с, 218, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ АДД4ТИВНЫХ СОЛЕЙ (; НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных тиазола общей ф-лы Б-CR =CRz -11=С-NR@R<, где — Н; С1-С -алкил, фенил или бензил; R — Н, С -С -алкил, фенил (он может быть моно- или дизамещен галогеном, лучше С1 или F, моно-, или диили тризамещен С1 -С -алкилом, моноэамещен С -С -алкокси, N0z или ОН), или R1- Н и К2 — нафтил, бенэил, Я, -диметилбензил, циклагексил, бифенилил, тиенил или адамантил, или К1 и К q вместе означают группу R -(СН ) 1

„Л0„„1604157 А 5 (51)5 С 07 D 277/42, 417/04, 417/12//

//А 61.К 31/425(C 07 D 417/04,, 277: 42, 295: 14) (С 07 D 417/12, 277:42,213:54) (С 07 D 417/12, 277: 42. 295: 14) 2 связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкилен — (СН ) —, где m = 2 или

3 и R)= Н или N0z при условии, что, когда одна из R< и R< = Н, то другая ф Н или СН, Rg = Н или С -С -алкил;

К = -А„-NR6R» где A< — н- или изо-С -С -алкилен; R< и Кт (неэав исимо)

Н или С„-С -алкил, или один из R6 и

КТ = Н; а другой циклопропил, или

NRgR означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R<.

= А 3 N при А — прямая связь или н-С <-С>-алкилен, причем А связана с пиридиновым циклом в положе-—

I нии 2, 3 или 4, или R+ = -(CHz) z

CH (CHz) з N или . N-R при

К = С,-С -алкил; или NR>R+ =

= -N Н К npH yczrosHH, eTo B

8 этом случае, если R — Н или С -С -алкил, то R z4 С1-С -алкилу или циклогексилу, R8 указано выше, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих активностью в отношении холинзргической системы, что может быть использовано в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением. Цель — создание веществ с активностью, не характерной для данного класса, Синтез ведут ре- .

) 604157

4 акцией замешенной тиомочевины ф-лы

H N-С(Я)-ИК К4 где R> указано выше; Г

RII, = R4 при условии, что когда К4 имеет свободную перв. или втор. аминогруппу, то она защищена карбоннлсодержащей группой с соединением ф-лы

R<-CHBr-С(0) К<, где К и R< указаны выше, или соответствующим ему соединением, где карбонил защищен в фор- 10 ме ацеталя при нагревании и рН = 1-6 с последующим при необходимости уда"

Изобретение относится к способу . получения новых химических соедине- 20 ний, а именно производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают активностью в отношении холинэргической системы и мо- 25 гут найти применение в медицине для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением.

Целью изобретения является получение новых соединений ряда тиазола, 30 обладающих новым видом биологического действия для этого класса соединеHHH

Пример 1. Получение 2-1(2-диэтиламиноэтил) амино)-5-фенилтиазола дигидрохлорида (соединение

SR 44318А).

А) Получение N-бензоил-N-(диэтиламиноэтил)-тиомочевины.

К суспензии 51 г тиоцианата калия в 300 мл безводного ацетона при комнатной температуре прикалывают раст, вор 70мл бензоилхлорида в 100 мл безводного ацетона. По окончании добавления реакционную смесь кипятят с об- 45 ратным холодильником в течение

5 мин. К полученному горячему раствору медленно добавляют при интенсивном перемешивании раствор 85 мл 2-диэтиламиноэтиламина B 1 00 мл метилен- 5 хлорида так, чтобы смесь поддерживать при кипении с обратным холодильником. По окончании добавления в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают, затем растворители выпаривают и остаток обрабатывают ледяной водой. Экстрагируют 2 раза

200 мл метиленхлорида и раствор сушат над сульфатом магния. Растворилением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основания или аддитивной соли с кислотой. Новые соединения при токсичности ЛД о= 60-450 мг/кг являются антагонистами холинэргических мускариновых рецепторов типа M и некотоf рые из них имеют антагонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8 табл. тель выпаривают досуха и полученный маслянистый продукт очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния. Элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом 80:20 (по объему), удаляют малополярные примеси.

Затем элюируя смесью метиленхлорида с метанолом 95:5 (по объему), получают продукт. Вес 78 г; Т. пл, 54—

56 С.

Б) Получение соединения SR 44 318 А.

В атмосфере азота в течение

30 мин кипятят с обратным холодильни-, ком 3,5 г полученного в А) соединения в 18 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия. После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту вплоть до рН примерно 6. Добавляют раствор 2,48 r 0(-бромфенилацетальдегида в 25 мл 95 -ного этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота.

Выпаривают под вакуумом и добавляют водный 10Х-ный раствор карбоната натрия. Экстрагируют 2 раза йетиленхлоридом и раствор сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом 95:5 (по объему}. Получают масло (1,46 г).

Это масло растворяют в безводном эфире и добавляют раствор газообразного хлорводорода в безводном эфире и оставляют кристаллизоваться.,Кристаллы отсасьвают„, промьвают безводным эфиром и высушивают под вакуумом. Т, пл. 178 С.

Пример ы 2-108.

А) Работая как в примере 1-А, но меняя используемые аминосоединения, 5

160415 получают соответствующие замешенные тиомочевины, представленные в табл. l, b5 Работая как в примере 1-Б, используя тиомочевины из табл. l и ме5 няя оксогалогенированное производ- ное, получают тиазолы, представленные в табл. 2.

Пример 109. Получение 2-((,3-аминопропил)-амино)-5-метил-4-фенилтиазолдигидрохлорида (соединение

SR 44 514 А).

A) Получение N-Вос-3-аминопропионитрила (Boc — бензилоксикарбонил).

К раствору 25 г 3-аминопропионитрил фумарата в 100 мл воды добавляют

56 мл триэтиламине, затем нагревают до 50 С. После этого добавляют при интенсивном перемешивании 46 г бис-трет,-бутилового эфира (Вос О) ди- 20 карбоновой кислоты в виде раствора в 100 мл диоксана.

После выпаривания растворителя обрабатывают дихлорметаном. Органический раствор промывают водньм 51-ным 25 раствором карбоната натрия, затем сульфатным буфером с рН 2. Раствор сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток (38,8 г). кристаллизуют. 30

СН

-CH г

А) Получение N-метил-N (3-пиридилметил) -тиомоч евины.

К суспензии 16,2 г тиоцианата натрия в 90 мл безводного ацетона, охлажденной до +4 С, при хорошем перемешивании прикапывают 24,6 мл пивалоБ) Получение N-Вос-3-аминопропиламина.

20 r вьппеполученного продукта растворяют в смеси 400 мл воды, 40 мл аммиака и 50 мл этанола. Добавляют 35 никель Ренея и водород при обычных температуре и давлении.

После отфильтровывания катализатора растворители выпаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают соленой 40 водой и экстрагируют этилацетатом.

Раствор сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают, Получают

12,6 г продукта.

В) Получение N-бензоил-N --"(N-Вос- 45

-З-аминопронил)-тиомочевины.

К суспензии 70,6 r тиоцианата калия в 50 мл безводного ацетона прикапывают раствор 6,38 мл бензоилхлорида в 20 мл безводного ацетона, затем в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником.

К горячему раствору медленно при интенсивном перемешивании добавляют раствор 1 2, 6 r N-Вос-3-аминопропиламина в 20 мл метиленхлорида, По окончании добавления оставляют на 1 ч при перемешивании, затем растворители выпаривают и остаток обра7 о батывают 100 мл холодного безводного эфира.

Выделяются кристаллы, которые отсасывают и промывают холодным э1иром и высушивают с сушильном шкафу при

70 С. Вес 8,3 г; Т. пл. 104-105 C.

Г) Получение соединения SR 44 514 А, В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником 3,37 г вышеполученного продукта в 14 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия, После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту до рН1. Добавляют 2,13 r

2-бромпропиофенона, растворенного в

20 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота, Смесь обрабатывают как указано в примере l-Б и получают масло.

Путем добавления солянокислого эфира получают дихлоргидрат в виде раствора в метаноле. Т. пл. 100-110 С.

Пример ы 110 и 111. Из за- мешенной тиомоч ев ины, и олуч енной в примере 109, и работая как в примере 1 09-Г, но изменяя используемое бромпроизводное, получают 2- 1(3-аминопропил)амино1-4-(4-фторфенил)-тиазол (SR 44886 A) выделенный в виде фумарата (0,5 H O), Т, пл. 162164 С (пример 11 О), и 2-1(3-аминопропил) -амино 1-4- (2,4,6-тричетилфенил)тиаэол (соединение SR 44949), выделенный в виде фумарата, Т. пл. 163164 С (пример 11).

Пример 112. Получение 2-1Ы-метил-N-(3-пиридилметил)-амино)-4 (2, 4,6-триметилфенил -тиазол оксалат (соединение SR 45206 А).

16041 57

r илхлорида. Оставляют п еремешивать ся в течение 3 ч при +4 С, затем прикао пывают 25 r 3-метиламинометилпиридина так, чтобы температура поддерживалась 0-4 С. Оставляют температуру

P повьппаться до 20 С и перемешивают в течение 15 ч при этой температуре.

Смесь выпаривают под вакуумом и ос таток обрабатывают до 100 мл концентрированной соляной кислоты. Нагревают 1 ч при 95 С. После охлаждения о экстрагируют 2 раза метиленхлоридом, затем водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия. Органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния.

Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют. Растирают кристаллы со 1 00 мл эфира и отсасывают. После 20 высушивания получают 26 7 r продуко та; Т. пл. 119-120 С.

Б) Получение соединения SR 45206 А.

В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь 3,6 r вышеполу- 25 ч енной тиом оч ев ины, 6 г фена цил-2, 4, б-триметилбромида, 20 мл воды, 50 мл этанола и 2 мл концентрированной соляной кислоты.

После выпаривания под вакуумом остаток обрабатывают 150 мл метиленхлорида и экстрагируют 150 мл водного lн. раствора соляной кислоты.

Органическую фазу снова экстрагируют 3 раза с помощью 100 мл lн. соля- . ной кислоты и кислые экстракты объединяют. Подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют 4 раза с помощью 150 мл метиленхлорида. 40

Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с диоксидом K ремния (1 00 г) Элюируя 45 смесью метиленхлорида!с метанолом

97:3 по объему, получают 4,5 r маслянистого продукта.

Оксалат.

4,5 r вьппеполученного продукта растворяют в 30 мл ацетона и добавляют раствор 1,4 г щавелевой кислоты в 40 мл ацетона. Образуются кристаллы светло-желтого цвета, которые отсасывают, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают. Получают

4,3 r продукта. Т. пл. 160 161 С.

Пример ы 113-11 7. Работая ° как в примере 112-А), получают таким же образом замещенные тиомочевины, объединенные в табл. 3.

Б) Из этих различных тиомочевин, работая, как в примере 112-Б), получают тиазолы, представленные в табл. 4.

Пример 118. Получение 2†(2-морфолиноэтиламино)-4,5-дигидронафто(1,2-Й)тиазола дихлоргидрата (соединение SR 44 273 А).

В течение )5 мин в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником

3,66 г N-бензоил-N -(морфолиноэтил)-! тиомочевины в 17,5 мл 2,5 н. раствора гидроксида натрия ° После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 7. Добавляют раствор 3 r 2-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она в 20 мл этанола ив течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. После выпаривания растворителя нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют

2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и хроматографируют на колонке с диоксидом кремния. Элюируют смесью дихлорметана с метанолом (95:5 по объему) .

После выпаривания растворителей маслянистый остаток обрабатывают эфиром и хлоргидрат осаждают эфиром. Отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом 95

Т. пл. 255-257 С.

Пример ы 11 9-1 24. Работая как в примере 118, но изменяя бромпроизводные и/или бензоилтиомочевины, получают тиазолы, приведенные в табл. 5.

Пример 125, Получение 2(2-дизтиламиноэтил)-амино1-9-нитро-5,6-дигидро-4Н-бензо(6,7) -циклогеп=а (1,2-й)тиазола дихлоргидрата (соединение SR 44 411 А) .

Работая как в примере 118, исходя

I из N-бензоил-.N -(3-диэтиламинопропил)-тиомочевины, с одной стороны, и 2-бром-8-нитробензоциклогептан-1-она, с другой стороны, получают ожидаемый продукт в форме дихлоргидрата, Т. пл. 192-195 С (изопропанолэтанол 95 ).

Для продуктов, получаемых согласно предлагаемому способу, изучали их фармакологические свойства, в частности их сродство к холинэргическим мускариновым рецепторам..

1604157

45

Изучение осуществляли биохимичес« кими тестами ин витро, а также фармакологическими тестами, реализуемыми на животных.

Биохимическое изучение ин витро.

У млекопитающих существуют два класса холинэргических мускариновых рецепторов: рецепторы М< и М .

Рецепторы типа M< сконцентрированы 10 в некоторых зонах головного мозга, таких как гиппокамп, кора головного мозга, полосатое тело, так же как в симпатических ганглиях. Эти места связывания могут быть селективно 15 маркированы содержащим тритий пирензепином (H-PZ) . Рецепторы типа М

3 -. преобладают в сердце и в подвздошной кйшке и могут быть маркированы содержащим тритий N-метилскополамином 20 (Н-NMS). Для того, чтобы опреде3 лить селективность продуктов по предлагаемому способу по отношению к местам М < и М< исследовали их взаимодействие ин витро с фиксациями высо- 25 кого сродства Н-PZ и 5Н-NMS к мембранам гиппокампа крысы и гладкой

:.мышцы подвздошной кишки морской свинки соответственно.

Метрология. 30

А) Исследование с родс тв а для холинэргического мускаринового рецептора типа.М, °

Взаимодействие молекул с мускариновыми рецепторами типа М изучали путем измерения ин витро на гомогенате гиппокампа крысы сдвига, содержащего тритий пирензепина, с его специфических фиксированных положений.

Аликвоты (10 мкл) 5Х-ного гомогената гипокампа крысы (вес/объем) в буфере Na HPO (50mM, рН 7,40) инкубировали 2 ч при 4 С в присутствии H PZ (76 Ci); конечный 1 нМ) и при возрастающих концентрациях изучаемого продукта. Конечный объем

2 мл. Реакцию прекращали путем центрифугирования в течение 10 мин при

50 000 xg, После декантации и промывки осадков фиксированную радиоактивность рассчитывали путем сцинтилляции жидкости. Неспецифическую фиксацию определяли в присутствии 10/ M сульфата атропина. Ингибирующую концентрацию 50 (CI<>) определяли графич еск и.

Б) Исследование сродства для холинэргического мускаринового рецептора типа Mz.

Взаимодействие. с мускариновыми рецепторами типа М изучали путем измерения ин витро на гомогенате гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки сдвига, содержащего тритий

N-метилскополамина, его специфических фиксированных положений. Аликвоты (50 мкл) гомогената гладкой мышцы подвздошной кишки морской свинки в концентрации 0,625Х (вес/объем) в 20 мМ буфера HEPES: 2-(2-окси-4-этил-1-пиперазинил)-этансульфокислоты, содержащей NaC1 (100 тпМ) и

MgClz (10 mM) (рН конечное 7,5), инкубировали в течение 20 мин при

30 С в присутствии Н-NMS (85 Ci) ммоль; 0,3 нм конечный) и при возрастающих концентрациях исследуемого продукта. Конечный объем составляет

1 мл. Реакцию прекращали путем центрифугирования в течение 5 мин при

15 000 xg. Неспецифическую фиксацию определяли в присутствии 10 mM сульфата атропина.

Результаты:

Табл. 6 показывает сродство продуктов, полученных по предлагаемому способу, для рецепторов И< и М

Результаты выражены в ингибирующих концентрациях 50 (С?,), либо в концентрации (мМ), которая приводит к сдвигу на 507. содержащего тритий лиганда, фиксированного на мембранных рецепторах. Cl © сдвига Н-PZ

3 представляет собой сродство для ре3 цептора М1, С1 о сдвига Н-NMS сродство для рецептора М .

Кроме того, в следующей колонке табл. 6 указано соотношение R между

Clg0 для рецепторов M (и М, которое выражает селективность продуктов по отношению к одному из типов рецепторов.

В качестве сравнения в табл. 6 указаны результаты, полученные с тремя стандартными продуктами.

Результаты показывают, что соединения, полученные согласно предлагаемому способу, обладают сильным сродством для холинэргических мускариновых рецепторов с маркированной специфичностью для центральных рецепторов типа М .

Фармакологическое изучение ин ви-во.

Пирензепин (PZ) является специфическим антагонистом холинэргических мускариновых центров М, Внутристри12

160415

35, Продукты согласно способа по изобретению малотоксичны и не проявляют никакого признака токсичности в дозах, в которых они активны. Поэтому они могут быть использованы в качестве медикаментов для лечения дегенеративных синдромов, связанных со старением, и особенно расстройств памяти и старческих слабоумий.

В фармацевтические композиции для орального, подъязычного, чрескожного или ректального введения новые активные ингредиенты могут быть введены в смеси с фармацевтическими основами людям для лечения старческих слабоумий.

Для того, чтобы достичь желательного эффекта, доза действующего начала может изменяться от 20 до 500 мг в день.

Каждая доза может содержать

5-200 мг активного ингредиента в комбинации с фармацевтической основой.

11

Э атальная инъекция PZ мыши приводит к вращательному поведению. Изучали антагонизм к этому поведению за счет

I продуктов, полученных согласно изобретению.

Продукты проводили либо интраперитонеально (i.ð.), либо орально (р.о.) после растворения в дистиллированной воде или суспендирования в

5%-ном растворе гуммиарабика. Контролирование реализовали за счет введения чистого растворителя в тех же условиях, Использовали самок мышей (Swiss

CD 1, Chearles River, Франция) весом

25-30 г.

Пирензепин растворяли в фосфатном буфере, рН раствора б.

Изучаемые продукты или их раство- 20 рители вводили либо путем инъекции, либо интраперитонеально, либо ораль" но с помощью пищеводного зонда, в объеме 0,4 мл на 20 r веса тела, Введение осуществляли либо за 15 мин 25 (интраперитонеально), либо за 30 мин (перорально) до прямой инъекции пирензепина в дозе 1 мкг в 1 мкл растворителя в прямое полосатое тело мыши, Число контралатеральных ротаций (в нап равл енин, п ро THB оп оложном с тор оке инъекции) подсчитывали в течение трех периодов по 2 мин после инъекции пирензепииа: минуты 2-4, 8-10 и

13-15. Каждая обработка включала

3-4 дозы и 10 животных на дозу.

Для каждой обработки рассчитывали общее число ротаций и процент антаго низма по отношению к контрольной партии.

Для каждого продукта графически определяли эффективную дозу 50 (ЭД ): доза, которая снижает на 50% число ротаций, вызванных пирензепином.

Результаты представлены в табл. 7.

Табл. 7 показывает для каждого испытуемого продукта эффективную дозу

50 (ЭД 1 в мг/кг у мыши для антагоЯ 50 ,низма ротаций, вызываемых пирензепином, либо интраперитонеально, либо перорально.

В качестве сравнения полученные результаты соотносили с тремя стандартными продуктами.

Пояснения к табл. 7. Сильная индукция вторичных эффектов (дрожания, слюнотечение, лакримация, дефекация, пилоэрекция, гипотермия, седатация) в дозах, близких к активным дозам в этих тестах.

Результаты табл. 7 показывают, что соединения согласно изобретению обладают активностью, стимулирующей холинэргическую центральную передачу, и, следовательно, могут быть использованы в качестве агонистов мускариновых рецепторов .

Кроме того, некоторые из продуктов обнаруживают антагонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозге. Эту активность измеряли в тесте высвобождения ацетилхолина, вызванного

И-метил-D-аспарагиновой кислотой (NMDA) на разрезах полосатого тела крысы.

Острую токсичность определяли для различных продуктов согласно способа по изобретению. Продукты вводили интраперитонеально в возрастающих дозах партиями по 10 самок мышей (Swiss CD 1, Charles River, Франция) весом по 20 r.

1) Гибель, вызываемая изучаемьии продуктами, отмечали в течение 24 ч сообразно введению продукта. Для каждого из продуктов определяли летальную дозу 50 (ЛД ), т.е. дозу, вызывающую смерть 50% животных.

Полученные результаты объединены в табл. 8.

13 1604157

Эта доза может быть введена 1-4 раза в день..В6 — И 7 зола общей формулы

1О "к

-А

2 гДе К1

R(К

25 где R — С -С4-алкил, или группа 3 — И

R или R> о — означает группу

/ \ — — R в

Я,6 — А — 7

55

Формула изобретения

Способ получения производных тиаводород, С -C -алкил, Аенил или бензил;

15 водород, С< -С -алкил, фенил, моно- или дизамещенный галогеном, предпочтительно хлором или фтором, фенил, моно- ди- или тризамещенный

С -С4-алкилом фенил или мо( но замещенный С < -С -алкоксигруппой, нитро- или гидроксильной группой фенил, или в одород; нафтил, бензил,с4.,М-диметинбензил, циклогексил,. бифенилил, тиенил или адатил, и Rg вместе означают группу 30

/i СН2 m5 связанную с положением 4 тиазольного кольца через прямую связь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкиленовую цепочку — (СН ) в которой ш - целое число, равное 2 или 3, 40

К вЂ” водород или нитрогруппа, 5 занимающая одно из свободных положений бензольного к оль ца, при условии, когда одна иэ групп R1 и R - водород, то другая не может

45 означать водород или метил;

Ry — водород или С <-С -алкил;

R4, — группа где А, — прямой или разветвленный

С -С -алкилен;

R ийт независимо друг от друга— водород или С -С -алк ил, l или Один из R ) и К7 ВОдОрОд а другой — циклопропил или группа означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R< — группа где A — прямая связь или прямои

С -С -алкилен, причем А связана с пиридиновым циклом в положении 2,3 или 4, или R — группа

-(СН,),-N . (Х-К, 3

rpe R8 имеет указанное значение, при условии, что в этом случае, если

R — водород или С<-С -алкил, то

К не является С -С -алкилом или циклогексилом, или ихаддитивных солей с неорганичес- . кими или органическими кислотами, отличающийся тем, что в кислой среде с рН 1-6 эамещенную тиомочевину общей формулы

8 R3 нр- с — м.

R где R> имеет указанное значение;

К, имеет приведенные для R значения при условии, когда заместитель R4 имеет свободную первичную или вторичную аминогруппу, то она защищена карбонилсодержащей защитной группой, при нагревании подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

16

1604157

В1-Сн- С-В2

1 ЗР 0

Таб.лица 1

Структурная характеристика исходных тиомочевин формулы

0, со-лн-с-вн-р, 4

T. пл. 119 — 120 С

-(сн,),-N o

Масло, тонкослойная ароматография (ТСХ)

Rf ** 0,51

CH C1 - МеОН

90/10 (по объему) (2)3

С2Н5 сн з

-(cH,), — к

-(Сн,), -н о

-(сн,),-> ) Т. пл. = 67-69 С

Масло

Т. пл. =98-99 С

Т. пл. = 70 — 71 С

Т; пл. = 48-49 С о

Т. пл. =93-94С

Масло

Т. пл. = 65 — 67 С

5 где R и R< имеют указанные значения, или с соответствующим ему соединением в котором карбонильная группа

-(сн,),- х,)

lc x Л 2)Зсн3 Н2 2, (сн )сн. н(снд)

- CH»,-

СН(СН з) g

С2Н5

-(сн,)„- м

С2Н5

-(cH,),-Г3

СН3 защищена в форме ацеталя, с последующим в случае наличия удалением карбонилсодержащей защитной группы и выделением целевого продукта в виде свободного основания или в виде аддитивной соли с неорганическими или органическими кислотами..

1 6041 57

0

Т. пл. 55-57 С

СН3 ! . СН3

2 г Нз

3 — (сн,), -мД

Масло

К. Н2 3 ц Т. пл, -(сн,).->х

ВОС СН3 T. пл. ь)г, а Е 3 H3 (Сн } нГ т. пл.

4 . 1, 3 Н3 — (СН ) щ Масло

С,н, — (сн ) н х.

30С вЂ” СН2 ° /

1 сн . ) 57 — 58 С

73 - 75 С

72 — 74 С

74 - 75 С

31 - 35 С

45 - 48 С

Т. пл. = 152 — 153 С

T. пл. = 98 - 100 С

4,СМ

Т. пл. = 158-159 С

-(сн,}, Ъ

Т. пл. = 146-147 С

-(сн,}, МТ. йл, = 118-119 С (сн 2) 3 + + сн 3 сн(сн,), -(m,}, -я

Масло

СНф з)2

Продолжение табл. 1

1604157

Продолжение табл.1

Т. пл. = 142 — 143 С

Т; пл. =81 -82 C (215

Т. пл. = 118 — 120 С

Таблица 2

Структура и характеристики .проиэводных тиазола формулы

Ьг или их аддитивнык солей

С вори— (cn,),-» о

Дихлоргидрат

220-221 (iPrOH-Et+0) 2 44244 А

-(Cs,),-к О

Дихлоргид рат

216 — 217 (iPrOH) 3 44284 
-(CHR)3-»О Дихлоргидрат

264 — 265 (iPrOH-EtOH95) 4 44285 А (Сгн5

С,Н, О

5 44286 А

Сухцинат

110-111 (iPrOH-iPr О) (ен|) з

6 44345 А

l °

Дихло рг ид ра т

181-182 (Et>0) Сг 5 (С 213

С2%

СгН5 (иг)з

СгБ5

7 44346 А

Дихлоргндрат

0,5 Н20; 143-144 ацетон

СН

8 44347 А

Дихло рг ид рат

199-200, и цихлогек- . сан Et>0

СН3

:! 604157

2!

Продолкеиие табл. 2! 4

С,К5 (2)2

С 2%5

С К

-СНЭ (СН2)2

I с,н, Н

СН3

2)2

-СН

-СН

0"

-(7

Дихлоргидрат

193 - 194 (ЕгаО) -(ca,j,—

9 44372 А

10 44373 А

ll 44374 А

12 44421 А .

13 44422 А

14 44424 А.15 44434 А

16 44435 А

l7 44436 А

18 44437 А

19 44438 А н / Cl

Ф

СН3

I (СН2)3

СН

С2Н5

I (сн212» с,н, С,Н5

I — (СН 212

С2Н5 . с,н, 1

-(2)2

С,Б5 с,н

-(сн,),-» !

С2К5 с,н, 1

-(сн21,-». !

C,Í5

Дихла рг идра т

Н7П1 1 47 1 481 (ацетон, Et 0) Дихлоргидра т

0,5 H@O4 184-185 (ацетон, Et О) Дииалеат

1 09-11 1 (iPrOH, Et О) Дихлоргидрат

224-226 (iPrOH Kt О) Дихлоргидрат

162 — 163 (iPrOH Et О:

Дихлоргидрат

216-217 (1РгОН), Et О.

Дихлорг идрат

0,5 НаО, 148-!49 (!.РгОН, Et 0) Дихлоргидрат

0 1 5 НаО 167 168 (1РгОН, гРг О) Дихлоргидрат

0.5 Н O

154-155 (Et О) Дихлоргидрат

0,5 HO

190-195 (разложение) (Et 0) 23!

604157

Поодолнениа табл. 2

4 I

Ят408а

1 (СН ) У О&М33&РГИдр&т ((3() (1110, iP&00) «I) у

20 44451 А

«р\) Снз

-(сн м

Дихлоргидрат

2) 3 у 184-186 (разлоСЕ ненне) .(iPtOH, Et<0) 2I 4 4465 А — (сн))3-н ) 22 44466 А

«СН

Днхлоргндрат

204-207 {раэлонение) (iPrOH) СЕ

0 (Щ ),Я

СЕ3

Дихпоргидрат

235-236 (разломе мне )

{жоН, iPi,о) 23 44467 А

Сas

-(сн)) 3н

24 44468 А

Дмхлоргндрат

196 - 199

{iPi0Ho 1Р фО) Сгн5. (2as

-(,", -)((}, -(ca 3);и

С2Н8

Днхлоргндрат

185 - 190 (раелоненне) (1РВОНЭ EtaO)

25 44469 А

26 44488 А

-(СН3)зДихлоргндрат

178-180 (EttO) г 4 3)3 0&ГРГ&ррндрар

СН(СН (CBP)3N III&0 l30-133

СН(И I (iP&00, 11&,0} Цг

1 °

27 . 44489 А

28 44490 (3)P

Дмхлоргндрат

250 (разломе» нне) (EttO) 25

1604)57

Продолзгеиие табл, 2

Т °

4 !

3 с22(сзгг) г

-(Cn2)2-»

С22(С222) г (схг) 3 сиз

-(Са3) г — Зг

I (С22 г) 3 Сиз

-4, -Сз

О (222)2

Н (саг)з»

29 44491 A

30 44492 А

3l 44493 А

32 44494 А

33 44515 А

34 44516 А

35 44573 А

36 44574 А

37 44575 А

38 44576 А

-сн;{ Б

222C+саз 3 СНЗ (С22 2) 3»

CH 3!

-(Сз ) — » гз

СН3

С 2К5 (2)3»

С2Н5

СЕЯ 5

-(с"*)3»

С,Н5 ÑÍ3 (2)3

СЕ, (сиг)2» о

Дихлоргкдрат

1 Н093 (Ec,O) Дихлоргидргт

147 (ацетон) (ю о) Дихлорг идрат .

I НаО 141. (iPrOH2 i О, Н 0) Дихлоргидрат

1 Н0114 (iPrOH2 Ett0) Дихлоргидрат

1 НаО 88-89 (Et 20) Дихлоргидра т

1 Н20 91-93 (Ес О) Дихло ргид ра т

96 С (Et О) Дихло ргидрат

155 С (Е тО-iROH) г

Дихлоргидрвт

182 С (EtOH95-iPr0H) Дихлоргидрат

150-155 (Et О) 27

1604157

Продолхеиие табл. 2

6 г.

Диклоргид1рат

194 - 196 С (ев,о) Н

Дихлоргидрат

19! С (Et О) СН

Ди4умарат

138 - 140 С

{Et O) Г

Н

Диз13ума рат

)40-1444С (Et о) сн

Дихлоргидрат (1.5НаО)

78 82 С (et о) 1 2 3

39 44749 А

40 44750 А

41 44768. h

42 44769 Л

43 44770 А

44 44786 А

45 44791 А

46 44814 А

47 44832 А

48 44862 А

49 44887 А

Н С1 з (С2)3 а, С,Н5

-(сй,), х (2 5

С2К3

-(сиз) 3

С,Н5

СВ3

1. (Схз)3 (Нз

-(сн,),-"„) 3, "Э

-(CH2) 3N (НЗ

-(Сй212 Z

СН3 . 3

-(сиз) 3-х

СН3

-(Ж ) зз

t,С" (С В)2 (2}З, (. н{ :н,), Фумарат

121-3 С (Етого) Фумара т

182-184 С (Еаао) Дихлоргидрат .(!Нао) 168 С (ес о) Дихлоргидрат (0,5Н о)

175-176 С (Ест) Дихпоргидрат (0,5нао) !65 С (Et О) Трихлоргидрат (1н о)

249-251 С (Et<0) 29

)604157 Продолжение табл.2 „

Дифумарат (0,5наО) !

73 174 С (Et@0) Дихлоргкдрат

1!4-116 С (Ett0) Ф

Дихлоргидрат

180-185 С (Et2O) Дихлоргндрат !

65-167 С (iPrO!1-Et О) Дихларгидрат (1Н20).

155-156 С (ацетон) ДиФумарат !

47-148 С (Et О) Фумарат (1Н О)

226-228 С (к,о) Дихларгндрат

82 С (Et О) (сав

Фумарат

123 С (кс о) 50 44907 А

51 44908 А

52 44914 Л

53 44915 А

54 44916 А

55 44963 А

56 44964 А

57 44965 А58 44967 А

59 45001 4

60 450!5 А

Н С СН3

СЕ3 СН3

1 I

Се С-Сер

2( с 3 Щ

Ca(m 3)2

-(Ф2)2-N

I (1) 2 3 !

2С СНN

2)

3 W3 (н )3 M м ен3 (н(ЖЬ (ли) зх (1) 2

- агав)зи) 3

"(еаза) з

© 3

-(сн,) х 3

Трихлоргидрат

)45-150 С (Et 0-iPrOH)

Дихларгидрат (0,5Н, С) 210 С (Et ) ) 604) 57

3 (4

1 2

Дихлоргидра т (0,5Нао)

207-208 С (ЕйеО

61 45016 А

l °

Дихларгидрат (О, 5Н О)

165-167 С (Et+0) .62 45018 А

0 3

Дихлоргещрат

238-240 С (Et@0) 63 45023 А

ОН

-(сн,), ннсн, Дифумарат

138 - 140 С

64 45030 А н,с осло ргидрат (0,5Нао)

222-225С(Кт.,О) 65 45035 А

° !

Триг емифумарат

129-130 С (Et О) Н

66 45038 А

Тригемифумарат.

102-1 03 С (ксеро) Н 67 45043 А

° !

Дихлоргидрат (1Нео) 130-132 C (Et О) 68 45079 А

П

Джлоргидрат (Oъ5H O) 228 G (EtzO) 69 45080 А

Тригемифумарат

1 25-1 26 С (Et 0) «и»

-СеН, 70 45088 А

СИЗ!

71 45107 А 2 б

l 2

3 сн3

CI Cl

Продолжение табл. 2 сн

-(eHI)i-7

Снз

CHg

-{си м

СИ фумар, !!4 С (Е! 0) сн 2

l604l57

34

Продолжение табл. 2

3 3 г

СНЗ ,ф Мояохлоргмдрат (g)Pt (IH,O) 202 С (ес О)

72 45108 А

3 (E

СЕ3 («)р . Мононноатнааат

© 3

74 45137 А

-((Е 1) » ВФНтааат С Н

2 о (кс о) 75 45154 А

76. 45190 А с 3 3

Дйхлоргидрат

246-248 С (кс о) 77 44813 А

Дихлоргидрат

125-126оС (ВЕ О) 78 44833 А —.сн,-Я

79 44839 -А

&О . 44840 Л

Дкхлоргндрат

225-226 С (ИВ О) 212

И 44856 А а

1 2

-(сн,),-»

Двфунара т

<0,5Цхо)

116 — 118 С (Ес О) Дкклоргющрат (0,5H%) 245 С (Е 20) Дюоюргмдрвт (1Н О) °

219 - 220 С (Кс О) 1 604157

Зб

3 1

1 2

82 44863 A

-СВ2

83 44864 А.Н

-СН, 1

84 44902 А

Дихлоргйдрат

200-222 С (Кено) (Е2 2)г

85 44903 А сн Ф Ъ gsxnoprxgpav (1Нао) 133-135 С (Et o) 86 44904 А (!H3

87 44905 А

-((:НД2

88 44906 А

89 44913 А

Монохлоргидрат

1» С (Et O) (Н 1 1ф Монохлоргндрат

221 с (ке. 0) .

90 44911 А

91 44912 А

Монохл Ьрг идрат

150 С (Et 0) 92 44966 А

2 Н212

Фумарат . !48 С (Et О) .

93 44968 А

Фу22арат

147-148 0 (КЕ О) Qi

Ь б

d "Н.3

b б

Г ) (сн212— (».

-(сн,),-P

Продолжение табл. 2

Днхлоргидрат (2Нао) 111-112 С (at О) Дихлоргидрат (2Н 0) 237 239 С (Et о) .

Дихлоргндрат (0,5НаО) 183 С (Ett0) Дихлоргндрат (1,5Н О) 122 С (Et о) Дихлоргидрат (1н о) 173 с (Etio) 38

37! 604!57 (1

1 2

94 .44998 А

-Сн

95 45002 А

96 45106 А

2 Н

Дихлоргидрат

137 С (Et 0) 97 45124 А

СН

98 45122 А

99. 45123 A

Ианохлоргидрат

184 С (Et О) 100, 45169 А

1О1 45!85 А

)Я Дихлоргидрат

207-209 С (iPrOI) (2)2!

02 45221 А

103 45253 А

Ионохпоргидрат

160 С (Et О) ((н +ß !

04 45240 Е

Днхлоргидрат ! 91-192 С (Etio) Бзс 3

10S 45239 h. (ц 1 Дихлоргидрат Mg 227-229 С (Et О) СБ2 ( ((н (\)

- *C

Продолжение табл. 2 !

Дихлоргидра т ()H 0) 2!1 С (Et%0) Дихлоргид12ат (2нуО) 94 С (E tgO) Дихлоргидрат

213-216 С (EtgO) Нонохлоргидрат

)250 С (Е хО) Дихлоргидрат

201-204 С (iРгОН-EtOH) Оснояание (!НаО)

163 C (Еех0) 40

1604157

Продолжение табл,2

Монохлоргндрат

2 (0,5Н О)

200-201 С (Etio) 106 45255 А

107 45264 А ((Н ) уН ) Оксалат

170 - 172 С

108 45258 А (ацетон).

П р и м е ч а н и е. iPrOH - иэопропанол; РтОН - пропанол; EtOH 95 " этанол 95

Et 0 - безводный диэтиловый эфир; iPr Π— аиизопропиловый эфир.

Таблица 3

Структура и характеристики тиомочевин формулы

141-143 С

Р 213 Q

Темп е ра тура плавления

Дихлоргидрат

221-22З С (iPr0H-Et О) 42

1604157

Таблица 4

Структура и характеристики лроиэводных тиааола формулы к! з х „ в виде аддит вньпс солей

Выделенная соль! Т» лл» °

ПриМер

У кода соединения SR

Н 3

113 45215 А

-и м-сн, Н

Монохлоргидрат

210-211 С (EC20) 1!5 45223 А

С,Бьж3 (Я3 Оксалат

44-45 С

116 45191 А н,с з 3

117 45257 А

С, 114 45216 А

1

Е ЕН3 и, Монохлоргидрат (IН2О) 1 45«147 С (Ей О) Дихло рг ид ра т

231-232 С (Е О) Дихлоргидрат

224-226 С (iPr0H-iPr+O) 1604157

Таблица 5

Пример Ф кода соединения SR

3 2

44317 А

119

СгН

3 2 — Ц Дихлоргидрат

170 С

3 5 (iPr0H-Et20) 44323 А

120

44326 А

3 3

121

3 3

44327 А

122.3 3

44392 A

123

СгЯ5

2 2 — Я Дихлоргидрат (» Н 05Н0181 С

2 5 (Et 0-PrOH) 124

44393 А

Структура и характеристики конденсированных тиазолов формулы хн-(сн,)„-х;

R7 в виде их аддитивных солей R6 ш и -Я

Соль

Т..пл. (растворитель) Дихло рг идра т

2170С (iPrOH-Et0H 95) Дихлоргидрат

0,5 НеО 192 С (iprOH-ipr O) Дихлоргидрат

1 80198 С (Et, О) (Дихло рг. идра т

0,5 Но

245 С (ра зложение) (Et 0) 45

1604157

Таблица 6

Сродство производных тиазола по отношению к рецепторам М< и М

SR 44284 А

SR 44286 А

SR 44318 А

SR 44323 А

SR 44326 А

SR 44327 А

SR 44345 А

SR 44346 А

SR 44347 А

SR 44372 А

SR 44373 А

SR 44374 А

SR 44393 А

SR 44411 А

SR 44421 А