Способ получения 3-[1-(1н-имидазол-4-ил)алкил]- оксибензолметанолов

Патент 1628857

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-Ј1-(1Н-имидазол-4-ил)аггкилТ-оксибензолметанолов ф-лы ОН YI где R.J ,Ra,R3,.H Rs которые могут быть одинаковыми или различными, представляют каждый атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 . атома С; один из радикалов v и Y2 Н, а другой - гидроксильный радикал, которые проявляют антиигаемические свойства« Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут гидролизом в водной кислой среде соответствующего (2,2- диметил-4И-1,3-бензодиоксин-6 (или 8) шЛалкил -1Н-имидазола. 1 табл. л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

OH, N

4Ь, Ю

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613197/04 (62) 4203647/04 (22) 22.12.88 (23) 03.11.87 (31) 8626287 (32) 04 ° 11. 86 (33) GB (46) 15.02. 91. Бюл. Р 6 (71) КЗЦБ С.А. (ВГ) (72) Эрик Коссман, Иан-Пьер Герт

Жан Гобер и Филипп Мишель (ВГ) (53) 547.78/785.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I. И.: Мир, 1973, с. 228. (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ 3- (1 -(1Н-ИМИЛАЗОЛ-4-ИЛ)АЛКИЛ -ОКСИБГНЭОЛМЕТАНОЛОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-(1-(1Н-имидаэол-4-ил)алкил -оксибензолметанолов ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых 3- $1-(1Н-имидаэолI

4-ил) алкил -оксибензолметанолов или, их солям, которые могут найти примене: ние в области терапии. .Цель иэборетения вЂ” синтез новых соединений ряда бензил-1Н-имндазолов, проявляющих помимо тех видов активности, которые характерны для данного ряда соединений, еще и антиииемические свойства.

Примеры даны беэ ограничения, для получения 3Г1-(1H-нмидаэол-4-ил)ал„„Я0„„1628857 A 3 (gI)g С 07 D 233/58//А 61 К 31/415 где R1, R<, R» R 4 и R которые могут быть одийаковыми или различными, представляют каждый атом водорода или алкильный радикал, содержащий 1-4 . атома С; один из радикалов 7< и YzH, а другой - гидроксильный радикал, которые проявляют антиииемические свойства. Цель вЂ” разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут гидролизом в водной кислой среде соответствующего 4- 1-(2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6 (или 8)ил алкил -1Н-имидазола. 1 табл. кил -оксибенэолметанолов по изобрете- I QQ нию и их промежуточных соединений. ; (Д

В этих примерах спектры ядерного маг-, а нитного резонанса (кИИ) определены

I при помощи прибора Леркина-Элмера при

60 мГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего эталона, хими- ф ческие замещения указаны в дельта (ппм) . CA

Пример 1. Получение имидазоловых соединений.

А. Получение бромированных производных, прототипов металлоорганических производных.

1628857

1 . 8-Бромо-б-хлоро-2, 2-диметил4Н-1, З-бензодиоксин.

1а. 3-Бромо-5-хлоро-2-оксибензолметанол, 5

Растворяют 880 г (4,241 моль) 2бромо-4-хлорофенола в 8,2 л водного раствора формалъдегида с 38Х. (приблизительно 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют частями. 10

rto 100 г. одновременно 1., 380 г (24 моль) гидроокиси калия. Присоединение производят в течение 150 мин при 18вЂ”

23 С. Поддерживают еще переменивание в течение 2 ч при комнатной темпера- 15 туре, затем нагревают постепенно до

40 С на водяной бане. Реакция слегка экзотермическая и температура- среды стабилизируется около 45 С. Продолжа6 ют перемешивание. в течение 178 ч при 20

40 С. Зятем реакционную среду охлаж-, дают. Добавляют. к ней 2 л воды и подкислявт до рН 3 при помощи 1420 мп концентрированной. соляной кислоты.

Экстрагируют 2 л дихлорметана, потом 25

:еще 6 раз 1 л дихлорметана. Промывают органическую фазу 2 л:воды, сушат ее на сульфате натрия и. выпаривают растворитель при пониженном давлении,.

Полученный сирой остаток (1490 г}. 30 содержит приблизительно 68,8Х 3-бромо- "

5-хлоро-2-оксибензолметанола и приблизительно 23,8Х непрореагироввавшего . исходного 2-бромо-4-хларофенола. Эту смесь используют в таком же виде в следующей стадии.

1б . 8-Бромо-б-хлоро-2, ?-диметил4Н-.1, 3-бензодиоксин ..

Сырой остаток (1490 г), выделенный на предьдущей стадии, растворяют в

20 л толуола и 4,68 л .2,2-диметоксипропана в присутствии 296 r монтморил- лонита К10 (свежедегидратированного азеотропной перегонкой с толуолом) .

Температура смеси сама повышается до

30 С, поддерживают перемешивание при этой температуре в течение 115 ч. .Фильтруют реакционную среду и удаляют толуол при пониженном давлении. Очищают полученный остаток перегонкой при пониженном давлении.

Получают 527 r 90Х-ного чистого

8-бр омо-6-хлор о-2,? -диметил-4Н-1, 3-. бензодиоксина (анализ хроматографией

НРЬС) . Т. кип. 100-112ОС/О, 026 мбар.

Общий выход 75Х (вычисленный по отношению к применяемому 2-бромо-4-хлор офенолу) .

Спектр ЯМР (СПС1 ), g: 1,55 (6Н, C(CH ) ) 4,78 (2Н, S, CHg); 6,9 (1H, m, АгН); 7,4 (1Н, m, АгН), 2. 6-Бромо-2, 2-диметил-4Н-1, 3-бенэодиоксин.

2а. 5-Бромо-2-оксибензолчетанол.

Это соединение получают, как указано в 1а, из 4-бромофенола.

После выпаривания дихлорметана, служившего для экстракции, отбирают

709 r остатка, который хроматографируют на 1,2 кг двуокиси кремния (растворитель дихлорметан). После выпаривания. растворителя получают

602 г остатка, содержащего прибли-. зительно 50Х 5-бромо-2-оксибензолметанола (анализ хроматографией HPLC).

Этот остаток используют в таком же виде в следующей стадии.

2б. 6-Бромо-2,2 -диметил-4Н-1,3бензодиоксин.

Растворяют 572 r остатка, полученного в предыдущей стадии, в 12 5 л сухого толуола и 2,94 л 2,2-дицето ксипропана. Добавляют к раствору

186 г монтмориллонита К10 и перемешивают смесь в течение 25 ч при комнатной температуре.

Фильтруют, перегоняют органическую фазу при пониженном давлении и повторно растворяют остаток в 600 мл толуола. Этот раствор пропускают через колонну, содержащую 3 кг окиси алюминия (растворитель 6 л толуола).

Элюат выпаривают при пониженном давлении и оставляют 1.80 г остатка, который перегоняют при пониженном давлении. Получают 60 r 6-бромо-2,2-диметил-4Н- 1,3-бенэодиоксина. T.êèï.

110-130 С/0,027.мбар; Выход, вычис-. ленный по отнонению к применяемому

4-бромофенолу приблизительно 10Х.

Спектр ЯМР (CDCIg), 3: 1,52 (6Н, 8, C(CHq)z); 4,80 (?Н, S, СН ); 6,71 (1Н, d, J=7,9 Гц, АгН); 7,07 вЂ” 7,5

;(2Н, m, ArH).

3. 8-Бромо-2,?,6"триметил-4Н"1,3бензодиоксин.

Это соединение получают по методу

Н.F,.ÊAÒÅ и D.I.CHAN. Егo вьщелявт в форме остатка, который используют в том же виде в следующей стадии.

В. Получение 4-(R -CO)-1Н"имндаэолов.

1. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоKcальдегид.

Это соединение получают по методу

I.L.Ке11еу и др.

4б. 1(1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-этанол.

5 162885

1а. 1-Трифенилметил-1Н-имида зол-4метанол.

Это соединение получают по методу

I.L.Kelley и др. Выход 71,3Х. T.ïë.

236 С.

1б. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксальдегид.

Это соединение также получают по методу I.Ь.Ке11еу и др. с выходом

87,5Х. Т.пл. 190-198 С.

2. 1-Метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид.

Этот продукт получают по способу

G, Lindgren и сотр. 15

3. 5-Метил-1-трифенилметил" 1Нимида зол-4-кар боксал ьд егид.

За . 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по извест20 ному методу. Выход 59,3Х, 3б. 5-Метил-1-трифенилметил-1Нимида з ол-4-мета нол .

К раствору 100 г (0,673 моль) 5-метил-1Н-имидазол-4-метанола в 1,5 л

25 диметилформамида, поддерживаемому межпу 10 и 14 С, добавляют за 15 мин

230 мл (1,659 моль) триэтиламина.

Затем вводят между 8 и 11 С раствор, содержащий 192 г (0,69 моль) хлористого трифенилметила в 2 л диметилформа30 мида.

Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч, затем выливают ее в 14 л льда. Продолжают перемеиивание в течение 1 ч, затем фильтруют осадок, ко- 35 торый промывают 6 л воды и осунают.

Этот осадок поглощают затем в 4 л этанола при кипении и нерастворяемую фракцию отделяют фильтрованием при высокой температуре. Таким путем отбирают первый поток (19 г, т.пл .

255-260 С) желаемого продукта. Спиртовой фильтрат фильтруют при высокой температуре на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании . 45

Второй поток продукта кристаллизуется, его отделяют фильтрованием: 28,3 г (т.пл. 255-262 С),. Наконец, перегоняют фильтрат при пониженном давлении и растворяют остаток в I л смеси дихлорметана-метанола 95:5 и полученный . раствор очищают пропусканием через колонку с 1,8 кг двуокиси кремния (0,2-0,5 мм) (растворитель смесь дихлорметана-метанола 80:?О). Отбирают еще 72,1 r продукта.

В целом получают 119,4 r, содержащих практически один из двух возмож7 6 ных изомеров 4- и 5-положения, а именно 5-метил-1-трифечилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Выход 50, 1Х.

Полученный продукт используют в FoM же виде в следующей стадии.

Зс. 5-Метил-1-трифенилметил-1Нимида з ол-4-кар бокс альд е гид .

Нагревают при флегме в течение

85 мин в присутствии 32,65 r (0,3?5 моль) МпО, раствор 19 г (0,0536 моль) продукта, полученного в предыдущей стадии, в 400 мл хлороформа. Удаляют соли марганца фильтрованием на дикалите и перегоняют фильтрат. Перекристаллиэовывают остаток из 200 мл этилацетата. Получают первый поток 4,37 г продукта.

Второй поток 9,43 г получают еще после концентрирования маточных раство.-ров до объема 60 мп и кристаллизации, Выход 73,5Х. T.ïë. 195-196 C.

Полученный продукт содержит один изомер положения.

Найдено, Х.: С 81,37; Н 6,25;

N 7,95.

С 4 Н о Ч О.

Вычислено, Х: С 81, 18; Н 5,68;

N 7,95.

4 . 1- (1-Триф енилметил-1Н-имидазол4-ил) -1 -этанол.

4а . Альфа-метил-1-трифенилметил1 Н-имида зол-"4-метанол .

Нагревают при флегме в течение

90 лин смесь 221,3 г (?,544 моль) двуокиси марганца и 56, 9 г (О, 161 моль) альф аметил-1-трифенилме тил-1Н-имиц-.азол-4-метанола, растворенного в 2,5л хлороформа. Затем охлаждают раствор приблизительно до 50 С, фильтруют и удаляют хлороформ перегонкой.

Растворяют остаток в 400 мл иэопропилового спирта и фильтруют раствор при высокой температуре на норите. Продукт кристаллизуют охлажпением. Получают 32,8 r (1-(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)-1-этанола.

Выход 58Х. Т.пл. 158-160 С.

Найдено, Х: C 81,89; Н 5,65;

N 7,90.

1628857 Ф4 20 2

Вычислено, i!: С 81,8?; Н 5,68

N 7,95.

5. 1 вЂ” (1-Трифенилметил-1Н-имида зол4-ил) -1-пентанон.

5а, Альфа-и-бутил-1-трифенилметил-1Н-имида зол вЂ” 4-метанол.

В атмосфере аргона медленно добавляют раствор О,?? моль бромистого 1-áóòèëìàríèÿ в 75 мл тетрагидрофурана к 67,6 r {0,2 моль} 1-трифенилметил вЂ” 1 H-имида з ол-4- кар б о кс ал ьд е гида, полученного, как указано в 1б, в

500 мл тетрагидрофурана. Температуру 15 смеси поддерживают приблизительно при

20 С охлаждением на ледяной бане.

Когда присоединение заканчивают, перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют последо- 20 вательно 11 r хлористого аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат на сульфате натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Перекристал- 25 лизовывают остаток из смеси этилацетата-простого диэтилового эфира 2: 1.

Получают 45,8 r альфа-и-бутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 587.. T.ïë. 119-120 С. 30

Найдено, : С 79,13; Н 6,82;

И 6,65

С 27 Н 28 " 1,„0

Вычислено, : С 81 8?; Н 7 07;

5б. 1 (1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил ) -1-п ент а кон .

Это соединение получают, как указано в 4б„,, из альфа-п-бутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, полу- щ ченного в предыдущей стадии.

Маслянистый остаток, полученный после выпаривания хпороформа, очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель дихлорметан). Получают 45

39 r 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1.-пентанона.

Выход 85,37. Т.пл. 115-118 С.

Найдено, : С 82,18; Н 6,61;

И 7,14.

СЛ еб NgO.

Вычислено, С 8?,23; Н 6,60;

7ь11 °

С. Реакпия металлоорганического производного с 4-(К -СО)-1Н-имидазо3 55 лами.

1 . Альфа-(б-хлор о-2, 2-диметил-4Н1, 3-бензодиоксин-8-ил }-1-трифенилметил-1Н-имида зол-4-метанол.

К суспензии ?6,73 r (1 моль+107 избытка) магния в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мл дибромметана и нагревают приблизительно до 30 С, чтобы начать реакцию. 3ао тем добавлявт капля по капле 277,5 r (1 моль) 8 вЂ” бромо-б-хлоро-2, 2-диметил4Н- 1, З-бензодиоксина, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, чтобы температура среды не превышала 40 С.

Присоединение продолжается приблизительно 150 мин .. Охлаждают магнийорганическое соединение приблизительно до 10 С (частичное осаждение) и добавляют к раствору 338 г (1 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в ?,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до О С. Во время присоединения температура смеси постепенно повышается до 20 С. Продолжао ют перемешивание еще в течение 1 чпри этой температуре, затем добавляют

53,5 г (1 моль) хлористого аммония.

Перемешивают в течение 1 ч,.добавляют еще 18 мп воды и поддерживают перемешивание в течение дополнительного часа.

Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Поглощают остаток в 5 л дихлорметана и промывают 2 л воды, содержащей 30 г бисульфита натрия. Отделяют водную фазу и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушат на сульфате натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают приблизительно из 4 л толуола при 80 С и. фильтруют при высокой температуре на норите.

Таким путем получают 335,6 r альфа(б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,.3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, который содержит одну молекулу толуола. т.rrsr. 120 С до 188 С.

Найдено, X: С 74,78> Н 5,24;

N 4,73.

С рН „С1. 1,0 +С,Н8.

Вычислено, 7.: С 76,8.1; Н 5,78;

N 4,37.

Получают следующие соединения по методу, укаэанному в 1.

?.. Альфа-(б-хлоро-2, 2-диметил-4Н1, 3-бензодиоксин-,8-ил) - t ìåòèë-1Нимидаэол-4-метанол.

Из 8-6роМо-б-хлоро-2, 2-диметил4Н-1,3-бенэодиоксина и 1-метил-1Н1628857

1О

1 ).

6. АльАа-(б-хлоро-2, 2-диметил-4Н1, 3-бензодиоксин-8-ил) -альАа-метил-1триАенилметил- I Н-имидазол-4-метанол. имидазол-4-карбоксальдегида. Присоединение магнийорганического соединения осуществляют при О С.Выход 63,5Х.

Т.пл. 131-136 С (этилацетат).

Найдено, Х: С 58,47; Н 5,54;

N 8,97; Cl 11.49.

С„7Н, С1ИгОЗ.

Вычислено, Х: С 58,35; H 5,51;

N 9ю08; Cl 11,55 °

3. АльАа-(б-хлоро-2,2-диметил-4Нi 3-бензодиоксин-Я-ил) -5-метил-1-трифенилметил-IН-имидазол-4-метанол.

Из 8-бромо-б-хлоро-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксина.и 5-метил-1-триАенилметил-IН-имидазол-4-карбоксальдегида. Присоединение магнийорганического соединения осуществляют при

0 С. Выход 50Х. Т.пл. 100-120 С (ацетонитрил) °

Спектр ЯМР (CDC1)),1: 1,4 (6Н, m СН -С-СН ); 1,94 (ЗН, $„ СН ); 4,79 (2Н, $, СН ); 5,98 (1Н, $, СНОН);

6,65-7,70 (IЯН, ш, АгН+IтоН).

4. АпьАа-(2,2,6-триметил-4Н-1,3- 25 бензодиоксин-Я-ил)-1-триАенилметилIН-имидазол-4-метанол.

Из Я-бромо-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксина и 1-триАенилметил-IНимидазол-4-карбоксальдегида. Магнийорганическое соединение добавляют при комнатной температуре. Продукт реакции очищают хроматографией на двуокиси кремния (15 рм) (растворитель: дихлорметан-метанол 98:2) . Выход ЗIХ. Т.пл. 205-215 С (ацетонит35 рил) .

Спектр ЯМР (CDC1„ ), $: 1,3 (3Н, S, СН, -С-СН, ); 1,38 (3Н, S, СН,-С-СН,);2,2 1 (3Н, S, СНз); 4,78 (2Н, S, СН2); 6,02 (IН, шир. S, СНОП); 6,7? (2Н, m, ImH+

+ОН); 7,0-7,65 (18Н, m, АгН+1шН) .

5. АльАа-(2, 2-диметил-4Н- I, 3-бензодиоксин-6-ил) -1-триАенил- I Н-имидазол-4-метанол .

Из б-бромо-2, 2-диметил-4Н-1, 3бензодиоксина и 1-трифенилметил-I Нимидазол-4-карбоксальдегида. Температура реакционной смеси не превышает

40 С. Выход 54,5_#_. Т.пл. 155-162 С (ацетонитрил) .

Спектр ЯИР (ВМ$0),8: 1,43 (6Н, S, СН6-С-Сну) 1 14,77 (2Н, $9,СНЯ); 5 53 (2Н, S, CH и ОН); 6,6-7,7 (2ОН, m, ArH+ mH

Получают магнийорганическое соединение Я-брома-б-хлоро-2, 2-диметил-4Н1,3-бензодиоксина, .как указано в 1.

Затем в течение 20 мин и при температуре, не превышающей ?5 С, добавляют 15 r (0,046 моль) этого магнийорганического соединения к 15 г. (0,0426 моль) 1-(1-триАенилметил-i Íимидазол-4-ил) -1-этанола в растворе в 150 мп тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду 2,5 г хлористого аммония, растворенного в 50 мп воды. Экстрагируют дихлормвтаном. Органическую Аазу сушат на сульАате натрия, потом перегоняют. Остаток очищают хроматограАией на двуокиси кремния (растворитель:смесь дихлорметана-метанола 98:2) °

Получают 5,68 r альАа-(б-хлоро-2,2диметил-4Н-I,З-бензодиоксин-Я-ил)-альАа-метил-1-триАенилметил-IН-имидазол4-метанола. Т.пл. 182-184 С (этилацетат). Это соединение идентично соединению, полученному в примере ?В.

7. АпьАа-и-бутил-альфа-(6-хлоро2, 2-диметил-4 Н- I, 3-бек з оди оксин-8-ил)вЂ”

1-триА енилметил-1 Н-имида зол-4-метанол.

Это соединение получают, как предьтдущее соединение, осуществляя реакцию магнийорганического соединения

Я-бромо-б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1 3бензодиоксина с 1-(1-триАенилметилI Н-имида зол-4-ил) -1-пента ионом. Выход 54,6Х. Т.пл. 124 С (петролейный эфир) .

Спектр ЯМР (CDCl g), Р: 0,6 вЂ” 3, 3 (15Н, m С4Н у и СНз-С-СНЗ); 4 ю 26 (IH> шир . S, ОН); 4, 78 (2Н, $, СН ); б, 78,0 (19Н, m, АгН+1тпН).

8. Альфа-(2,2-диметил-4Н-I,З-бенэодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4метанол (хлоргидрат).

Подвергают гидрогенолизу 15,88 г альфа-(б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил) -1-метил-1Н-имидазол-4-метанола (полученного выше и в пункте 2), растворенного в 160 мп метанола в присутствии 3 г палладиро,ванного угля с IОХ при давлении водорода 3,5 бар нри 50ОС в течение

150 мин. Затем Аильтруют катализатор, удаляют растворитель и остаток перемешивают в простом диэтиловом эАире. ЭАирную Аазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.

1678857

Пример 2. Получение имидаэоловых соединений по способу 6).

А. Получение кетонов. (6-Хлор-2 2-диметил-4Н-1 3-бензоФ У

5 диоксин-8-ил) -(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)кетон.

Соединение получают по примеру 1В, 4б из альфа-(б-хлор-2,2-диметил-4Н1,3""бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилме"тил-1Н-имидазол-4-метанола (получаемого в примере 1С.1) . Выход 88% (практически чистый продукт) . Т .пл . 200-..

205 С.

Найдено, %: С 74,17; Н 5,03;

N 5,22; С1 6,73.

Сзу Нд С1И20 .

Вычислено, %: С 74,03; Н 5,05;

N 5,24; Сl 6,64.

В. Реакция кетона с магнийорганическим соединением.

Апьфа-(б-хлор-2, 2-диметил-4Н-1, 3-.

6 ен эодиоксин-8-ил) -альфа-метил-1-триф енилметил-1Н-имида зол-4-метанол.

Добавлявт суспензию 0,148 моль 25 йодистого метилмагния в l50 мп простого диэтилового эфира при 300С при комнатной температуре к 17,6 г (0,033 моль) (б-хлор-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенил- 3Q метил-1Н-имидазол-4-ил)кетона в растворе в 200 мл тетрагидрофуран.

Температуру реакционной среды повышают до 40 С. Когда присоединение заканчивают, поддерживают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 г хлористого аммония и поддерживают перемешивание еше в течение 1 ч. Затем добавляют

100 мл ВОды и экстрагируют реакцион 40 ную среду два раза дихлорметаном.

Сушат органические фазы на сульфате натрия и удаляют растворитепь при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют при.перемешивании 45 из простого диэтилового эфира. Получают 14,5 r альфа-(6-хлор-2 2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-альфаметил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4о метанола. Выход 80%. Т.пл. 182-184 С (этилацетат).

Найдено, %: С 73,98; El 5,65;

N 5,00; С1 6,49.

СМ 3

Вычислено, %: С 74,11; Н 5,63;

N 5,08; Cl 6,45.

Это соединение идентично соединеI нию, полученному в примере 1..0.6.

Пример 3. Получение имндазоловых соединений.

1. 4-Г(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) (метокси)метил)1Н-имидазол .(хлоргидрат) и альфа-(2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанол(хлоргидрат).

Подвергают гидрогенолизу 125,4 г (0,23 моль) альфа-(б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола), получаемого в примере 1.С.1, частично растворенного в 1250 мп метанола, в присутствии 6 г палладированного угля с 10% и. при начальном давлении водорода 2,7 бар. а

Реакции осуществляют при 60 С. 3атем фильтруют катализатор на гифлоцеле и удаляют метанол при пониженном давлении. Поглощают остаток в 100 мп метанола и охлаждают в ледяной бане.

Удаляют фильтрованием трифенилметан, который кристаллизуют,и выпаривают затем фильтрат. Полученный остаток перемешивают в течение по меньшей Мере 12 ч в 650 мп простого диэтилового эфира. Фильтруют осадок и промывают простым диэтиловым эфиром. Получают

64,59 r аморфного порошка, который образован смесьв требуемого спирта и

С-метилированного производного в отношении 35/65, которое определяют

ЯИР. Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.

Образец 5,36 r. этой смеси продуктов перекристаллизовываит иэ 20 мп смеси этанола-простого эфира 1: 1.

Выделяют 1,35 г чистого хлоргидрата .альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок-. син-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Этот гродукт не имеет четкой точки плавления (раэл.).

Найдено, %: С 55,81; Н 5,77;

N 8,94; Сl 11,83.

О НС1

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,40;

N 9,44; Сl 11,97, 0-метилированнов производное, которое образуется в.ходе гидрогенолиза, вцпеляют из реакционной среды, нейтрализуют присоединением аммиака и одновременно очищают хроматографией.

Полученный 4- ((2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)(метокси)метил -1Hимидазол превращают в хпоргидрат присоединением раствора соляной кислоты в метаноле. Т.пл. 150-155 С (разл.), l3

1628857 14

Найдено, : С 58,12; Н 6,08;

N 9, 10; С1 11,40.

С (@ H (g N gO g HCl

Вычислено,,: С 57,97; Н 6,12;

N 9,02; Cl 11,43.

2. Альфа- (2, 2-диметил-4Н-1, 3-бен. з одно ксин-8-ии) -5-метил-1Н-имида зол.4-метанол(хлоргидрат) и 4- ((?,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) (мето- 10 кси)метил -5-метил-1Н-имидазол(хлоргидрат) .

Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль) альфа-(б-хлоро-2,2-диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) -5- 15 метил-1-трифенил-метил-1Н-имида зол4-метанола (получаемого в примере

1.С,З), растворенного в 300 мп метанола, в присутствии 1,5 г палладированного угля с 10 . при давлении водо- 20 рода 3,5 бар при 50 С в течение 3 ч.

Затем фильтруют катализатор, удаляют растворитель и остаток перемешивают в простом диэтиловом эфире, чтобы удалить трифенилметан. Остаток, полу25 ченный после декантации эфирной фазы, отличается своим спектром ЯМР и представляет смесь, содержащую 65 хлоргидрата 0-метилированного производного и 35% хлоргидрата спирта. Эту 30 смесь используют в том же виде в следующей стадии.

3.4- (2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)(метокси)метил)-1Н-имидазол и 4- (2-2,б-триметил-4Н-1,3-бенео-диоксин-8-ил)метил)-18-имидееол.

Подвергают гкдрогенолизу 9,45 г (0,0183 моль) альфа-(2,2,б-триметил4Н-1 3-бензодиоксин-8-ил) -1-трифенилметил-.1 Н-имкда зол-4-метанола (полу- 40 чаемого в пример е 1 . С,4 ), раствор енкого в 300 мп метанола, в присутствии

0 6 r палладированного угля с 10 в

О течение 4 ч при 80 С при давлении водорода 2 бар. Затем фильтруют ката- 45 лизатор и удаляют растворитель. Полученный остаток перемешивают в простом диэтиловом эфире, чтобы удалить трифенилметан, затем хроматографируют на

700 r двуокиси кремния (10 м) (раст-50 воритель дихлорметан-метанол 95: 5) . Выделяют смесь 40:60 4-((2,2,6триметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) метил)-1Н-имидазола и 4-((2,2,б-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-Я-ил)(метокси)метил) -1Н-имидазола, идентифицируют спектром ЯМР присутствие соответствующего пика метокси-радикал (DMS0: g 3,13). Эту смесь используют в том же виде в следующей стадии.

4. Альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил) -1Н-имидаз ол-4-метанол.

Осуществляют, . как описано выше в 2, но исходя из альфа-(2,2-диметил4Н-1, 3-бензодиоксин-б-ил) -1-трифенилметил-1Н-имида зол-4-метанола (получаемого в примере 1С, 5).

Полученный остаток хроматографируют на двуокиси кремния (15ф м) (растворитель дихлорметан-метанол 95: 5) .

Выдепенный альфа-(2, 2-диметил-4Н1, 3-бензодиоксин-б-ил) -1Н-имидаэол-4метанол перекристаллизовывают из этилацетата. Т.пл. 96 С.

Найпено, ; С 64,37; Н 6,40;

N 10,68.

С ÈH16 NP 03

Вычислено, .: С.64,62; Н 6,15;

И l0,77.

5. Альфа-(2, 2-диметил-4Н-1, 3-бенз одиоксин-8-ил) -1Н-имида зол-4-метанол.

К суспензии 21,46 г (0,04 моль) альфа-(б-хлоро-2, 2-диметил-4Н-1,3бензодиексин-8-ил) -1-трифенилметил1Н-имидазол-4-метанола (получаемог о в примере 1С, 1) в 2 л аммиака и

200 мп толуола добавляют кусками

5,75 г (О,?5 моль) натрия. Поддерживают перемешивание в течение 40 мин, затем разлагают реакционную среду присоединением 6,42 г (0,12 моль) хлористого аммония. Добавляют 500 мп толуола, содержащего lО . метанола, отгоняют аммиак и добавляют еще 500 мп воды. Декантируют фазу толуола, сушат

1 на ульфате натрия, затем перегоняют.

Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей 3,3 мл концентрированной . соляной кислоты, и полученную суспензию экстрагируют простым эфиром. Затем водную фазу доводят до величины рН 8 присоединением бикарбоната натрия, потом экстрагируют дихлорметаном.

Удаляют растворитель перегонкой и получают 3,5 г альфа-(2,?-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил-(1Н-имидазол-4метанопа. Выход 33 .

Продукт образует хпоргидрат (перекристаллиэуемый из смеси этанола-простого эфира 1 .1), который имеет стекловидный вид и не имеет четкой точки плавления.

16 2885

Найдено, %: С 55,81; Н 5,77;

N 8,94; С1 11,83.

С 1 Н (6 N<0 3 НС1 °

Вычислена, %: С 56,66; Н 5,40;

N 9,44; С1 11,97.

6. Альфа-и-бутил-альфа- (2, 2-диме" тил-4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) -1Н-имида зол-4-метанол .

Осуществляют, как в 1, но при 80 С»10 о исходя из альфа-и-бутил-альфа-(6-хлора-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1-трифенипметил-1Н-имидазол-4метанола (получаемого в примере 1.С.7>.

Остаток, полученный после фильтрова- 15 ния трифенилметана и выпаривания метанола, используют в том же виде в следующей стадии.

7. Хлоргидрат альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-альфаметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Осуществляют, как в 2, но при

20ОС, исходя из альфа-(б-хлора-2,2диметил-4Н-1 3-бензодиоксин-8-ил)Э

25, альфа-метил-1-трифенилметил-1Нимидаэол-4-метанола (получаемога в примере 2.В). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100 С (разл.).

Образец для анализа получают перемеииванием в простом диэтиловом эфире. Т.пл. 72-90 0 (разл.).

Найдено, %,: С 57,94; Н 6,95;

N 8,12; Ñl 9,51.

С 1 и бN<О .eci.

Вычислено, %: С 57»97» Н 6,12;

N 9,01; Cl 11,43;

Пример 4. Получение исходных

4-р-/2,2-диметил-4Н-1,3-бензодноксин6-(или 8)-ил/алкил)-1Н-имидазолов.

4О

1.4- ((2,2-Диметил-4Н-1,3-бензадиоксии-б-ил)метил|-1Н остиаеол.

Падвергают гидрогенализу 3,4 r (О,О13 мояь) альфа-(2,2-диметил-4H1, 3 бенз64@аксин«6-кл ) «1 и-имида зол-4 45 метанола (получаемого в примере 3.4) в метаноле при 80 С в течение 5 ч в присутствии палладырованнога угля с 10% и при давлении водорода 2;8 бар.

Затем фильтруют катализатор и удаляют растваритель при понижеинаи давлении.

Палучеииый остаток храиатаграфируют на двуокиси кремния (растворитель дихлорметин-метанол 90: 10), Получают

3 г 4-1(2, 2-диметил-4Н-1,3-бензодиакскн-Ч-ил)метил "1Н-имидазала. Выход

94%. Т.пл. 150-170 С.

Сйектр ЯИР (ИИ80), f 1,45 (бН,S, СН - С-СН ); 3,78 (2Н» 8, СН ); 4,77 с

7 16 (2Н, S» СН ); Ь»577 (5Н, m. АгН+

+1mH) .

2а. 4- (2» 2-Диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил) метил (-1Н-имидазол.

Вводят 94,13 г (0,317 моль) хлоргидрата альфа- (2, 2-диметил-4Н-1, 3бензодиоксин-8-ил) -1Н--имидазол-4-метанола (получаемого в примере 3.1 или 3.5) в 1 л безводного жидкого аммиака. Дополняют растворение реакти» ва присоелинением 1 л тетрагидрофурана. Затем добавляют кусками 14,6 r натрия (0,634 моль). Через 5 мин после исчезновения натрия добавляют

34 г хлористого аммония и поддерживают переменивание реакционной среды в течение .получаса. Добавляют 1,56 л

10%-ного раствора метанола в толуоле.

Затем. отгоняют аммиак на водяной бане.

Добавляют еще 780 мл воды и отделяют . органическую фазу. Водную фазу экстрагируют два раза 500 мп толуола. Органические Лазы соединяют и праммывают 1 л воды, затем сушат на сульфате натрия и перегоняют при пониженном давлении.

Перекристаллизовывают полученный остаток из 900 мп ацетона при кипячении. Таким путем получают 57,8 r 4((2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8ил)метил -1Н"имидазола с т.пл..между

160 вЂ” 170 0. Выход 74,6%.

Найдено, %: С 69,15; Н 6,70;

N 11,53.

C ИН(6 НЕОS.

Вычислено, %: С 68,85; Н 6,56;

N 11,48.

2бе Такой же продукт можно получать на основе 0,8 г (0,0015 моль) альфа(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-нл)-1-трифенилметил-1Н-имидаэол4-метанола), получаемого в примере

1С, 1„ и 0,245 г (0,0106 моль) натрия по примеру 3.5. Остаток, полученный после выпаривания толуоловой фазы, храматографируют на 150 r двуокиси кремния (10р м) (растворитель этилацегат-метанол 95:5) . Получают 123 мг продукта, соответствующего продукту, выделенному в 2а.

Следущие продукты получали. по 2а.

3. 4-((2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодио иск и-8 "ил) метил ) - ) -метил-1 Н"ижда а ол .

Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-нл) -1-метил-1Н-имндазол-4-метанола (получаемого в приме17. 1628857

Найдено, Х: С 69,64; Н 6,95;

N 10,72. С Н Т О .

Вычислено, Х: С 69,74; Н 7,02;

N 10,84.

7. 4-11- (2, 2-Диметил-4Н-1, З-б ензо55 диоксин-8-ил) пентил1-1Н-имидазол.

Соединение получают восстановлением альфа-и-бутил-альфа-(7. 2-диметилре 1.С, 8), Полученный остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния

I (растворитель дихлорметан-метанол

98:2) . Выход 67 . Т.пл. 67-72 С (простой изопропиловый эфир-гексан) .

Найдено, .: С 69,93; Н 7,54;

N 10,78, С1g H 8NzOz

Вычислено, : С 69,74; Н 7,02;

N 10,84.

4. 4-1 (2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоисии-8-ил) метил) -5-матмл-1 8-имидаа ел .

Это соединение получают из 9,68 г смеси хлоргидратов 0-метилированных и спиртовых производных, получаемой в примере 3,2. Его очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель дихпорметан-метанол 90: 10) . Получают

4 г продукта. Т.пл. 172-178 С (дихлорметан) °

Найпено,,: С 67,55; H 6,98;

N 10,38.

015 Н з NzOz °

Вычислено, : С 69,74; Н 7,02; 25

N 10,84.

5 . .4- ((?, 2, 6-Триметил-4Н-1, 3-б ензодиоксин-8-ил) метил) -1Н-имидазол .

Это соединение получают на основе

7,,3 г смеси, содержащей О-метилиро- 30 ванное производное, получаемое в примере 3.3. Выделяют 0,9 г продукта.

Т. пл. 1 52-1 55 С (этилацетат) .

Найдено, : С 69.,82; Н 7,04;

N 10,64.

С1 Í ia Nz02.

Вычислено, : С 69, 74; И 7, 02;

N 10,84.

6. 4-1 1- (2, 2-8 иметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-Л-ил) этил) - t Н-имидазол. 4р

Это соединение получают на основе хлоргидрата альфа-(2, 2-диметил-4Н-1, 3бензодиоксин-8-ил) -альфа-метил-1Нимидазол-4-метанола (получаемого в примере 3. 7) . Остаток, получаемый 45 после выпаривания толуола, кристаллизуют перемеинванием при 6ООС в простом изопропиловом эфире. Выход 60 та

Т.пл. 118-130 С.

4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) - 1Н-имидазол4-метанола (получаемого в примере 3,6) .

Выход 23,6Х, Т.пл. 108-112 С (циклогексан).

Найдено, Х: С 77,08; И 8,15;

N 9,32.

С1 Н,,И,О

Вычислено, Х: С 72,0; Н 8,0;

N 9,33.

Л р и м е р 5. Получение 3- 1-(1Нимидазол-4-ил) алкил -2-(или 6)-оксибензолметанолов.

1. 3-1 (1Н-Имида зол-4-ил) метил)-2оксибензолметанол.

82,83 г (0,339 моль) 4-1(2,2диметил-4Н-1,3 -бенэодиоксин-8-ил)метил 1-1Н-имидазола (получаемого в примере 4.2) суспендируют в 1645 мп воды (рН 7,9) и растворяют присоединением в течение 80 мин 349 мп водного раствора 1 н. соляной кислоты. Когда это присоединение заканчивают, рН раствора составляет 2,5. Затем нагревают реакционную среду в течение 1 ч в масляной бане до 120 С. о

Охлаждают раствор, обрабатывают его

5 r норита и фильтруют на гифлоцеле.

Затем падцелачивают этот раствор присоединением 242,5 мп водного раствора 1 н. гидроокиси натрия (рН 8,5) .

Фильтруют осадок, промывают его водой и обезвоживают. Потом растворяют этот осадок в 3,3 л этилацетата в присутствии норита и нескольких грамм сульфата натрия. Фильтруют, концентрируют до объема 400 мп и оставляют для кристаллизации. Получают

55,67 r 3- Р1Н-имидазол-4-ил) метил 3-оксибензолметанола. Выход 80,4

Т.пл..152-155 С.

Найдено, Х: С 65,05; H 5,69;

N 13,72.

С„H „,1 1,0,.

Вычислено, : С 64,69; Н 5,92;

N 13,72.

Следующие соединения получают по описанному методу.

2 ° 3-1 (1-Метил-1Н-имида зол-4-ил) метил -2-о кси б ен зол-мета н ол .

Соединение получают на основе 7 г

4- 1 (2,? -диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин8-ил)метил) -1-метил-1Н-имидазола (получаемого в примере 4.3) . Получают

5 6 г продукта. Выход 73Х. Т.пл.

139-144 С (ацетонитрил) .

Найдено, Х: С 65,81; Н 6,65;

N 12,55.

1628857

Соединение получают гидр олизом

4- (1-(2, 2-диметил-4«""1, 3-бензодиоксин-8-ил) пентил -1Н-имидазола (получаемого в примере 4. 7) . Выход 94 э з

Т.пл. 93 С.

Найдено, : С 69,30; Н 7,70;

N 10 81.

С Н20Ч202 з

Вьиислено, Х: С 69,23; Н 7,69;

N 10,77.

7. 3- ((1Н-Имида зол-4-ил) метил)-655 сксибензолметанол.

Соединение получают на основе 4 r

4- ((2, 2-диметил-4Н-1, 3-б ензодиоксин50

С Вн 34NROа

Вйчислено, Х: С 66,03; Н 6,46;

N 12,83.

3. 3- (5-Метил-1Н-,имида зол-4-ил) ме5 тил -2-оксибензолметанол.

Соединение получают на основе 4 г

4- ((2, 2-диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин8-ил) метил)-5-метил-1Н-имидазола (по-" лучаемого в примере 4,4). Получают

2,7 r продукта. Выход 80 за Т.пл. 1261 ЗО С (ацет онитрил ) .

Найдено, : С 66,25; Н 6,44;

N 12,76, С „2НИИ202 15

Вычислено,,: С 66,03; Н 6,46;

Чз 12,83.

4. 3- ((1-Н-11эмдазол-4-ил )метил)2-окси-5-метил-бензолметанол, Соединение получают на основе 3 г

4-$(2,2,6-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) -метил) -1Н-имида зола (получаемого в примере 4.5) . Получают 2,4 r продукта. Выход 95 .. Т.пл. 170-175 С (разложение) . 25

Найдено,,: С 66,0?; H 6,56;

N 12,73 °

С„2 Н14 N202

Вычисл ено, : С 66, 03; Н 6, 46;

И 12э83. 30

3. 3-(1-(111-Имидазал-4 mr)этил(2оксиб енз олметанол .

Соединение получают гидролизом

4- (1- (2, 2-диметил-4Н-1, 3-бензодиоксинН вЂ” ил) этил) -IН-имидзаола (излучаемого

35 в пример е 4. 6) . Выход 60Х . Т. пл. 1 35136 С.

Найдено, : С 65,97; Н 6,44;

N 12,80. 1 НЙ4Н2 2

Вычислено, Х: С 66, ОЗ; Н 6,46;

N 12,83.

6. 3-(1-(IН-Имидазал-4ил)лeитmr)Р-оксибйнзол-метанол.

6-ил)метил|-1Н-имидазола (получаемого в примере 4.1). Получают 1,6 r продукта. Выход 48 . Т.пл. 149-155 С (разл.).

Найдено, Х: С 65,11; Н 6,11;

N 13,45. . С „,Н„ Ч20 .

Вычислено,,: С 64,70; И 5,88;

N 13,72.

Следующие вещества, получаемые по изобретению, подвергнуты фармакологическим испытаниям: 3- (1Н-имидаэолил)метил1-2-оксибензолметанол (Hpодукт А); 3-t(1H-имидазол-4-ил)метил)вЂ”

2-окси-5-метил-бензолметанол (продукт В); 3-((1П-имидазол-4-ил)метил1вЂ”

6-оксибензолметанол (продукт C)

3. вЂ” (1-(1Н-имидазол-4-ил)пентил1-2-оксибензолметанол (продукт П); 3- 1-(1Нимидазол-4-ил)этила-2-оксибензолметанол (продукт Г).

Антиишемическая . сердечная активность, У крысы, которой сделана анестезия и торакотомия, перевязка коронарных артерий вызывает устойчивую сердечную ишемию, которая выражается повышением волны R электрокардиограммы эпикарда.

Антиишемическое действие продукта проявляется уменычением повышения волны R.

Ниже показана доза, которая при внутривенном назначении группе из

5 крыс вызывает среднее уменьшение по меньшей мере на.20Х повышения волны К у всех животных:

Продукты ДЕ (), мг/кг

А О, 006

В 0,22

С 0,20

D 0,26

Е 0,02

Пропранолол 9,47

Верапамил,0,32

Нифедипин 1,70

В качестве эталонного вещества используют следующие продукты: пропранолол: 1-(изопропиламино)-3-(1-нафтилокси)-2-пропанол; верапамил: альфа-(З-L(?-(3,4-диметоксифенил)этил) метиламино) пропил)-3,4-диметокси-альфа-(1-метилэтил) 6 енэолацетонитрил; нифедипин: диметиловый сложный эфир

1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

У живой собаки, которая имеет коронарный дыхательный обтюратор (occl.uder), закупорка коронарных артерий

1628857

22 вызывает повышение сегмента ST электрокардиограммы эпикарда. Антиишемическое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента ЯТ.

Ниже представлена доза, которая при внутривенном назначении группе из

10 животных вызывает среднее уменьше) ние по крайней мере íà 20Õ повышения сегмента ST всех животных:

ДЕ о, мг/кг

0,002

0,02

0,03

0,0007

0 53

Продукты

Пр опранолол

Вр емя, мин 45

Продукт

Число выживших животных конт- обраборольная танная группа групп

12/18 17/18 30

9/18 15/18 90

Эта таблица показывает, что соединение А значительно повышает число вы-55 живших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной

Таким обра -ом, продукты, получаемые по изобретению, очень активны и превосходят эталонные вещества.

Антиишеми=.-."ская церебральная активность

Перевязка двух сонных артерий у 25 мышей, которым сделана анестезия, вызывает постепенно смерть по меньшей мере половины животных через 90 мин.

В этом опыте назначают внутрибрюшинно группе из 18 животных за 30 мин до осуществления перевязок дозу

0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольная группа, составленная также из 18 животных, получает в это же время только

35 физиологический раствор хпористого натрия (водный раствор хлористого натрия с 0,9Х). Затем отмечают через

30 мин и через 90 мин после перевязок 4О число виживших животных в контрольной группе и в обработанной. Полученные результаты приведены в таблице. группе. Защиту осуществлянтг и вычис- ляют по формуле D Akbotta, она составляет 66Х через 90 мин.

Антиишемическая тканевая активПродукты уменьшение концентрации Ca+ в тка -+ нях, Х

В ерапамил

Результаты показывают, что хотя соединение А назначают при дозе в

3 раза меньше, чем доза верапамила, соединение А более чем в 2 раза активнее борется с инфильтрацией кальция в тканях некрозной зоны.

Токсичность.

Токсичность продуктов, получаемых по изобретению,