Способ получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов

Способ получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы AlK-G- R L-N где А А г-А3-А45 -группа; 1) -СН СН-СН СН; 2) -N CH-CH CH-; 3) 4) 5) -CH CH-CH N-; 6) 7) , в которых 1-2 H (независимо ) м.б„ замещены галоидом, С{-С4-алкилом, С -С4 алкакси; R| Н, С|2-Сб-алкснил, Ca-Cfe-алкинил, фенил (м.б. замещен галоидом, гидроксиламино, Сц-С -алкилокси, алкилом), пиридил, Сд-С -алкил и.б. замещен фенилом, фуранилом, тиенилом, пиридинилом, ОН, С 4-С 4-ал кил о кси , С(О)-ОН, С СА-алкил-0-С(0)-, СЬН5-0-С(0)-, СбН5-СНс-0-С(0)-1| 1G О, S, R/j при R,j Н, Сд-С4-алкил, С -С -алкилкарбонил; С|-С -алкил- О-С(О)-, бензил; В OOS CHp, NR3 при Кэ Н; С -С -алкил, бензил; Н, С«-С4-алкил; или 1-2, L Н, С -С4-алкил-С(0)-; килсульфонил, С|-Сд-алкил-О-С(О)-j C6IIs C(0)-; С6И5-С4-С4.-алкил-0-С(0)-; фенилсульфонил, С -С4-циклоалкил, Св-С5 алкенил (м.б. замещен CAHg), С -С -алкил или группа: a) Alk-Rge 6)Alk-Y-R6, в) Alk-Z,-C(X)-Ze-R7, г) CHc-CH(OH)-CHe-ORg при Rg-Rs-He- или замещенный фенил или Rg CNSj Het;Rfe-R7-H, Het; Rg-нафталенилj Y rO,S, 7M и ZQ (независимы) )0, S, NRW или простая связь; Rj - Н, С -Сл-алкил; X ЬО, iS, все Alk - независимы- С -Сб-алкандиил; ) 5-6-чл.гетероцикл с 1-4 атомами: 0,S,N при условии не более 2 0 или S; 2) 5-6-чл. гетероцикл с 1-2 0,S,N, ортосконденсированный с возможно замещенным чл.кольцом по 2-м С, или по С и N с остальными С или с остальными 1-2 О, S, N в цикле,причем, если Het-моноцикл, то он Моб. замещен 1-3, а если бицикл - то 1-6 радикалами из группы 2-С(Х) или одновалентных радикал ов-галоид, изоцианато, , CNS CF-}, радикал А или Y-A или (X)- при А 0, фенил (м.б, замещен RO ,-алкил (м.б„ замещен фенилом ), С -С(,-алкилокси, феноксифенил, ОН, С -Сб-алкил-О-С(О)-, причем если в группе (X)-Ze-A и Z« NR), 0, S, то 0, S, (Л 05 СО 05 05 со ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН ()9) (!1) D 487 04//А 61 К 31/415 (Я) 5

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355374/04 (22) 05„03.88 (3 1) 23 739 (32) 09. 03.87 (33) US (46) 23.03.91. Бюл. И 11 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BF) (72) Франс Эдуард Жанссенс, Гастон

Станислас Марселла Дил, Жозеф Лео

Гисланус Торреманс и Франсуа Мария

Саммен (BF) (53) 541. 781. 785.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-АЛКИЛЗАМЕ11(ЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ (») Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения с оеди не ни и об щей ф-л ы

АЬ(— (. — R

В 1

N А —  — А, -(сн,), z A где (A g =А q-Аз=А -группа; 1)

-СН=СН-СН=СН; 2) -N=CH-СН=СН-;

3) -CH=N-CH=CH; 4) -СН=СН-N=CH-;

5) -СН=СН-CH=N- 6) -N=CH-N=Cli-;

7) -СН=N-СН=N-, в которых 1-2 Н (независимо) м.б. замещены галоидом, С4-С1-алкилом, С, -С4-алкокси; Rg=

Н, Со-С -алкенил, Сэ-С6-алкинил, фенил (м.б. замещен галоидом, гидроксиламино, С -С -алкилокси, С4-С алкилом), пиридил, С g-С4.-алкнл ч.б. эамещен фенилом, фуранилом, тиенилом1 пиридинил ом ОН С g C4 алкилок2 си, С(О) -ОН, С)-С -алкил-О С(О)

СьН5 О С(О) «, С Нь СНд О С(0) ) °

R при R< .H, С -Сф-алкил, С -С4-алкилкарбонил; С1-С -алкилО-С(О)-, бенэил; В = .i О, ", СН, < NR при Кэ = Н1 C) С4 алкил бензил

Rp = Н, С -С -алкил; п=0 или 1-2, С<-Ср- л-С(О) —; C <-Cq-апкилсульфонил, С -С,1-алкил-О-С(О) —;

С П C(O) —; C6H S-C4-Cd.-алкил-O-C(0) -; фенилсульфонил, С4 -C4-ù клоалкил, С -С >-алкенил (м, б . эамещен С Н g), С -С -алкил или группа: а) Alk-Кв, 6)Alk Y R6 в) Alk Z< С(=Х)-Zo Rv г) СНе-СН(ОН) -СНе-0Rs при R6-Rs-неили замещенный фенил или R 5 CN, Het; Rq-R7-H, Het К@-нафталeнил;

Y = «0, S, — Nl;q, 7.< и Z (независимы) = О, ) S, -NR о или простая связь; P g — R o = Н, С -С -алкил;

Х == О, S все Alk — независимы=Сg -С -алкандиил; Het= 1) 5-6-чл. гетероцикл с 1-4 атомами: О,S,N при условии не более 2 0 или S 2) 5-6-чл. р гетероцикл с 1-2 О, S,N, ортосконденсированный с возможно эамещенным 5-6 чл .кольцом по 2-м С, или по С и И с остальными С или с остальными 1-2

О, S, N в цикле, причем, если Het-моноцикл, то он м.б. замещен 1-3, а если бицикл — то 1-6 радикалами из группы 2-С(=Х) или одновалентных радикалов-галоид, изоцианато, NO CN, CF, радикал А или Y-А или Zg-С(=Х)Zq-А при А= О, фенил (м.б. эамещен (,р

В.<), С -С -алкил (м.б. замещен фенилом), С< -С -алкилокси, фенокснфенил, ОН, С -С6-алкил-О-C(0) â€, причем если в группе Z<-C(=Õ)-Zg — А А=Н и Z ю =

NR9, )О, Sq то 2е g >О, 89

163 7663 при условии, если L = Н, С<-С4-алкил, бензил и R <-G-А11 = С -С а-алкилоксиэтил, то группа: -А =А -А =А4-J

)-СН=СН-СH=СH-), обладающих антигистИзобретение относится к способу получения производных 1-алкилзамещенных бензимидазолов, обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых соединений по своей активности превосходящих астемизол, обладающий тем же видом активности.

A. Получение промежуточных соединений.

Пример 1. 2350 ч. хлористого 20 водорода пробулькивают через 5600 ч. охлажденного этанола (ледяная баня) при 10 С. Затем по каплям добавляют в течение 45-минутного периода времени 1500 ч. 1- (Фенил метил) -4-пип ери25 дин ацетонитрила. По завершении содержимое перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в 2400 ч. ацетонитрила. Про- 30 дукт реакции. отфильтровывают, промывают с помощью 560 ч, ацетонитрила и высушивают, получая 2000 ч, (85, 7X) дихлоргидрата 0-этил-1-(фенилметил)—

4-пиперидинэтанимидата (соединение

1П) .

Пример 2., а) Смесь 46 ч. этилового эфира

I гексагидро-4-оксо-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты, 26 ч. бензиламина, 40

2 ч. 4Х-ного раствора тиофена в метаноле и 400 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10 -ного катализатора палладия на древесном 45 угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают, получая 69, 1 ч. (100 ) этилового эфира гексагидро-4- ((Фенилметил)-амино 1Н-азепин-1-карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 2П). б) 69,1 ч,этилового эфира гексагидро-4- (фенилметил)-амино1-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты гидрируют в

55 присутствии 4 .— ного раствора тиофена в метаноле и метанола при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10 -ного катализааминным действием и, в сравнении с известными, более активны и менее токсичны. 7 табл.

1 тора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая

46,9 ч. (100X) этилового эфира 4-аминогексагидро-1Н-азепин-1-карб оновой кислоты в виде остатка (соединение

ЗП) . в) К перемешиваемой и охлаждаемой (-10 С) смеси 63 ч. сероуглерода, 52, 1 ч . N,N -метантетраил-бис-(циклоl гексанамина) и 360 ч. тетрагидрофурана добавляют по каплям 46,9 ч. этилового эфира 4-аминогексагидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в диизопропиловом эфире. Выпадающий осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 70, 75 ч. (100X) этилового эфира гексагидро-4-изотиоцианато-1Н-а з епин-1-карб онов ой кисл оты в виде остатка (соединение 4П) .

Пример 3. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 4 ч. гидроокиси натрия в 60 ч. воды последовательно добавляют 7,9 ч. сероуглерода и

17,2 ч. этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты при температуре ниже 10 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин при этой температуре. Затем к смеси добавляют по каплям 10,9 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты (экзотермическая реакция: температура повышается примерно до 35 С) . После завершения прикапывания перемешивание продолжают в течение 2 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и продукт реакции экстрагируют тапуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 22 ч. (10 3X) этилового. эфира

4 -из отиоциа нато-1-пип ер иди икар б оновой кислоты в виде остатка (соединение 5П), Подобным образом получают также:

4-изотиоцианато-1-(Фенилметил)-пиперидин в виде остатка (соединение 6П) ! 637663 этиловый эфир 3-и зоти оциа ната-1пирралидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 7П).

Пример4. а) Смесь 19 ч. 2-хлор-3-нитропиS ридина, 13, 5 ч. 2-этоксиэтанамина, 13 ч. гидр окарбоната натрия и 240 ч. этанола перемешивают в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получая 25,5 ч. (1007) N-(2-этоксиэтил)-3-нитро-2пиридинамина в виде остатка (соединение 8П) . б) Смесь 25,5 ч., N-(2-этоксиэтил)—

3-нитро-2-пиридинамида, 2 ч. 47,-ного раствора тиофена н метаноле и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном 20 давлении и при 50 С с помощью 3 ч.

107-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат вы- 25 паривают, получая 25 ч. (100X) N -(2этоксиэтил) -2,3-пиридиндиамина в виде остатка (соединение 9П) . в) Смесь 25 ч. N"-(2-этоксиэтил)—

2,3-пиридиндиамина, 43 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновай кислоты и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при темп ератур е кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток обрабатывают трихлорметаном. Органический слой дважды промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрила и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 35 ч.. (73, 7X) этилового эфира

4- (((2- ((2-этоксиэтил) -амина -3-пиридинил) -амина)-тиооксометил -амина)45

1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 10П) .

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл. 1.

Кроме того, получают этиловый 50 эфир 4-((((2-$P-(диэтиламино) --этил)амина) -3-пириди нил g-ами но1-ти о о к с аметил -а ми н о)- 1-.пип ер иди н кар 6 онов ой кислоты в виде остатка (соединение

24П).

Пример 5. а) Смесь 37,5 ч. 4-изотиоцианато1-метилпиперидина, 21,8 ч. 4-метокси1,2-бензолдиамина и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч °

Содержимое выпаривают," получая 44 ч.

1 1007) N-(2-амина-5-метоксифенил)N -(1-метил-4-пиперидинил)-тиомочеви-! ны в виде остатка (соединение 26П) . б) Смесь 44 ч. N-(2-амина-5-метоксифенил) -N -(1-метил-4-пиперидинил)—

l тиомоч евины, 38, 9 ч, окиси ртути (lI) и 270 ч, тетрагидрофурана перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, Остаток очищают с помощью колоначной хроматографии над силикагелем, сначала используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему), а затем смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (85:15 по объему), в качестве элюентов. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 50,5 ч. (100X)

5-метокси-N — (1-метил-4 — пиперидинил)1Н-бензимидазол-2-амина в виде остатка (с оединение 27II) .

Подобным образам получают также

5, 6-диме т окси-N — (1-метил-4-пип еридинил) — 1A-6ензимидазол-2-амин (соединение 28П) .

Пример 6,, Смесь 32 ч. 1-хлор2-этоксиэтана, 94,5 ч. дибромгидрата

N-(4-пиперидинил) — 1Н-б ензимида зол-2амина, 90 ч. карбоната натрия и 540 ч.

N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 70 ;. После охлаждео.. ния реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют дихлорметанам. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кипятят в ацетанитриле. После охлаждения выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

4-2,4 ч. (58,8Х) N- t1 (2-этоксиэтил)4-пиперидинил J-1Н вЂ” б ензимидазол-2-амина; Т <, 212 С (соединение 29П) .

Пример 7. Смесь 36,6 ч, дибромгидрата N-(4-пиперидинил) — 1Н-бензимидазол-2-амина, 10 ч. поли-(оксиметилена), 2 ч. 4Х-ного раствора тиофена в метаноле, 200 ч. метанола и

20 ч. гидроокиси калия гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10Х-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильт163 7663

40 ровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обрабатывают раствором гидро-. окиси натрия. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высу5 шивают, получая 13, 7 ч. (59,47) N(1-метил-4-пип еридинил) — 1Н-б ензимидазол-2-амина (соединение ЗОП) .

Пример 8. К перемешиваемой дисперсии 28,9 ч. этилового эфира 10

4- (1 Н-б ен зимида зол-2-илами но) -1-пиперидинкарбоновой кислоты в 282 ч.

N,N-диметилформамида добавляют 4,8 ч.

507-ной дисперсии гидрида натрия в

a TMochepe азота (выделение газа, слег-5 ка экзотермическая реакция) . Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. По каплям при

10" С добавляют S,З ч. хлорацетонитрила, охлаждая при этом на ледяной ба-, 20 не. После завершения добавления температуре позволяют достигнуть комнатной температуры, а затем перемешивают в течение ночи,. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде 25 и 4-метил-2-пентаноне „Разделенный

opr а нич ес кий сл ой пр омыва ют трижды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силика- 30 гелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5.по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток крнсталлизуют из толуола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 12,4 ч, (37,8Х) этилового эфира 4- ((1-цианометил) — 1Н-б ензимидазол2-ил)-амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение

31П), Пример 9. Смесь 9 ч. этилового эфира 4-((((2- ((2-этоксиэтил)-акино -3-пиридинил амино тиооксометил1 амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 45

13 ч . окиси ртути (1 1), О, 1 ч . серы и 120 ч. этансла перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипения с

4 обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток

50 превращают в хлоргидратную соль в 2пропаноне. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6,5 ч, (71,0K) монохлоргидрата этилового эфира 4(E3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имндазо(4, 5-Ъ)—

55 пиридин-2-ил J амин о1-1-пнп . ридинкарбоновой кислоты; Т п 185 "С (соединение 3?П), Подобным образом получают соединения, приведенные в табл .2.

Кроме того, получают этиловый эфир 4-((3- (2-(диэтиламино) -этил1-ЗНимидазо- 4, 5-bf -пиридин-2-ил)-амико 11-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 41П) .

Пример 10. Смесь 22,4 ч.

Х- 14- j(2-этоксиэтил) -амико -5-пириг. морщинил)-N — (1- (Фенилметил) -4-пип еридинил1-тиомочевины, 17,3 ч. окиси ртути (II) О, 1 ч. серы и 270 ч ° тетрагидрофурана перемешивают в течение

2 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии над диатомовой землей. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 16,3 ч. (79,37) 9-(2-этоксиэтил) -N- (1-(фенилметил ) -4-пип ер иди нил1 -9 Н-п ури н-8амина в виде остатка (соединение

42П) .

Подобным образом получают также: этиловый эфир 4- ($1 (2-этоксиэтил) — 1Н-имидазо-(4,5-с1-пиридин2-ил1-амино -1-пиперидин:сарбоновой кислоты в виде остатка (соединение

43П); этиловый эфир 4- 3-(2-этоксиэтил)ЗН-имидазо-(4,5-cj-пиридин-2-ил1 -амино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 44П); этиловый эфир 4- ИЗ- L(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо- (4, -Ь1 -пиридин-2ил)-амино -rексагидро-1Н-азепин-1-: карбоновой кислоты в виде остатка (с оеди нени е 4 5П); метиловый эфир (цис+транс) -4-ЦЗ(2-этоксиэтил)-ЗН-имидазо-(4,5-bj— пиридин-2-илJ-амино1-3-метил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 46П).

Пример 11. Смесь 13 ч..N- (2(2-этоксиэтил)-амино1-5-метилфенил)—

N -(1-метил-4-пиперидинил!-тиомочевиI ны, 8,8 ч. окиси ртути (II) и 90 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячемм с ост оя нии над диатомовой з емл ей и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматог! 637663

20

Пример 13. К перемешиваемой смеси 36,64 ч. этилового эфира 4-окси-1-пипериди н кар боновой кисл оты и

940 ч. N,N-диметилформамида добавляют по частям 10 ч. 507.-ной дисперсии гидрида натрия при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения добавления перемешивание

55 проданжают в течение 1 ч при комнатной температуре, Раствор 45 ч. 2хлор -1-(2-э токсиэтил) -1Н-б ензимида зола в N,N-диметилформамиде добавляют рафии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Оста5

ТоК превращают в (Е) -этендикарбонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6,2 ч (30,57) (E) — этендикарбонатной соли

1-(2-этоксиэтил)-5-метил-N-(1-метил4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2амина; Т пк 218,4 ОС (соединение 47П) .

Пример 12. Смесь 120 ч. дихл оргидрата 0-э тил-1- (фенил метил) -415 пиперидинэтанимидата, 45,9 ч. 2-(2,3диамино-2-пиридинил)-этанола и 400 ч. метанола перемешивают .в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Другую порцию

60 ч. дихлоргидрата О-этил-1-(фенилметил) -4-пиперидинэтанимидата добавляют и перемешивание продолжают в течение 8 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выпарива.ют и остаток растворяют в воде. Водный слой обрабатывают раствором гидроокиси аммония и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насьш(енного аммиаком, (95:5 по объе35 му) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 87 ч. (82, 77.) 2- ((1 — (Фенилметил) -4-r ип еридинил1 — метил1-ЗН-имидазо-14, 5-Ъ) -пиридин-3-этанола в виде

40 остатка (соединение 48П) .

Подобным образом получают также

3-(2-этоксиэтил)-2-Г 11 — (Фенилметил)—

4-пип ериди нил -метил1-3" èìèäа з о 4 5-bl-пиридин в виде остатка (соей 1

45 динение 49П). по каплям при 50 С. По завершении содержимое перемешивают в течение ночи при 50 С. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном.

Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают, получая 50 ч. (69, f X) этилового эфира 4- 1 — (2-этоксиэтил)-1Нб ен зи мида э ол-2-ил -окси )-1-пип еридинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 50II), Пример 14. Смесь 14 ч. этилового эфира 4 — ((3-(2-оксиэтил) -ЗИ-имидазо- 4, 5-b) -пиридин-2-ил1 -амино)-1пиперидинкарбоновой кислоты, 22 ч. гидрокиси калия и 160 ч. 2-пранано- ла перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в воде.

Водный слой высаливают с помощью карбоната калия и продукт реакции экстрагируют тетрагидрофураном, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 5,5 ч. (52,37) 2-(4-пиперидиниламино) -3Hимидазо- (4, 5-b) -пиридин-3-этанола;

Т п 156,9 C (соединение 51П), Подобным образом получают соединения, приведенные в табл.3.

Кроме того, получают:

N, N-диметил-2-(4-пиперидиниламино) -1Н-бензимида зол-1-этанамин; Т ®, 126,5 С (соединение 63Л); (E) ýòåíäèêàðáoíàòHàÿ соль N,N- диэтил-2-(4-пиперидиниламино) -ЗНимида з о- (4, 5-b1-пиридин-3-э та нами на;

Т и< 180,8 С (соединение 64II);

1 — (2-метоксиэтокси) -метил 1-N(4-пип еридинил) — f H-б ензимида зол-2амин; Т п„148,5 С (соединение 65П) .

Пример 15. Смесь 2i ч. этилового эфира гексагидро-4 — (1 — Q-(2пиримидинилокси) -этил1-1Н-бензимидаз ол-2-ил1 — ами но - f H-аз елин- f -карбоновой кислоты, 160 ч. 1-бутанола, 28 ч. гидроокиси калия и 2 ч. воды перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют водой и содержимое экстрагируют бутанолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в воде и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Ос163766 таток превращают в (E) -этендикарбонат— ную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 9,77 ч. (38,5Х) (Е)-этендикарбонатной соли (1:2) 2- ((гексагидро-1Н-азепин-4-ил)амина) --1H-бензимидазол-1-этанола;

Тгп, 176,1 С (соединение 66П) .

Подобным образом получают также (E)-этендикарбонатную соль (2:3)

3-(2-этоксиэтил) -N-(гексагидро-1Назепин-4-ил) -ЗН-имидазо- 4, 5-Ъ) -пири» дин-2-амина; T > 180, О С (соединение 67П) .

Пример 16. Смесь 105 ч, этилового эфира 4- t (1-(2-этоксиэтил)—

1Н-бензимидазол-2-ил1-амино -rексагидро-1Н-азепин-1-карбоновой кислоты, 79 ч. гидроокиси калия и 833 ч.

1-2-этандиола перемешивают в течение

2 ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь перегоняют под вакуумом и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу фильтруют и фильтрат вы- 25 паривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции соби-. 30 рают и элюент выпаривают. Остаток превращают в соль щавелевой кислоты.

Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая.

16,4 ч. (9,9Х) моногидрата щавелевокислой соли (1: 3) 1-(2-этоксиэтил)—

N-(r ексагидро-1Н-азепин-4-ил) — 1Н-б ензимидазол-2-амина (соединение 68П) .

Пр им еp 17. Смесь 140ч. 2- 40

t 22- 2- 3 L1 (Фенилметил) -4-пиперидинил1-амина) -1Н-б ен зимидазол-1-ил (—: этокси -этанала и 480 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуРе с по- 45 мощью 5 ч, 10%-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют

50 дважды из ацетонитрила. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 53, 3 ч. (46,0Х) 2- (2- (2(4-пиперидиниламино) -1/i-б ензимидаз ол1-ил) -этокси)-этанола; Т q> 163,7 С о 55 (соединение 69П)

Подобным образом получают также:!

2 (Е) -этендикарбонатную соль (2: 3)

3- (2-эт оксиэтил) -2- (4-пил еридинил метил) -ЗН-имидазо- (4, 5-b) -пиридина;

Тп1, 177,9 С (соединение 70П); дигидрат щавелевокислой соли (1: 3) этилового эфира N- (2-I 2-(4-пиперидиниламино)-ЗН-имидазо-L4,5-Ь} -пиридин3-ил1-этил1-глицина; Т п 187,8 С (zo единение 71П) и

N-этил-N- j2- l2-(4-пиперидиниламино) -ЗН-имидазо- 4, 5-Ь) -пирид-1-ил 1этил)-ацетамид; T л 156, 7 С (соединение 72П) .

Пример 18. Смесь 16,3 ч.

9-(2-этоксиэтил)-N- (1-(фенилметил)4-пиперидинил -9Н-пурин-8-амина и

200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помощью 4 ч. 10%-ного катализатораа палладия на древесном угле и 6 ч. катализатора никеля Ренея. Пос- ле поглощения вычисленного водорода, катализатор QTAHJIbTpoBblBBI0T и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над

I силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (90:10 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-этендикарбонатную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1,98 ч. (8,6Х) полугидрата (Е) -этендикарбонатной соли (1: 2) 9-(2-этоксиэтил) -(4-пиперидинил) -9Н-пурин-8-амина; Т п„192,8 С (соединение 73П).

II р и м е р 19 К перемешиваемой и кипящеи с обратным холодильником смеси 13,5 ч. 2- (-(фенилметил)-4пиперидинил метил)-3- 2-(2-пропенилокси)-этил1 -ЗН-имидазо-L4,5-Ь1-пиридина и 90 ч. толуола по каплям добавляют 5,4 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты. После завершения добавления пер емешивание продолжают в течение 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и содержимое обрабатывают карбонатом калия. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, п олучая 14 ч . (75, 1 Х) этил овог о эфира 4-L5- (2-(2-пропенилокси) -этил13Н-имидазо-14,5-Ь -пиридин-2-ил -метил -1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 74П).

14

163 7663

В. Получение целевых соединений.

Пр и м ер 20. Смесь 1,08 ч. 1хлор-2-э токсиэта на, 2,9 ч. 3-(2-э токсиэтил)-N-(4-пиперидинил) -ЗН-имидазо 4, 5-b$ -пиридин-2-амина, 1, 06 ч. кар5 боната натрия и 45 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ноО чи при 70 С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экст- 10 рагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают фильтрацией на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанона (96:4 по объе15 му) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле ° Соль отфильтровывают и высушивают, получая О, 7 ч. (12,97) щавелевокислой соли (1:2)

3-(2-этоксиэтил)-N- Ii-(2-этоксиэтил)—

4-(пиперидинил1-ЗН-имидазо- (4,5-b)— пиридин-2-амина; Т д 176,1 С (соединение 1) . 25

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.4.

Следуя подобным методикам получают также:

1- ((2-метоксиэтокси)-метил)-N- t1- 30

1.

2-(4 -метоксифенил) -этил1-4-пип ери1 динил1 — 1Н-бензимидазол -2-амин (соединение 32) и (F) -2-бутендиоат (1: 2);

Т << 164 С;

1- ((2-метоксиэтокси)-метил -Nfi-(2-этоксиэтил)-4-пиперидинил -1Нбензимидазол-2-.амин (соединение 33) и (Е) -2-бутендиоат (2:3); Т„„, 160, 2 С

Пример 21. Смесь 6 ч. 1-(2бр омэтил) -1, 3-дигидр о-2Н-б ензимида- 40 зол-2-она, 7,63 ч. 2- (2- f2-(4-пиперидиниламино)-3Н-и.идазо-(4,5-bj-пиридин-2-ил)-этоксиj-этанола, 3 ч. карбоната натрия и 47 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 45

70 С. После охлаждения реакционную о смесь выпивают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экст ракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью коло- 50 ночной хроматографии над силикагелем используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют дважды из 2-пропанола. Продукт реакции отфильтровывают и высунивают, получая

6,8 ч. (58,4X) 1, 3-1, 3-дигидро-1(2-14-((3- Р- (2-оксиэ т окси) -этил)-ЗНимида з о (4., 5-Ь пириди н-2-ил) — амин о -1пип еридинил) -э тил) -2Н-б ензимида зол-2она; Т щ, 177 С (соединение 34) .

Подобным образом получают также соединения, приведенные в табл.5

Пример 22. Смесь 3,1 ч. метансульфоната (сложный эфир) 2-тиофенэтанола, 7 ч. щавелевокислой соли (1: 2) 3-(2-этоксиэтил) -N-(4-пиперидинил) -ЗН-имида з о- (4, 5-b) -пиридин-2амина, 1,6 ч. карбоната натрия и

75 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 80 С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют 4-метил2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают в элюент, выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 4,59 ч. (52, 7/) щавелевокислой соли (1: 2) 3(2-этоксиэтил) -N- (1- (2-(2-тиенил)этил)-4-пиперидинил) -ЗН-имидазо 4,5-Ь) -пиридин-?-амина, Тя 218,2 С (соединение 48) .

Пример 23. Смесь 9,4 ч. 2хлорацетонитрила, 30 ч. 3-(2-этоксиэтил)-N-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо{4 5-Ъ)-пиридин-2-амина,. 11 ч. карбоната натрия и 658 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение двух дней при комнат ной температуре. P еакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента ° Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток переменивают в диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,2 ч. (21X) 4- ((3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидаз о- f4, 5-bj -пириди н-2-ил1-амино)-1пил еридинацет онитрила . Т п 14 1, 4 С (соединение 49) .

Подобным образом п.олучают также.

N- P- ((2,3-дигидро-1,4-бензодиок син-2-ил) -метил -4-пиперидинил -3(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо- (4,5-Ь) -пи16

163 7663 ридин-2-амин; Тг1 140,7 С (соединение 50);

3- (2-э т оксиэтил) — N- 11 — (4-метил1Н-имида зол-5-ил) -метил -4-пип еридинил 1-ÇH-имидаз о- j4, 5-Ь -пиридин-25 амин; T >> 187,9 С (соединение 51); щавелевокислая соль (1: 2) этилового эфира 4-(13-(2-этоксиэтил)-3kIимидазо-"4 5-Ъ„1-пиридин-2-ил 1-амино1.а 10

1-пиперидинуксусной кислоты; Т q

186, 5 С (с оединение 52).;

Е-этендикарбонатная (2: 5) и 2-пропионовокислая (1: 1) соль 3-(2-141 (1 — (2-(диметиламино) -semi) -1Н-бензи-1 мидазол-2-ил) -амино)-1-пиперидинил)— этил1-2-метил-4Н-пиридо- (1, 2-a j пиримидин-4-она; Т щ 174,6" С (соединение 53); моногидрит (Е) — этендикарбонатной соли 3- (2- 14-11 3- P-(диэтиламино)— этила-ЗН-имипа зо- (4, 5-b$ -пиридин-2ил брамино) — 1 — пиперидинил -этилj-2-метил-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидин-4она; Т, 132,3 С (соединение 54); п олугидрат (Г) -э тендикарб онат ной соли (2: 3) 6- (2-(4-(P-(2-этоксиэтил)) -ÇH- .мидазо-14,5-bj пиридин-2ил J — метил 1-1-пил еридинил J-enweb-7метил-5Н-тиазоло- (3, 2-а) -пиримидин30

5-она; Т п 152,4 С (соединение 55) .

Пример 24. Смесь 3,7 ч„L(2бромэтил)-сульфонил)-бензола, 4,34 ч.

3-(2-этоксиэтил) -N (4-пиперидинил)3Н-имидазо-14,5-а) -пиридин-2-амина,.

2,5 ч. гидрокарбоната натрия и 120 ч. 35 этанола перемешивают в течение 2 ч. при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают над диатомовой землей и фильтр ат выпаривают. Остаток раство40 ряют в воде и продукт реакции экстрагируют 4-метил-2-пентаноном,, Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизу50 ют из смеси тетрагидрофурана и диизопропиловorо эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая

2,6 ч. (37,1X) полугидрата 3-(2-этоксиэтил)-N- (1 — (2-фенилсульфонил)-этил)4-пиперидинил)-ЗН-имидазо-(4,5-Ь1 -пи- 55 ридин-2-амина; T д 101,9 С (соединение 56) .

Подобным образом получают также:. 3-(2-этоксиэтил) -N- 11 — 2 — (фенилтио) -этила -4-пип ериди нил J -ÇH-имида зо(4, 5-Ь) -пир иди н-2-амин; Т и > 102, 5 С (соединение 57);

4- f (3-(2-этоксиэтил) -ЗН-имида зо 4,5-Ь) -пиридин-2-ил -амино -N-(1-метилэтил) -1-пиперидинпропанамид; T qp, 163,7 С (соединение 58); щавелевокислая соль (1: 2 j 3-(2этоксиэтил)-N- 11 — (2-пропенил) -4-пиперидинил1-ЗН-имидазо- (4, 5-Ь -пиридин-2-амина; Тп„183,8 C (соединение

59);

4- t 5-(2-этоксиэтил) -ЗН-имидазо(4, 5-Ь 1-пириди н-2-ил 1-метил -N-(1-метил э тил) -1-пип ериди нпр оп а на мид;, Т г, 98,8 С (соединение 60) .

Пример 25. Смесь 4 53 ч. хлорцетонитрила, 17,3 ч. 3-(2-этоксиэтил)2-(4-пиперидинилметил)-ЗН-имидазо1 4,5-bj-пиридина, 6 ч. N,N †диэтилзтанамина (триэтиламина) и 94 ч.

N N-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 23, 75 ч. (100K) 4- (Ь-(2-этоксиэтил) -ЗН-имида3 о- 4, 5-Ь)-пириди н-2-ил 1 — метил)-1-пиле,—. ридинацетонитрила в виде остатка (соединение 61) .

Пример 26. К перемешиваемой смеси 2, 6 ч . 2- (4-пип ер иди нилами но)—

3Н-имидазо- Р 5-b)-пиридин-3-этанола и 90 ч. N,N-диметилформамида добавляют 0,5 ч. 50Х-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение

30 мин при комнатной температуре по каплям при охлаждении добавляют 1,2 ч

3-бром- t-пропена. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком, (96:4 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч. (20,77) щавеленокислой соли (1: 2) 2- ((1-(2пропенил) -4-пиперидинил1-амино)1-ÇHl7

16376 имида з о- (4, 5-Ь1-пир иди н-3-э та н ола;

T „, 188, 4 Ñ (с оединени е 62) .

Пример 27. К перемешиваемой и охлаждаемой (О С) смеси 4,34 ч.

3-(2-этоксиэтил) -N-(4-пиперидинил)—

ЗН-имидазо- (4, 5-Ъ 1-пиридин-2-амина, 1,53 ч. триэтиламина и 130 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,63 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты в дихлорметане. 10

После завершения добавления, температуру доводят до комнатной температуры. Смесь промывают водой и разделенный органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очища"5 ют с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и этанола (95: 5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, 20

Остаток превращают в (Е) -этендикарбонатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая

0,02 ч. (25,17) (F)-2-этенкарбонатной соли (2:3) этилового эфира 4-((3-(225 этоксиэтил)-ЗН-имидазо- (4,5-b| -пиридин-2-ил)-амино1-1-пиперидинкарбоновой кислоты; T „ 153,8 С (соединение

63) .

Подобным образом получают также 30 щавелевокислую соль (2:5) этилового эфира 4- (P-(2-этоксиэтил) -1Н-имидазо-14, 5-cj -пиридин-2-ил1-амино1-,1пиперидинкарбоновой кислоты; Т п

157 5 С (соединение 64) .

Пример 28. К перемешиваемой смеси 4,13 ч. 2- 1(1-метил-4-пиперидинил) -амино1-ЗН-имидазо- (4,5-b) -пиридин-3-этанола и 90 ч. N,N-диметилформамида добавляют О, 75 ч. 50%-ной 40 дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 1,7 ч.

2-хлорпиримидина. Содержимое перемешивают в течение 1 ч. при комнатной 45 температуре и реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют трихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток кристаллизуют из ацето.итри- 50 ла. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 1,7 ч. (32,0X)

N-(метил-4-пиперидинил) -3- j2-(2пири миди нил окси) -э тил1 -3 Н-имида з о 4,5-bl-ïèðèäèí-2-амина; Т nl 158, 1 С (соединение 65) .

Подобным образом получают также: щавелевокислую соль (1: 2) М-(4пип ериди нил) -3- |2- (2-пиримидинил63, ° 18 окси)-этип1-ЗН-имидазо- 4,5-Ь 1-пиридин-2-амина, Т << 172, - С (соединение 66); щавелевокислую соль (1: 2) N-(1метил-4-пип ериди нил) -3- (2- (2-пиримидинокси)-этил1-ЗН-имицазо- (4,5-bj-пиридин-2-амина; Т п 188, 1 С (соединение 67);

2- (О "(фенилметил) -4-пип еридинил метил 3-3-(2-пропенилокси) -этил1-ЗНимидазо-(4,5-Ъ1-пиридин в виде остатка (соединение 68); этиловый эфир гексагидро-4- (9" 2- (2-пири миди нил окси) -э тил1-1Н-б ензимтщазол-2-ил1-амино) -1H-азепин-1карбоновой кислоты в виде остатка (соединение 69); (Е)-этендикарбонатная соль (1:3)

N-(1-метил-4-пипериди п л)-3- (2-(2пропинилокси)-этил1-3Н-имидазо-(4,5bg-пиридин-2-амина; Т п1, 196,2 С (соединение 70) .

Пример 29. К перемешиваемому раствору 1 t,9 ч. 2- $P-(фенилметил)—

4-пиперидинил) -амино1-ЗН-имидазо 4, 5-Ь1-пиридин-3-этанамина в 160 ч.

N,N-диметилформамида добавляют 4,41 ч. этилового эфира хлоругольной кислоты и 4,05 ч. триэтиламина. Реакционную смесь медленно нагревают до 50 С и перемешивают сначала в течение 18 ч при этой температуре, а затем в течение 18 ч при 70 С. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в растворе карбоната натрия в воде. Продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в щавелевокислую соль в

2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют дважды из этанола.

Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 6,6 ч. (26, 77) моногидрата щавелевокислой соли (1:3) этилового эфира N-(2-12- j (1-(фенилметил) -4-пиперидинил1-амино -ЗН-имида з о- 4, 5-Ь1 -пир иди н-3-ил1 -э тил -глицина; Т п> 169,5 С (соединение 71) .

Пример 30. Смесь 1,6 ч. попи(оксиметилена), 8,1 ч. этилового эфира 4- Я-(2-аминоэтил) -1Н-бензимидаsan-2-ил1-амино1-1-пип еридинкарбоновой кислоты и 200 ч. метанола гидри19

1637663

20 руют при нормальном давлении и при комнатной температуре с помбщью 2 ч.

107.-ного катализатора палладия на древесном угле. После поглощения вычисленного количества водорода, ката-

5 лизатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насьпценного аммиаком, (95:5 по объему) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 9,2 ч. (1007) этилового эфира 4-(1 — 12-(диметиламино)этил 1-1Н-б ензимидазол-2-ил -амино 1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (соединение 72) .

Пример 3 1. 7,8 ч. N-этил-2(g-(Аенилметил)-4-пиперидинил -ами20 но1-ÇH-имидазо- (4, 5-bg-пиридин, 3этанамина обрабатывают в 75 ч „трихлорметана, Добавпяют 1,51 ч. ангидрида укс ус н ой кисл от ы (э к з от ер мич еская реакция) . Реакционную смесь пере- 25 мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Содержимое фильтруют над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (95:5 по объему), в количестве элюента. Чистые Аракции собирают и элюент выпаривают. Остаток обрабатывают толуолом и содержимое снова вьнаривают, получая 8,5 ч. (100Х) N-этил-N-1.2- (2- (O-(фенилметил) -4-пиперидинил)-амино -ÇH-имидазо- L4, 5-b)