Способ разделения смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3- диметилфенил)этил]-1н-имидазола

Способ разделения смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3- диметилфенил)этил]-1н-имидазола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности разделения смеси d- и 1-энантиомеров 4- - Јl - (2,3-диметилфенил ) этил -1 Н-имидазола, являющихся селективными сильнодействующими стимуляторами (-рецептора . Цель - получение более активных энантиомеров указанного вещества. Разделение рацемата ведут обработкой его оптически активной ()-винной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией. Эти условия позволяют получить d- и 1-стереоизомеры, имеющие более высокие, чем рацемат, селективность и потенцию Јг -рецепторов . 1 з.п. ф-лы, 7 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК .

09) {!И

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

{21) 4356076/04 (22) 28.06.88 (31) 87 t 6803 (32) 16. 07. 87 (33) ГВ (46) 07. 05. 91 . Бюл. Р 1 7 (71) Фармос-Ихтюмя Ой (FI) (72) Арто Йоханнес Карьялайнен, Раимо Эйнари Виртанен и Эйно 9)хани

Саволайнен (FI) (53) 547.781.785.07(088.8)

{56) 1ринштейн Дж. Химия аминокислот и пептидов. — Мир, 1965, с.64-66. (54) СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ СМЕСИ d- И 1-ЭНАНТИОМЕРОВ 4-{1-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛ) ЭТИЛ -1Н-ИМЩАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения новых оптических изомеров 4— 1-(2,3-диметилфенил)этил -1Н-имида-, зола (медетомидина), который известен как селективный сильнодействующий стимулятор 0(2 -рецептора.

Цель изобретения — получение Й- и

1-энантиомеров медетомидина, значительно повынающих 0 2-селективность и потенцию g -ре11епторов по сравнению

2 с рацематои медетоиидина.

Пример. 14 r медетомидина (основание) растворяют в 50 мп метанола.

10,5 r (+)-винной кислоты растворяют в 50 мл метанола. Растворы смешивают и растворитель упаривают до объема 50 ил. Смесь помещают в ледяную

:баню и получают 9 г осадка белого цвета. Осадок суспендируют в 25 мл этанола, смесь подвергают в течение (51)5 С 07 П 233/64 // А 61 К 31/495

2 (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности разделения смеси d- и 1-энантиомеров 4†(1 †(2,3-диметилфенил)этила †-ииида— зола, являющихся селективными сильнодействующими стимуляторами ф2-рецептора. Цель — получение более активных энантиомеров указанного вещества.

Разделение рацемата ведут обработкой его оптически активной (+)-винной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией. Эти условия позволяют получить,d- и 1-стереоизомеры, имеющие более высокие, чем рацемат, селективность и потенцию (К2 -рецепторов. 1 з.п. А-лы, 7 табл.

14 мин воздействию ультразвука и отфильтровывают. Осадок растворяют в смеси 20 мл абсолютного спирта и

60 мп метанола при нагревании на паровой бане. 5 г осадка (степень ротации +55 ) получают после охлаждения. После перекристаллизации из

60 мп метанола получают 4,1 г продукта со степенью ротации +60 . Перекристаллизацию повторяют до тех пор,пока степень ротации не перестает возрастать. Тартрат d-энантиомера растворяют в воде, раствор подщелачивают и Й-энантиоиер растворяют в органическом растворителе, например дихлорметан или диэтиловый эфир. Степень ротации d-энантиомера в форме о основания равна +75 . 1-знантиомер может быть выделен из маточного раствора. d- и 1-энантиомеры иепетоми1648248 дина являются сейективными и сильнодействующими стимуляторами g -рецепторов.

Адренергические рецепторы являются физиологически важными связующими

5 участками, специфичными по отношению к норадреналину и адреналину и расположены на поверхности клеточных мембран, Адреноцепторы симпатической нервной системы классифицируют как два различных субтипа - альфа (00 и бета (p) рецептора, которые далее могут быть подразделены на субгруппы, а именно ф» н ф и Р» и Pz, Среди этих рецепторов Р», Pz e 0 » в основном локализуются постсинаптически на поверхности, например, гладкой мышцы и, таким образом, влияют на контрактацию или релаксацию гладкой мьппць! в это Re Время g Z рецепторы н основном локализуются пресинаптически на окончаниях норадренергиче ских нервов. Если 0 2 -рецепторы сти,мулируются норадреналином в физиоло- 25 гических условиях, то освобождение норадреналина приводит к понижению активности 0t,2-ðåöåïòopoâ, т.е. в данном случае наблюдается отрицательная обратная связь. Этот феномен отрицательной обратной связи может быть также вызван некоторыми синтетическими (-стимуляторами, подобными медетомидину, и некоторыми близкими ему пр ои зн одными.

В экспериментах на животных предлагаемые d- и. 1-энантиомеры, особенно Л-энантиомер, показали себя,как вещества, значительно повышающие ф2-селективность и потенцию 9 2-рецепто40 ров по сравнению с рацеиатом (т.е. медетомидином), Й-энантиомер может иметь значение в качестве, например, препарата, обладающего седативноанальгетическим действием, антидепрессанта, средства, понижающего давление. 1(роме того, он может быть использован н качестве фармакологического инструмента при изучении физиологии и фармакологии ((-адреноцеп50 тов.

Фармакологическую активность предлагаемых соединений определяют следующим образом.

Стимулирование альфа -2 in vitro. б(2 -стимулирование определяют на

55 изолир онанных, электрически стимулируемь»х препаратах, выделенных из сосудов мышей. В данной модели R2-стиРезультаты, представленные в табл.1, показывают, что d-энантиомеру медетомидина принадлежит верхний предел активности стимулирования К2-рецепторов. По сравнению с другими препаратами d-энантиомер проявляет повышенную активность в стимулировании ф -рецепторов.

Таблица 1

Соединение

К2-стимулирование

in vitro (сосуды иэ рИ -мьппей)

9.» 3

6,0 (частичный стимулятор)

9,0

8,5

8 5

1-энантиомер

1-энантиомер

Медетомидин

Детомидин

Кпонидин

yf - 0,-.селектинность.

Селективность d-энантиомера как ,стимулятора О(з-рецепторов изучают в опытах по связыванию рецепторов с использованием мозговых мембран крыс.

Способность d-изомера и базисных со-! единений конкурировать с Н-клониди.ном (для Й2-рецепторов) и с Н О(» "

-праэосином (для О(» -рецепторов) изучают по известной методике. Результаты этого тестирования представлены в табл.2, в которой способность изученных препаратов конкурировать с

Н-клоницином и Н-празосином за свя3 зывание выражена величиной 1С о (молярная концентрация конкурирующего лиганда, необходимая для замещения

50Х радиактивного лиганда). мулятор способен блокировать мьппечную контрактацию, индуцированную электричеством, благодаря активации О -адреноцепторов пресинаптических и, таким образом, приводя к снижению влияния секреции на двигательный нерв. В качестве образца используют известные М2-стимуляторы: детомидин, медетомидин и клонидин. Результаты приведены в табл. 1, в которой эффект стимулирования ф -рецептора представлен выражением pI)2 (отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, вызывающей 50Х максимума ингибиронания).

1648248

Та блица 2 ) 2 С(1

1{ S0 мещение

Н-клонидина пМ

Соедине1080 мещение

Н-празосина п1

Таблица 4 ние селективность) I 1)ГО

Соединение

d-энан1,2

55019 45849

0,01 р10

0,02

0,02

0,03

d-знантиомер

1-энантиомер

Медетомидин

Детомидин

Клонидин тиомер

1-энан46

189975 4129

16700 5060 тиомер

Медетомидин

Детомидин

Клонидин

3,3

23? 65

6?00 969

3,7

6,4

Таблица 5

Среднее число выколов (н 6) Лекарственная доза, иг/кг

Свобод- Связан- Гуимарг ный ный ный

3,4 8,6 12,0

Свободный/суниар ный

Таблица 3..

0,28

Г1) я), мг/кг

Соединение

d-энантнOMeP:

О,ООО3

О,ОО1, О,ОО3

О,О1

О,О3

Пиазелам:

d-энантиомер

1-энантиомер

Медетомидин

Детомидин

Клонидин

0,02 10, 0

0 05

0,3

0,3

14,Î О,г

13,8 0,23

13,5 0,29

14,6 0,39

5,5 0,45

1D,6

1О,б

9,5

8,8

3,0

4,8

3,2

4,0

5,8

2,5

5,? 10,5 15,7 0,33

Приведенные в табл.2 результаты свидетельствуют об экстремальной сеl лективности энантиомера как стимулятора 0(-рецепторов в сравнении с медетомидином и другими базисными соединениями.

Седативно-анальгетические эффекты.

Седативно-анальгетические свойства ,предлагаемых препаратов изучают путем тестирования спонтанной подвижности и мышечных судорог у мышей. Спонтанную подвижность мышей и крыс измеряют с использованием прибора, определяющего Ahimex-активность, Тестируемые соединения вводят за

30 мин до 2-минутных периодов измерения интраперитониально.

При изучении воздействия соединений на мышечные судороги соединения и соль вводят крысам под лопатку и через 45 мин вводят 1 мл 1Х-ной уксусной кислоты интраперитониально..

Число судорог записывают через каждые 25 мин (Казсег ес al., Tred.

Proc. 18, 412, 1959). Результаты приведены в табл.3 и 4.

П р и м е ч а н и е, Е1) соответствует дпя изученных соединений той концентрации,при которой падает наполовину самопроизвольная подвижность у мышей.

П р и м е ч а н и е. Е1) соответствует для изученных соеднйений той концентрации, при которой происходит падение судорожных сокращений, вызываемое у мышей уксусной кислотой, в два раза.

Результаты, приведенные в табл.3 и 4, свидетельствуют.о том, что d-энантиомер обладает, по сравнению с рацеметом (медетомидином) и другими

25 родственными препаратами, повышенными седатично-анальгетическими свойствами. Седативно-анальгетический эффект медетомидина обусловлен d-энантиомером.

30 Анксиолитический эффект

Анксиолитическое действие предлагаемых соединений изучают по известной методике: изучается способ эксплорации свободных и связанных лап у крысы в подвешенном t-лабиритне. Установлено, что анксиолитические средства увеличивают относительную эксп3 .лорацию свободных лап. Крысу помещают в центр с-лабиринта и в течение 5мин записывают число открытых и закрытых (свободных и связанных) выходов. Результаты приведены в табл.5, Результаты, приведенные в табл. 5, свидетельствуют о том, что d-энанти1648248 амер в тесте с подвешенным с-лабиринтом обнаруживает анксиолитическое действие.

Чувство тревоги (состояние страха), связанное с симптомами отвода, вызывается норадренергической сверхактивностью. Вследствие этого такие симл;томы можно легко устранить (излечить) с помощью лекарственных препаратов. снижающих уровень норадреналина, например клонидина. Эксперименты, проведенные на крысах, показывают, что

d-энантиомер способен снижать выделение норадреналина и, таким образом, укреплять симпатический, нерв как периферической, так и центральной нервной системы. Это продесмонтировано путем измерения после введения

d-энантиомера CSF-концентраций MHPGS0 (основного метаболита централь20 ного норадренялина) у крыс. Результаты приведены в табл.6.

Таблица 625

Доза d-энянтиомера, мг/кг

CSF МНР(:-S04., l. к контролю (4 ч после введения d-энантиоЗО мера) 0

l0

100

-10

-20

-30

-65

Лнт игипер тенчив ный эффект.

Способность предлагаемых соедине40 ний понижать давление изучают следующим образом, Крыс Sprague-Dauleg нормального веса вначале-подвергают анестезии с помощью уретана. После этого бедерную

45 артерию связывают полиэтиленовой труб кой с датчиком кровяного давления.После этого тестируемое соединение вводят в бедерную вену и регистрируют с помощью записывающего устройства давление крови и частоту пульса. Антигипертензивный эффект d-энантиомера на анастезированных крысах приведен в табл.7, 55

Результаты, пр едставленные в табл. 7, показывают, что d-ýнантиомер обладает ярко выраженным антигиперТ. а б л и ц а 7

Доза,мг/кг

Падение чясПадение давления крови, i тоты пульса, Х

-8

-23

-43

-45

-45

-21

-40

-47

-48

-50

0,001

0,003

0,01

0903

0,1 тензивным и брадикярдическим дейст— вием.

d- и 1-энантиомеры и их нетоксичные, фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения или смеси на их основе можно вводить парэнтерально, внутривенно или орально. Эффективное количество соединения сочетают с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Эффективное количество, используемое н конкретных ситуациях, зависит от многочисленных факторов: метод введения, тип млекопитающего, условия,в которых используется производное и другие, я также от структуры производного.

Фармацевтически приемлемые носители, которые испольчуются с предлагаемыми соединениями, могут быть жидкими, твердыми и обычно выбираются в зависимости от планируемого способа введения лекарства. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, а жидкие носители включают воду, сироп оливковое и арахисовое масла. Для тех, кто работает в области приготовления лекарственных препаратов, хорошо известны и другие подходящие носители.

Сочетание производного и соответствующего носителя может привести к созданию большого числя разнообразных фармацевтически приемлемых форм: таблетки, капсулы, растворы, пыльца, эмульсии и порошки.

Формула изобретения

1. Способ рячделения смеси d- u

1-энантиомеров 4- Р-(2,3-диметилфеI нил)этил -1Н-имидязола, о т л и ч а ю щ и и а я тем, что ряцемический

4- (1-(2,3-диметилфенил)- 1-этил -имиство — такое количество, которое приводит к желательному эффекту, не вызывая побочных явлений. Точное количе1648248

Составитель Г.Жукова

Редактор И.Дербак Техред A.Кравчук КоРРектоР A.0бручар

Заказ 1416 Тиран 250 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ó êãîðîä, ул. Гагарина,301 даэол обрабатывают оптически активной кислотой с последующим разделеI нием смеси диастереоизомернык солей путем Фракционной кристаллизации.

2. Способ по п.1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве оптически активной кислоты используют (+)-винную кислоту,