Способ получения кристаллического полугидрата цефадроксила
Иллюстрации
Реферат
Изобретение касается антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности получения кристаллического полугидрата цефадроксила. Цель изобретения - создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшими свойствами. Синтез ведут из водного раствора цефадроксила, который получен при ацилировании 7-аминодезацетоксит цефалоспориновой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с последующим разбавлением реакционной массы водой. Этот водный раствор обрабатывают растворителем - диметилацетамидом, И-метил-2-пирролидоном или монометилформамидом,. при поддержании рК раствора 5,5-6. Образующийся в виде осадка сольват цефадроксила отфильтровывают, сутат и суспендируют в смеси метанола и изопропанола (объемное соотношение от 30:70 до 70:30), содержащей от 5 до 12 об.% воды. Выделение целевого продукта ведут при 45-55 С. Полученный таким образом продукт имеет определенные дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волны 1,54051 А с использованием медной трубки с никелевым фильтром со следующими значениями межплоскостных расстояний, d(A), и относительной интенсивности , 1/1°: 10,59 и 30; 8,68 и 100; 8,03 и 43; 7,14 и 39; 6,72 и 41; б,8 и 40; 5,67 и 11; 5,49 и 23; 4,83 и 69; 4,71 и 52; 4,65 и 25; 4,23 и 57; 4,13 и 55; 3,98 и 74; 3,87 и 33; 3,8 и 36; 3,31 и 30; 3,02 и 15; 2,95 и 18; 2,88 и 25; 2,64 и 25; 2,55 и 19; 2,52 и 17; 2,48 и .14; 2,43 и 15; 2,31 и 16; 2,}4 и 13; 2,04 и 9, Эта кристаллическая форма более устойчива во времени и к воздействию окружающей среды, что обеспечивает возможность долгого хране- i- ния, 3 табл. а SS (Л аэ со о о со
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY (21) 4355195/04 (22) 15.02.88 (31) 8709804; 8718394 (32) 24.04.87; 04.08.87 (33) СВ (46) 23.02.91. Бюл. Р 7 (71) Рифар С.Р.Л. (IT) (72) Леонардо Марсили (IT) (53) 547.869.1.07(088.8) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР,(56) Патент СНА № 4160863, кл. 544-30, опублик. 1979.
Патент СИА 11» 4388460, кл. 544-23, опублик. 1983.
Патент СНА ¹ 4504657, кл. 544-30, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕИ1Я КРИСТАЛЛИЧЕСКОГО ПОЛУГИДРАТА ЦЕФАДРОКСИЛА (57) Изобретение касается антибиотиков цефалоспоринового ряда, в частности получения кристаллического полугидрата цефадроксила. Цель изобре-, тения — создание новой кристаллической формы цефадроксила с лучшими свойствами. Синтез ведут из водного раствора цефадроксила, который получен при ацилировании 7-аминодезацетоксицефалоспоринсвой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с последующим разбавлением реакционной массы водой. Этот водный раствор обраИзобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ря„„SUÄÄ 1630613 А 3 (51)5 С 07 D 501/22 // А 61 К 31/545
2 батывают растворителем — диметилацетамидом, Ь-метил-2-пирролидоном или монометилформамидом, при поддержании рН раствора 5,5-6. Образующийся в виде осадка сольват цефадроксила отфильтровывают, сушат и суспендируют в смеси метанола и изопропанола (объемное соотношение от 30:70 до 70:30), содержащей от 5 до 12 об.Ж воды. Выделение целевого продукта ведут при 45-55 С. Полученный таким образом продукт имеет определенные дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волны =1»54051 А с использованием медной трубки с никелевым фильтром со следующими значениями межллоскостных расстояний, й(A), и относительной интенсивности, 1/1 : 10,59 и 30; 8,68 и 100i 8,03 и 43; 7,14 и 39i 6 72 и
41» 6,18 и 40; 5,67 и ll» 5»49 и 23i
4,83 и 69; 4,71 и 52i 4,65 и 25i
4,23 и 57; 4,13 н 55; 3,98 и 74;
3,87 и 33; 3,8 и 36; 3,31 и 30; 3,02 и 15; 2,95 и 18; 2,88 и 25; 2,64 и
25; 2,55 и 19; 2,52 и 17; 2,48 и
14i 2,43 и 15; 2,31 и 16; 2 4 и 13;
2,04 и 9. Эта кристаллическая форма более устойчива во времени и к воздействию окружающей среды, что обеспечивает возможность долгого хранения. 3 табл. да, а именно кристаллического полугидрата цефадроксила, который находит применение в медицине.
1630613
Таблица 1
Межплоскостные Относительные ин0 о
45 расстояния, Й (А) тенсивности, 1/1
Цель изобретения — создание новой кристаллической формы цефадроксила, обладающей более высокой устой" чивостью во времени и к воздействиям окружающей среды, Используемые сокращения: 7-АДСА=7аминодезацетоксицефалоспорановая кислота; К.Р, — содержание воды, определенное титрованием по Карлу фишеру.
Спектры ЯМР регистрировали в растворе ВоО (15 мг/мл) на спектрометре
Вариан XL-300, Пример I. Сольват цефадроксила с диметилацетамидом. .7-АДСА (45 г) добавляют к метиленхлориду (700 мл) при комнатной температуре. На протяжении 15 мин добавляют триэтиламин (35,5 г) при 20 перемешивании при температуре ниже
25 С. Затем по каплям .на протяжении
30-минутного периода добавляют триметилхлорсилан (43,2 г). Смесь перемешивают при 30 С в течение 90 мин, 25 о а затем охлаждают до -10 С.
Добавляют диметиланилин (31 г) и и олудио к с ан о в ый с о пь в а т гидро хло рида
I) (-) -п-гидроксифенилглицилхлорида (63 r) и смесь перемешивают при (-5)- 30
О С в течение примерно 90 мин. Добавляют воду .(170 мл) и реакционную смесь перемешивают 30 мин. Воднук фазу разбавляют диметилацетамидом (350 мл) и величину рН доводят до
6,0 с помощью медленного добавления о диэтиламина при 25 С. Смесь перемеши.вают при 20 С в течение 120 мин. Диметилацетамидный солыат цефадроксила собирают с помощью фильтрования, 40 промывают смесью диметилацетамида.и воды 2:1, затем ацетоном. После сушки при 40 С получают 81,3 г целевого б соединения °
<С-ЯМР: ? 1, 07 д (СН ;С=); 30, 93 Ю, (СН -$) 58 78 о (СН-!ЧНАЯ) 59 51 Р (CH-$), 61, 16 д (Я -СН-СО), 124,603
II If (С-CH ), 126,11 Р (С-COÎH), 166,218 (СО, р -лактам), 172,37 8 (СООН), 172„58 8 (СО-NH), 129, 05 8, 132в7 (в
118, 99 g 160, 45 8 (ароматические углеродные атомы), характерные для цефадроксильной молекулы; следующие пики относятся к растворителю: 23,15 8 (СО-СЕ!,), 37,93 8 (N-СН ), 40„85 ñ9 (N-СН ), 17 6, 74 8 (СО), Пример ? ° Кристаллический полугидрат цефадроксила, Диметилацетамидный сольват цефадроксила (50 r), полученный согласно примеру 1, суспендируют в смеси изопропилового спирта (250 мл) и метанола (120 мл) в присутствии 24 мл воды при 48-50 С, Через 120 мин смесь охлаждают до
f 0 С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 34,5 г кристаллического полугидрата цефадроксила.
К.I .: 2,8%.
Метанол: 0,009%.
Изопропиловый спирт: 0,17%.
Анализ HPLC: 99,1% на сухое основание, Порошок проявляет следующие рентгеновские дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной волны P=l 54051 А с исполь/ зованием медной трубки с никелевым фильтратом (Cu/Ni) с значениями межплоскостных расстояний eI и относительб ных интенсивностей 1/1, приведенных в в табл.1.
К,F.: 0,51%..
Анализ, проведенный жидкостной хроматографией высокого давления или высокой разрешающей способности (HPLC).: 69,3% на сухое основание, ПИР: 6,9-7,35 f (мультиплет, С,Н4);
5, 59 8 (дубле т, С (7) — H), 5, 1 5 / (синглет, CH-CO), 4, 93 о (дублет, СН-$)
3,02-3, 42 Р (мул ь ти иле т, $ — СН ), 1,8 g (синглет, С! ), характерные для цефадроксильной молекулы; следую55 щие пики относятся к растворителю:
2,83-3,0l Р (спнглет, синглет, N(CH ) g ), ?, 04 (дублет, СОСН ) .
10,59
8,86
8,03
7,14
6,72
6,18
5,67
5,49
4,83
4,71
4,65
43
3941
11
23
69
52
5 1630613
Продолжение табл.1 °
57
74
33
36
18,4,23
4,13
3,98 . 3,87
3,80
3t31
3,02
2,95
2,88
2,64
2,55
2,52
2,48
2,43
2,31
2,14
2,04
19
17
14
16
13
Пример 3. Сольват цефадроксила с монометилформамидом.
7-АДСА (30 г) добавляют к метиленхлориду (450 мл), добавляют триметилхлорсилан (28,8 г) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем по каплям на протяжении 30-минутного периода добавляют триэтиламин (23,7 г) при этом температуре дают возможность достичь 30 С. Смесь перемешивают 2 ч при 30 С, а затем охлаждают до -1G C.
Добавляют бис-триметилсилилмочевину (21 r) в полудиоксановый сольват гидрохлорида D(-) -п-гидроксифенилглицилхлорида (45 г), и смеси дают реагировать при -5 С в течение
90 мин. После дополнительного 30-минутного перемешивания при 0 С добавляют воду (115 мл)..
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, водный слой охлаждают до 5 С и разбавляют монометилформамидом (240 мл) . Медленно на протяжении 60 мин добавляют триэтиламин и рН доводят до 5,7 при 20 С. После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают смесью монометилформамида иводы 2:1, а затем ацетоном, получая после сушки при 40 С 49 r целевого соединения:
К.F.: 0,97.
Анализ HPI,С: 79,8Х на сухое, основание.
ПМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, показанных в примере 1, наблюдаются следующие пики, являющиеся следствием растворителя 7,98 д .(синглет, НСО), 2,71 Я цис (сии гле т, NHCH y> . з С-ЯМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, по-казанных в примере 1, следующие пики относятся к растворителю: 27,07 8 (CHg), l 67,6 (H-C0) .
Пример 4. Кристаллический полугидрат цефадроксила.
15 Монометилформамидный сольват це1 фадроксила 30 г, полученный согласно примеру 3, суспендируют в 150 мл смеси 1:1 метанола и изопропилового спирта в присутствии 16 мл воды при 52 С. После нахождения в течение 70 мин при 50 C смесь охлаждают до 50 С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 23,2 г кристаллического гидрата цефадроксила.
К.F.: 2,91.
Анализ HPI.С: 99,6Х. на сухое основание.
Метанол: 0,008Х.
Изопропиловый спирт: 0,157, Порошок обнаруживает те же свойства дифракции рентгеновских лучей, что и продукт, полученный в примере 2, Пример 5. Сольват цефадрок35 сила с диметилацетамидом.
Калиевую соль метил D(-)-п-гидроксифенилглицина (30,3 г) добавляют к ацетону (170 мл) и смесь охлаждают до -4G C.
40 Зтилхлоркарбонат (11,15 г) и N-метилморфолин (0,25 мл) добавляют при
-40 С. Температуру поддерживают при о.
-35 С в течение 170 мин, затем смесь охлаждают до -55 C.
45 7-АДСА (21,5 r) загружают при
5 С в воду (50 мл) и добавляют диметилсульфоксид (9С мл) и триэтиламин (11,3 г). Полученный раствор охлаждают до G (: и к раствору 7-АДСА (при -55 С) добавляют суспензию смешанного ангидрида.
Смесь перемешивают при -?5 С в тед чение 60 мин; температуру повышают до О С и к ней медленно добавляют
55 в течение 60 мин 37Х НС1 до постоянного значения рН 1,8. Затем добавляют метиленхлорид (175 мл) и смесь перемешивают 15 мин. Верхний слой разбавляют диметилацетамидом (170 мл) 1630613
Метанол: О, 009Х.
Изопропиловый спирт: 0,18Х.
Пример 8. Кристаллический полугидрат цефадроксила;
Диметилацетамидный сольват цефадроксила (40 r) суспендируют в смеси изопропилового спирта (100 мл), ме55 и ацетоном (70 мл), рН доводят до
6,5 при О С триэтиламином.
Смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. Сольват промывают смесью диметилацетамид/вода 2:1 и затем ацетоном, получая 40,5 г целевого соединения после сушки при 40 С.
К.F.: 0,63 .
Анализ HPLC: 69,1Х на сухое основание, Пример 6. Сольват цефадроксила с 1-метил-2-пирролидоном.
7-АДСА (30 г) подвергают реакции в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 с использованием
1-метил-2-пирролидона вместо диметилацетамида. Выход: 52 г., К.F. 0,85 .
Анализ НРЬС: 68;7 на сухЬе основание, ПМР: помимо пиков, характерных для цефадроксильной молекулы, показанных . в примере 1, наблюдаются следующие пики„ являющиеся следствием растворителя 3,45 8 (триплет, СН (5)), 2,36 У (триплет, СН,(3}), 1,98 О (квартет, СН (4)), 2,84 д (синглет, Ы-СН ) . мимо п Коа характерных 30 для цефадроксильной молекулы, показанных в примере 1, следующие пики относятся к -растворителю: 19,71 д
1 СН,2(4} 1, 32,2/ 8 (r) СЕэ)) 33,45 8
1СН (3}), 52,97 Р ГСНд(5) э 180в84 б Cp(2}$.
Пример 7. Кристаллический .полугидрат цефадроксила.
1-Метил-?-пирролидоновый сольват цефадроксила (30 M ) суспендируют 40 в смеси 100 мл изопропилового спирта и 50 мл метанола, оставляют стоять при 45-48 С в присутствии 19 мл воды в течение 100 мин, После охлаждения до 10 С смесь фильтруют„ про- 45 дукт промывают ацетоном и сушат при
40оС, Выход полугидрата: 19,5 ã.
К,F.: 2,5Х.
Анализ HPLC: 98,2 на сухое осно- 5р вание. танола (200 мл) и воды (30 мл) при
18-50оС.
Спустя 120 мин.смесь охлаждают до 10 С фильтруют и промывают ацетоном, получая 26,8 г кристаллического полугидрата цефадроксила.
К,F.: 3,1 ., Анализ HPLC: 98,7 на сухое основание.
Метанол: 0,008 .
Изопропиловый спирт: 0,02Х.
Пример 9. Кристаллический полугидрат цефадроксила.
Монометилформамидный сольват цефадроксила (30 r) суспендируют в смеси метанола (100 мл), изопропилового спирта (47 мл) и воды (13 мл) при 50 С. После выдерживания смеси в течение 90 мин при 50 С ее охлаждают до 10 С, фильтруют и промывают ацетоном, получая 22,9 г кристаллического полугидрата цефадроксила.
К.Р, З,ОХ.
Анализ HPLÑ: 99,1 на сухое основание, Метанол: 0,008Х.
Изопропиловый спирт: 0,010Х.
Пример 10. Кристаллический полугидрат цефадроксила, 1-Метил-2-пирролидоновый сольват цефадроксила (30 мл) суспендируют в смеси метанола (80-мл), изопропилового спирта (60 мл) и воды (10мл) при 50оС в течение 90 мин, После охлаждения до 10 С смесь фильтруют, о продукт промывают ацетоном и сушат при 40 С, получая 19,1 г кристаллического полугидрата цефадроксила.
К,F,: 2,9, Анализ HPLC: 98„9 на сухое основание.
Метанол: 0,009 .
Изопропиловый спирт: 0,16Х.
Кристаллический полугидрат цефадроксила по сравнению с известным моногидратом цефадроксила обладает более высокой стабильностью по отношению к воздействию тепла. Спустя
5 мес, при температуре 40 С моногидрат цефадроксила показывает уменьшение содержания основного вещества при анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией на 2,9 (c 94,8 до
91,9 ), в то время как полугидрат цефадроксила в этих же условиях проявляет уменьшение содержания основного вещества на 2,3% (с 95,5 до 93,2 ), При указанных выше условиях моногид!
)Ы0613
Таким образом, приведенные данные однозначно доказывают более высокую стабильность нового кристаллического полугидрата цефадроксила по сравнению с известной моногидратной формой, причем эта стабильность.обеспечивает более безопасное и долгое хранение продукта.
Таблица 2
Месяцы
2- 3 4 5
Показатели
0 1
Результаты анализа жидкостной хроматографией под высоким давлением
Влажность (К.F.)
Дата
94,8 93,5 93
4,2 4„1 4,3 04/87 05/87 06/87
92,5
4,4
07/87
92,1
4,5
08/87
91,9
4,5
09/87
Таблица 3
Месяцы
Показатели
0 l 2 3 4 5
Результаты анализа жидкостной хроматографией под высокий давлением
Влажность (К.F,)
Дата
94,2 94 93,7
2,4 2,5 2,5
06/87 07/87 08/87
95,5 95
2,6 2,5
04/87 05/87
93,2
2,6
09/87
Продолжение табл.
10,59
8,68
8,03
7,14
43
39 рат цефадроксила проявляет увеличе.ние содержания влаги (0,3), в то время как полугидратная форма не покаэывает изменнния такого параметра, 5
Результаты испытания сведены в табл.2 и 3, где приведены данные о теплостойкости порции моногидрата и полугидрата цефадроксила при 40 С соответс твенно.
Формула изобретения
Способ получения кристалличес40 кого полугидрата цефадроксила, проявляющего следующие рентгеновские дифракционные свойства, измеренные для порошка при облучении с длиной воло ны =1 54051 А с использованием медФ
45 ной трубки с никелевым фильтром (Cu:Ni) со следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей 1/1
Межплоскостные Относительные ино 0 расстояния, Й (А) тенсивности, .1/1
6. 72
6,18
5,67
5,49
4,83
4,71
4,65
4,23
4,13
3 98
3,87
3,80
3,31
3,02
2,95
2,88
2,64, 2,55
4)
40 .
ll
23
69
52
57
74
33
36
)8
l2
163ОЫ3 олжение таблицы
g,52 17
2,48 14
2,43 15
2 31 16
2,14 13
2,04 9
Составитель 3.Латыпова
Техред Л.Сердюкова Корректор И. Л.Бескид
Редактор Е.Папп Заказ 445 Тираж 235 Подписное
БНИКПЙ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101 отличающийся тем, что к водному раствору цефадроксила, полученному ацилированием 7-аминодезацет оксицефалоспорановой кислоты соответствующим ацилирующим агентом с после- 15 дующим разбавлением реакционной массы водой, добавляют растворитель, вы бираемый из группы, включающей диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и монометилформамид; при подцержа- 20 йии величины рН раствора 5,5-6 образующийся в виде осадка соответствующий сольват цефадроксила отфильтровывают, сушат и суспендируют в смеси метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70—
70:30, содержащей 5-12 o6.X воды, при температуре 45-55ОС и из реакционной массы выделяют целевой продукт.
Приоритет по признакам:
24.04.87. Берут смесь метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70 -50:50, содержащую воду, 04.08.87. Берут смесь метанола с изопропиловым спиртом в объемном соотношении 30:70-70:30, содержащую
5-1 2 об.Х воды.