Способ получения 3-[(1н-имидазол-4-ил)метил]-2- оксибензолметанолов

Патент 1635899

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение касается замещенных имидазолов, в частности получения 3-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

;(>

OH (21) 4613108/04 (62) 4203647/04 (03.11.87) (22) 22.12.88 (31) 8626287 (32) 04,11.86 (33) GB (46) 15.03.91. Бюл. М 10 (71) ЮЦБ С.А. (BE) (72) Эрик Коссман, Жан-Пьер Герт, Жан Гобер и Филипп Мишель (BE) (53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д, Органические синтезы, ч.1, М„Мир, 1973., (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-t(1H-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)МЕТИЛ)-2-ОКСИБЕ Н ЗОЛМ ЕТАНОЛОВ (57) Изобретение касается замещенных имидазолов, в частности получения 3((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксибензолметанолов общей ф-лы

Изобретение относится к способу поУчения новых 3 ((1Н-имидазол-4-ил)метил)2-оксибензолметанолов, которые могут найти применение в терапии.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений в ряду имидазолов, которые обладают антиишемическими свойствами, что является не характерным для соединений данного ряда.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример. Получение 3-((1H-имидаэол4-ил)метил)-2-оксибензолметанолов формулы 1.

1) 3-((1 Н-Имидазол-4-ил)метил)-2-оксибе н зол ме та н ол (п роду кт А). а) Этил-3-((1H-имидаэол-4-ил)метил)-2„„5Q „„1635899 АЗ (si)s С 07 0 233/58 // А 61 К 31/415

И = СН-йН- СН=С-СН H<ÎÍ

R,, где Ri вЂ” Н, Ci-С4-алкил, которые обладают антиишемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения вЂ” создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса.

Синтез ведут восстановлением гидридом лития-алюминия соединения общей ф-лы

Й= с.И-ци-сН =с.- с.p и с.(о) оа

R,, где Ri вЂ” см. выше, R2 вЂ” Ci С4-алкил. Новые соединения при дозе в 3 раза меньшей, чем доза вепрамила, в 2 раза активнее для борьбы с инфильтрацией кальция в тканях, пораженных некрозом зоны (40 против 18 ); токсичность 204 мгlкг против 218 мгlкг для вепрамила. 5 табл. оксо-циклогексанкарбоксилат.

В атмосфере аргона получают раствор этилата натрия, растворяя 58,2 г (2,53 моль) натрия в 2 л абсолютного этанола. Охлаждают до 10 С и быстро добавляют при интенсивном перемешивании 195,5 г (1,15 моль) этил-2-оксо-циклогексанкарбоксилата, Натриевая соль осаждается. Смесь перемешивают при 20 С в течение 1 ч. затем охлаждают приблизительно до -10 С. К смеси добавляют по каплям 193,5 г (1,26 моль) хлоргидрата 4-хлорметил-1Н-имидазола в растворе в 1 л абсолютного этанола. Температуру реакционной смеси поддерживают при -10 С в течение часа, затем доводят до комнатной температуры и поддерживают перемешивание в течение 20 ч. Отгоняют 2л

1635899

55 растворителя при атмосферном давлении и добавляют при температуре 30 и 40 С раствор этилата натрия, образованный растворением 79,35 г (3,45 моль) натрия в 1,2 л абсолютного этанола. Продолжают перегонку растворителя до тех пор, пока реакционная среда не достигнет температуры

100 вЂ” 105 С. Останавливают перегонку растворителя и поддерживают флегму в течение 10 ч. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют 200 мл абсолютного этанола, затем охлаждают смесь до

-10 С и вводят в смесь по каплям 400 мл метанолового 9,9 н. раствора соляной кислоты. Повышают температуру до 10 С.

Удаляют хлористый натрий центрифугированием. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 180 г коричневого масла. Осадок хлористого натрия, отделенный центрифугированием, промывают два раза 1 л дихлорметана. Затем этот растворитель удаляют при пониженном давлении и рекуперируют еще 60 г масла, Масло очищают хроматографией нбдвуокиси кремния (колонка диаметром 80 мм, двуокись кремния Merck Т1 С 60 Н 15, и м; растворитель вЂ” смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93:6,5:0,5). В итоге получают

138 г этил-3-((1H-имидазол-4-ил)метил)-2оксо-циклогексанкарбоксилата в виде масла, которое медленно затвердевает (смесь диастереоизомеров). Выход 48ь.

Этил-2-оксо-циклогексанкарбоксилат, используемый в качестве исходного сырья, получали по методу, описанному Н.R

SNYDER и др.

Хлоргидрат 4-хлорметил-1Н-имидазола, используемый в качестве исходного вещества, получали по методу, описанному

R А.TURNER и др. б) Этил-3-((1 Н-имидазол-4-ил)метил)-2оксибензоат.

К раствору, содержащему 37,5 r (0,55 моль) этил-3 (1 Н-имида зол-4-ил)метил)2мксо-циклогексанкарбоксилата в 1,5 л ледяной уксусной кислоты, добавляют по каплям в течение 30 мин при температуре

17 вЂ” 20 С и при атмосфере аргона 176 г (56,5 мл), 1,1 моль) брома в растворе в 400 мл ледяной уксусной кислоты, Затем нагревают смесь при флегме s течение 4 ч. Красный раствор постепенно чернеет. Охлаждают смесь до 20 С и выпаривают при пониженном давлении. Осадок поглощают в 1,2 л 50ф,-ного водного раствора уксусной кислоты. Добавляют на кончике шпателя анионообменную смолу (Амберлит 1 45 ацетат), 25 г палладия на угле с 10$ палладия и 25 г родия на угле

35 с 10 родия и перемешивают в течение

150мин при давлении водорода 3,5 бар.

Фильтруют смесь на целите и выпаривают при пониженном давлении, Полученное масло растворяют в 1 л смеси льда и воды, раствор доводят до рН 8 присоединением

2 н, водного раствора гидроокиси натрия и быстро экстрагируют 5 раз 400 мл этилацетата. Органические фазы соединяют, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель; смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93,5:6:0,5). Получают 75,9 г этил-З-((1 Н-и мида зол-4-ил)метил)-2-оксибензоата в виде масла, которое медленно кристаллизуется. Выход 557ь. T.пл. 133 С.

Вычислено, 7: С 63,41; Н 5,69; N 11,38.

С13Н 14М203

Найдено, : С 63,72, Н 5,80; N 11,32, с) 3-((1H-имидазол-4-ил)метил)-2-оксибензолметанол.

К раствору 73,9 г (0,3 моль) этил-3-((1Нимидазол-4-ил)метил)-2-оксибензоата в 4 л безводного тетрагидрофурана добавляют небольшими частями в атмосфере аргона

22,8 г (0,6 моль) гидрида лития-алюминия.

Температура постепенно повышается и, когда присоединение заканчивается, поддерживают смесь при флегме в течение 3 ч, Охлаждают до 10 С и добавляют по каплям

200 мл этилацетата. Выпаривают при пониженном давлении и поглощают остаток в

1 л смеси льда и воды. Суспензию доводят до рН 7,5 присоединением концентрированной соляной кислоты, Добавляют 700 мл этилацетата и перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Фильтрат декантируют и водную фазу экстрагируют 3 раза 500 мл этилацетата. Соединяют органические фазы, сушат их на сульфате магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении. Получают 61 г масла, которое кристаллизуется. Осадок от фильтрования тщательно промывают этилацетатом, Обрабатывают этот осадок 1,5 л этилацетата и экстрагируют при флегме в течение

3 ч. Фильтруют и после выпаривания растворителя при пониженном давлении отбирают еще 7 г масла, Продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель вЂ” смесь дихлорметана, этанола и аммиака 91,5:8:0,5) и перекристаллизацией из этилацетата. Получают 33,8 г 3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксибензолметанола.

Выход 55 . T.ïë. 152-155 С, Спектр ядерного магнитного резонанса

DMSO): дельта 3,80 (2Н, S, Ar CHzlm); 4,57 (2Н, S, АгСН2-О-); 6,58 вЂ” 7,32 (4Н, m, ЗАгН и

1635899

I гпН); 7,71 (1Н, d. 1mH); 6,50-9,50 (ЗН подвижных, дисперсированных в спектре

2 OH и NH).

2) 3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-окси5-м етил бе н зол мета нол (п роду кт В), Это соединение получают по методу примера 1 из зтил-5-метил-2-оксо-циклогексанкарбоксилата.

T,ïë, 170-175 С (разложение).

Спектр ядерного магнитного резонанса(DMSO); дельта 2,03 (ЗН, S, СНз);

3,64 (2Н, S, ArCH2lm); 4,44 (2Н, S, АгСН20-);

6,73 (1Н, S ImH); 6,92 (2Н, m, ArH); 7,65 (1Н, ImH); 6,50 вЂ” 9,50 (3H, подвижных. 2 OH u

М Н).

Исходный этил-5-метил-2-оксо-циклогексанкарбоксилат получали по методу

SCARLSSON и др.

1. Антиишемическая сердечная активность, 1.1. У крысы.

У крысы, которой сделаны обезболивание и торанотомия, перевязка коронарной артерии вызывает устойчивую сердечную ишемию, которая выражается повышением полны R электрокардиограммы эпикарда.

Антиишемическое действие продукта проявляется уменьшением повышения полны R.

Табл. 1 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (/Fan В мг/кг), которая при внутривенном введении группе из 5 крыс вызывает среднее уменьшение по крайней мере н 20% повышения волны R в группе живогных. H качестве контрольных веществ используют следующие продукты; пропранолол: 1-(изопропиламино)-3-(1нафтилокси)-2-пропанол; верапамил: альфа-(3-((2-(3,4-диметоксифенил)этил/ летиламино)пропил)-3,4-диме окси-альфа -(1-метилэтил)бензолацетонитрил; инфедипин: сложныи диMåòèловый эфир 1.4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитро(«..ил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

1.2. У собаки

У жипой собаки, имеющей сердечный дыхательный обтюратор (осс! ыдег), закупорка коронарных артерии вызывает повышение сегмента 5Т электрокардиограммы эпикарда. Антиишемическое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента S Т.

Таблица 2 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (ДЕ2о в мг/кг), которая при внутривенном назначении группе из 10 животных вызывает среднее уменьшение по крайней мере на

20% повышения сегмента ST в группе животных.

Из табл, 1 и 2 следует, что продукты, получаемые по предлагаемому способу, имеют хорошую активность и превосходят контрольные вещества.

2, Антиишемическая церебральная активность.

Перевязка двух сонных артерий у мышей, которым сделано обезболивание, постепенно вызывает смерть по крайней мере половины животных через 90 мин.

В этом опыте назначают при интраперитонеальном введении группе из 18 животных за 30 мин до осуществления перевязок дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольной группе также из

18 животных дают в то же самое время только физиологический раствор хлористого натрия (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия). Затем через 30 и 90 мин после перевязок записывают число выживших животных в контрольной и обработанной группах.

Полученные результаты приведены в таблице 3.

Из табл. 3 следует. что соединение А значительно повышает число выживших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной группе. Защита, осуществленная и вычисленная по формуле

Абботта, составляет 66 через 90 мин.

3. Антиишемическая тканевая активность.

Накопление ионов Са в пораженной ишемиеи ткани в физиологической патологии животных является показанием болезненного состояния клеток. Закупорка коронарных артерии в течение длительного времени (l50 мин), используемая на крысах, которым сделано обезболивание, вызывает накопление ионов кальция (+250%) в тканях зоны некроза.

В этом опыте назначают исследуемое соединение в интервале одной минуты, за десять минут до закупорки коронарных артерий группе по крайней мере из 6 крыс внутривенным путем при дозе 100,иг/кг, растворенной в 0,8 мл физиологического раствора хлористого натрия. Это назначение следует непосредственно за медленной перфузией испытываемого соединения при дозе 100 р гlкг в час в течение двух с половиной часов. После вскрытия некрозной зоны измеряют в ней накопление в клетках

Са спектрометрией атомной абсорбции по способу, описанному kideto Оннача и др.

Контрольная группа составлена по меньшей мере из 6 крыс и получает только физиологический раствор хлористого натрия.

1635899

НО 11.С

В.0 (С

Таблица 1

20, мг/кг

0,006

0,22

9,47

0,32

1,70

Активность продукта А сравниваюг с активностью верапамила, назначаемого при тех же условиях, однако используют дозу

320,иг/кг верапамила вместо 100 pr/кг.

B табл. 4 показано уменьшение в ф средней величины концентраций ионов

Са в пораженных ишемией тканях обработанной группы по сравнению со средней

++ величиной концентраций ионов Са в пораженных ишемией тканях контрольной группы, Результаты показывают, что хотя при назначении дозы в 3 раза меньше, чем доза верапамила, соединение А более чем в 2 раза активнее для борьбы с инфильтрацией кальция в тканях пораженной некроэом зоны, 4. Токсичность.

Токсичность продуктов, получаемых по предлагаемому способу, определяли у мыши мужского пола NMR 1 при помощи теста

Ирвина, Возрастающие дозы испытываемого продукта назначали внутрибрюшинно группам из трех мышей до тех пор, пока не достигали смертельной дозы (дозы, вызывающей смерть двух животных из трех в течение 48 ч), B табл, 5 указаны смертельные дозы продуктов, получаемых по изобретению. Из табл, 5 вытекает, что продукты по изобретению имеют очень небольшую токсичность, смертельная доза находится намного выше активных доэ, Фармацевтические композиции, содержащие продукты, получаемые по изобретению, могут назначаться орально, парентерально или ректально.

Фармацевтические композиции, используемые для орального назначения, могут быть твердыми или жидкими, например, в форме таблеток (в защитных оболочках или без них), пилюль, драже, капсул, покрытых желатином, растворов, сиропов и т.д.

Композиции, используемые для парентерального назначения, также имеют фармацевтические формы, известные для этого вида назначения, например растворы, водные или маслянистые суспензии или эмульсии, Для ректального назначения композиции, содержащие продукты. получаемые по изобретению, имеют обычно форму свечей. Такие фармацевтические формы, как растворы для инъекций, суспензии для инъекций, таблетки, капли, свечи и

5 т.д. получают по известным методам. Смешивают соединения, получаемые по изобретению, с твердым или жидким растворителем, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, и в случае необходимо10 сти с диспергатором, агентом расщепления, стабилизатором и т,д. Можно добавлять в смесь подслащивающие вещества, красящие вещества и т.д.

Процентное содержание активного ве15 щества в фармацевтических композициях может изменяться в очень широких пределах, в зависимости от пациента и от метода введения, особенно в зависимости от частоты назначения. Ежедневная дозировка мо20 жет изменяться в обширном диапазоне единичных доз, например от 0,1,и г до 1 мг активного продукта, в зависимости от способа введения, Так, она может быть от 0,1 до 160,и r, предпочтительно от 1 до 80/c г, 25 когда соединение назначают внутривенно.

Формула изобретения

Способ получения 3-((1H-имидазол-4ил)метил)-2-оксибензолметанолов общей

30 формулы O(1 где R> вЂ” водород или С -Сл-алкил, о т л ич а ю шийся тем, что алкил-3-((1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксибензоат общей фор40 мулы 0Н где Ri имеет укаэанное значение;

Я2 вЂ” C>-С -алкил. восстанавливают гидридом лития-алюми50 ния.

1635899

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5

Составитель Г,Жукова

Техред М.Моргентал Корректор С. Шекмар

Редактор А. Лежнина

Заказ 762 Тираж 244 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101