Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины

Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины

Реферат

 

Изобретение касается замещенных нитрозомочевин, в частности получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, которая как противоопухолевый препарат используется в медицине. Цель - упрощение процесса. Его ведут нитрозированием 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины нитритом натрия в смеси соляной и ледяной уксусной кислот при объемном соотношении 1 : 3 - 13 при охлаждении с последующим осаждением целевого продукта непосредственно из реакционной массы с температурой от 0 до -10^oC с помощью воды, постепенно добавляемой в смесь. Эти условия позволяют сократить число стадий и исключить применение пожароопасного петролейного эфира при достижении высокого выхода целевого продукта (до 91, 6%).

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к усовершенствованному способу получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, которую используют в качестве противоопухолевого препарата в медицинской практике. Цель изобретения - упрощение процесса получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины. Пример 1. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1:13, при перемешивании и 5^oC постепенно добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Реакционную массу перемешивают 1 ч, охлаждают до -10^oC и медленно приливают охлажденную воду до выпадения мелкокристаллического осадка. Затем добавляют еще 700 мл воды, перемешивают смесь 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают охлажденной водой и сушат на воздухе, а затем в вакууме. В итоге получают 105,8 г (89,7%) 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины (I), т.пл. 30 -32^oC, R_f 0,74 (Силуфол UV-254, абс. этанол - хлороформ 1:7). Найдено, %: C 27,93; H 4,30; N 19,41; Cl 32,93. C₅H₉Cl₂N₃O₂ Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; Cl 33,12; N 19,63. ИК-спектр (вазелиновое масло), см^-1: 3300, 1705, 1540, 1000, 760. Пример 2. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 8) при 5^oC добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную массу перемешивают и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают 108,0 г (91,6%) 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины, т.пл. 30 - 32^oC. Найдено, %: C 28,02; H 4,40; N 19,37; Cl 32,81. C₅H₉Cl₂N₃O₂ Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Пример 3. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 3) при 5^oC добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают соединение I (89,1%), т. пл. 30 - 32^oC. Найдено, %: C 28,12; H 4,13; N 19,60; Cl 33,00. C₅H₉Cl₂N₃O₂ Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Пример 4. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной массы при -5^oC. В итоге получают соединение I (89,0%), т.пл. 30 - 32^oC. Найдено, %: C 27,97; H 4,17; N 19,52; Cl 32,91. C₅H₉Cl₂N₃O₂ Вычислено, %: C 28,06, H 4,24, N 19,63, Cl 33,12. Пример 5. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной смеси при 0^oC. В итоге получают соединение I (88,1%), т.пл. 30 - 32^oC. Найдено, %: C 27,97; H 4,17; N 19,52; Cl 32,91. C₅H₉Cl₂N₃O₂ Вычислено, %: C 28,06; H 4,24; N 19,63; Cl 33,12. Как видно из приведенных примеров, описываемый способ позволяет существенно упростить процесс получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины за счет сокращения числа стадий и исключения из процесса стадии выделения петролейного эфира. При этом целевой продукт получают с высоким выходом (88,1 - 91,6%) без дополнительной очистки. Описываемый способ является весьма перспективным для промышленного производства 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины. Достигнутый эффект получен в условиях предложенного способа: при увеличении верхнего предела интервала соотношения кислот, а именно 1 : 15, снижается выход до 84,3% и качество продукта за счет загрязнения примесью - исходной мочевиной, т.пл. 29 - 31^oC. При использовании в качестве кислой среды только концентрированной соляной кислоты получают загрязненный примесями продукт с т.пл. 25 - 27^oC, а в уксусной кислоте в условиях заявленного способа получение целевого продукта невозможно.

Формула изобретения

Способ получения 1,3-бис-(2-хлор-этил)-1-нитрозомочевины путем нитрозирования 1,3-бис-(2-хлорэтил)мочевины обработкой при охлаждении нитритом натрия в кислой среде с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве кислой среды используют смесь концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1 : 3 - 13, а выделение целевого продукта осуществляют осаждением непосредственно из реакционной массы, охлажденной до температуры от 0 до -10^oC, путем постепенного добавления воды.

PA4A/PA4F - Прекращение действия авторского свидетельства СССР на изобретение на территории Российской Федерации и выдача патента Российской Федерации на изобретение на оставшийся срок

Дата начала действия патента: 26.05.1998

Номер и год публикации бюллетеня: 22-1999

(73) Патентообладатель:Институт органического синтеза Уральского отделения РАН

Извещение опубликовано: 10.08.1999