Способ получения замещенных 1н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот

Способ получения замещенных 1н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1H-имидазолов ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> могут быть одинаковыми или разными и каждый - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал

R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильный радикал

один из Y<SB POS="POST">1</SB> и Y<SB POS="POST">2</SB> - H, а другой радикал OZ<SB POS="POST">2</SB>, Z<SB POS="POST">1</SB> и Z<SB POS="POST">2</SB>, взятые по отдельности, - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал, а вместе обозначают группу - CH<SB POS="POST">2</SB> - или - C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают восстановлением имидазольного соединения и при необходимости переводом в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

Ф \ е

С:

0Z1 Y1 R

R2

5 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203647/04 (22) 03. 11.87 (31) 862628 7 (32) 04. 11.86 (33) СВ (46) 07. 07.91. Бюл. В 25 (71) ЦЦБ С.А. (BE) (72) Эрик Коссман, Жан-Пьер Герт,.

Жан Гобер и Филипп Мишель (BE) (53) 547.781,785. 07 (088 ° 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 76. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1НИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

НЕТОКСИЧНЫХ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1Н-имидазолов ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, которые могут быть ис.пользованы в медицине.

Цель изобретения - синтез новых соединений имидазольного ряда, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами, и по своим свойствам превосхо,SUÄÄ 1662349 А 5 (5g)5 С 07 D 233/58//А 61 К 31/415

2 где R(, К„R и R могут быть одинаковыми илй разными и каждый Н или

С (-Сф-алкильный радикал, R — Н, C(-С,(.-алкильный радикал или С(-С -алкоксильный радикал, один иэ Y(и Уз—

Н, а другой — радикал OZ<, Z(и Z взятые по отдельности, -С(-С - алкильный радикал, а вместе обозначают группу -СН - или -С(СНэ), или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают восстановлением имидазольного соединения и при необходимости переводом в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот.

3 табл. дящих препараты, применяемых для этих ае целей.

Совокупность таких свойств является не характерной для соединений имидазольного ряда.

Пример 1. Получение исходных соединений формулы II (R 6 Н

Нт — алкил и С(-С или трифенилметил) ..

1662349

A. Получение бромпроизводных, — . предшественников металлоорганических производных.

1. 8-Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин.

1а. 2-Бром-4-хлорфенол. Этот продукт получается по известному способу.

1б. 8-Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин. В смесь 229 мл концентрированной серной кислоты с 620 мл уксусной о кислоты, охлахщенную до 15 С, сразу добавляют 311 r параформальдегида (предварительно промытого 200 мл уксусной кислоты) и затем 462,6 r (2,23 моль) 2-бром-4-хлорфенола. Поддерживают перемешивание в течение

148 ч при 15 С. Реакционную среду нейтрализуют 3, 1 л 7,8н. водного раствора гидроксида натрия. Образующийся осадок отфильтровывают, отсасывают и затем растворяют в толуоле. Раствор сушат над сульфатом натрия, затем перегоняют, Остаток перемешивают в гексане и оставляют кристаллизоваться.

Получают 364 r 8-бром-б-хлор-4Н-1,3бензодиоксина. Выход 65,57, т.пл.

108-110 С.

Вычислено, 7.: С 38,47, Н 2,40.

СЭН ВгС10

Найдено, : С 38,9, Н 2,51.

2. 6-Бром-4Н-1,3 -бензодиоксин.

Этот продукт получают как указано в п.1б из следующих количеств реагентов: 3,8 л уксусной кислоты, 654 мл концентрированной серной кислоты, 1 кг (5,78 моль) 4-бромфенола и 870 r (28,9 моль) параформальдегида. Продолжительность реакции 120 ч при 0 С. о

После нейтрализации реакционной смеси раствором, содержащим 1350 r гидроксида натрия, растворенных в 13 л воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, затем растворяют в 7 л толуола. Органическую фазу сушат путем азеотропной перегонки, отфильтровывают горячей для удаления полимеров формальдегида и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют при пониженном давлении, Получают

933 г 6-бром-4Н-1 З-бензодиоксина, о

Выход 757, т.кип. 80-90С (0,13 мбар) .

Продукт кристаллизуется путем перемешивания в смеси диизопропилового эфира с гексаном, т.пл. 43-47 С.

ЯМР-спектр (CDC1 g), и : 4,88 (2Н, с, Ar-СН ), 5,24 (2Н, с., -ОСН<О-), 6,39 (1Н„д., 3 = 8,7 Гц, ArH) 7,13

Зб. 8-Бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин. Сырой остаток (1490 г), выделенный в предыдущей стадии, растворяют в 20 л толуола и

4,60 л 2,2-диметоксипропана в присутствии 296 г монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом). Температура смеси повьппается до 30 С, поддерживают перемешивание при этой температуре в течение 115 ч. Реакционную смесь фильтруют и удаляют толуол при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают перегонкой при пониженном давлении. Получают 527 г 8-бром-б-хлор-2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксина 90Х-ной чистоты (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Т.кип.

100-112 С (0,026 мбар). Общий выход

757. (рассчитано по отношению к используемому 2-бром-4-хлорфенолу) ° (1H, м., ArH), 7,31 (1Н, дд,, Д = — 8,7 и 2,4 Гц, ArH) .

3. 8-Бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н5 1.3-бензодиоксин.

За. 3-Бром-5-хлор-2-оксибензолметанол. 880 г (4,241 моль) 2-бром-4хлорфенола растворяют в 8,2 л водного

38Х-ного раствора формальдегида (около 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют, порциями по

100 r за один раз, 1380 r (24 моль) гидроксида калия. Добавление осуществляют за 150 мин при 18-23 С. Поддерживают еще перемешивание в течение

2 ч при комнатной температуре, затем постепенно нагревают на водяной бане до 40 С. Реакция слегка зкзотермичесо кая и температура среды стаби.-.изируется около 45 С. Продолжают перемешивание в течение 178 ч при 40 С.

Реакционную смесь затем охлаждают, добавляют 2 л воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1420 мл концентриро25 ванной соляной кислоты. Экстрагируют

2 л дихлорметана, затем еще шесть раз

1 л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Сырой полученный остаток (1490 r) содержит около 68,8Х 3-бром-5-хлор-2оксибенэолметанола и около 23,8 исходного непрореагировавшего 2-бром35

4-хлорфенола. Эту смесь используют в следующей стадии.

5 166234

ЯИР-спектр (CDC1 ), о : i 55 (6Н, с., С(СН ) ), 4, 78 (2Н, с., СН ), 6,9 (1Н, м., АгН), 7,4 (1H, м., ArH).

4 6-Бром-2 2-диметил-4Н-1 3-бен° j t

5 зодиоксин °

4а. 5-Бром-2-оксибензолметанол.

Это соединение получают как указано в п.3а из 4-бромфенола. После выпаривания дихлорметана, служащего для экстракции, получают 709 r остатка, который хроматографируют на 1,2 кг диоксида кремния (элюирующее средство; дихлорметан). После выпаривания растворителя получают 602 г остатка, 15 содержащего около 507 искомого 5-бром2-оксибензолметанола (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Этот остаток используют в следующей стадии. 20

4б. 6-Бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин.

572 r полученного в предыдущей стадии остатка растворяют в 12,5 л безводного толуола и 2,94 л 2,2-ди- 25 метоксипропана. Туда же добавляют

186 r монтмориллонита К 10 и смесь перемешивают в течение 25 ч при ком" натной температуре. Отфильтровывают, органическую фазу перегоняют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 мл толуола. Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида алюминия (элюирующее средство: 6 л толуола). Элюат выпаривают при пониженном давлении и остается 180 r остатка,,который перегоняют при пониженном давлении. Получают 60 r 6-бром-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксина. Т.кип. 110-130 С

40 (0,027 мбар), Выход, рассчитанный по отношению к используемому 4-брсмфенолу, составляет около 107.

ЯИР-спектр (CDClg), 8: 1,52 (6Н, с,, С(СНз) ), 4,80 (2Н, с., СН ), 6,71 .(1H, д., J = 7,9 Гц, ArH), 7,077, 5 (2Н, м., АгН) .

5. 8-Бром-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксин. Это соединение получают согласно известному способу. Его выделяют в виде остатка, который используют в следующей стадии.

6. 1-Бром-2,6-диметокси-3-метоксиметилбензол. ба. 3-Бром-2-окси-4-метоксибензоло 55 метанол. В течение 75 мин при 0 С

28 r (0,12 моль) метил-3-бром-2-окси4-метоксибензоата растворенного в

250 мл тетрагидрофурана, прикапывают

6 к суспензии 6,06 г (0,159 моль) алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидро4урана. Смесь перемешивают в течение

3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют смесь 11,5 мл воды и 12 мл тетрагидрофурана и подкисляют с помощью 28,6 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 300 мл воды.

Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 r) используют в следующей стадии, Выход

91И.

ЯИР-спектр (CDC1 ), Р: 3,88 (ЗН, с., ОСН ), 4,72 (2Н, с., СН ), 6,45 (1Н, д., J = 8,6 Гц, ArH), 7,! (1H, д, Х = 8,6 Гц, АгН).

6б. 2-Бром-3-метокси-6-метоксиме1 тилфенол. При комнатной температуре в течение 90 мин перемешивали смесь

22,8 г 3-бром-2-окси-4-метоксибензолметанола, 230 мл 2,2-диметоксипропана и 23 r монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом) в 200 мл толуола.

После фильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-бром-3-метокси-б-метоксиметилфенола, перекристаллизуемого из диизопропилового эфира.

Выход 997., т.пл. 98-100 С.

Вычислено, 7: С 43,72, Н 4,45.

С Н << BrO y

Найдено 7: С 44,32, Н 4,49. бв. 1-Бром-2,6-диметокси-З-метоксиметилбензол.

24,1 г (0,098 моль) 2-бром-3-метокси-6-метоксиметилфенола и 27,? г метилиодида растворяют в 200 мл ацетона, в присутствии 14,82 г (0,107 моль) карбоната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение

2,5 ч. Охлаждают, отфильтровывают неорганические соли и ацетон, отгоняют.

Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и перегоняют ее при пониженном давлении.

Получают 13,1 r 1-бром-2,6-диметокси3-метоксиметилбензола. Выход 517., т.кип. 92-115ОС (0,005 мбар).

ЯИР-спектр (CDCl3),о : 3,4 (ЗН, с., ОСИ ), 3,88 (ЗН, с,, ОСН.), 3,9 (ЗН, с., ОСНЗ), 4,48 (2Н, с., CHg), 6,.74 (1Н., с., J = 8,6 Гц, ArH), 7,33 (1Н, д., J = 8,6 Гц, ArH).

166234

7. 1-Бром-2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил)-бензол.

7а. 3-Бром-2-окси-4-метокси-р(-метилбенэолметанол. В течение 80 мин и при 13-18 С 64, 3 г (О, 262 моль) 3 - 5 бром-2 -окси-4 -метоксифетофенона в виде раствора в 560 мл тетрагидрофурана прикапывают к суспензии 13,89 г (0,367 моль боргидрида натрия в

300 мл тетрагидрофурана. Затем продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают добавлением 140мл тетрагидрофурана, содержащего 3 мл воды, затем туда же добавляют еще

60 мл воды, Среду подкисляют добавлением 415 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют четырехкратно дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и перегоняют.

Остаток (70 r) используют в следующей стадии.

7б. 2-Бром-3-метокси-б-(1-метоксиэтил)-фенол. Это соединение получают как указано в tt.66 из 65 г 3-бром-2окси-4-метокси- -метилбензолметанола, полученного в предыдущей стадии. Полученный сырой продукт количественно используют в следующей стадии.

ЛИР-спектр (СРС1 ), 4 : 1,48 (ЗН, д.; Х = б,б Гц, СН ), 3,35 (ÇH, с., ОСН ), 3,88 (ЗН, с., ОСНОВ), 4,54 (1Н, к,, J =. 6, 6 Гц, СН), 6,48 (1Н, д., 35

J = 8,6 Гц, ArH), 7,02 (1H, д, Х =

8,6 Гц, ArH).

7в. 1-Бром-2,6-диметокси-З(1-ме- . токсиэтил)-бензол. Это соединение получают как указано в п.бв из 2-бром- 40

З-метокси-б-(1-метоксиэтил)фенола, выделенного из предыдущей стадии. Получают 56 г 1-бром-2,б-диметокси-3-. (1-метоксиэтил)бензола. Выход 777, т,кип. 95-120 С (0,001 мбар) . 45

ПП -спектр (CDClg), о = 1,42 (ÇH, д., Х = б,б Гц, СНз), 3,23 (ÇH, с., ОСН3), 3,88 (ЗН, с., ОСЕ1.), 3,90 (ÇH, с., ОСН3), 4,68 (1H, к., J = б,б Гц, СН), 6 79 (1Н, д, Х = 8 6 Гц, ArH), 50

7,38 (1H. д °, Х = 8,6 Гц, ArH) .

Б. Получение 4-(P.>-CO)-1Н-имидазолов.

1, 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксальдегид. 55

1а. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4метанол. Это соединение получают по известному способу. Выход 71,3Х пл 236 С

9 8

1б. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксальдегид, Это соединение также получают по известному способу с выходом 87,57, т.пл. 190-198 С.

2. 1-Метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. Этот продукт получают по известному способу.

3. 5-Метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид, За. 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по известному способу..Выход 59,37..

Зб. 5-Иетил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол. К раствору 100 r (0,673 моль) 5-метил-1Н-имидазол-4метанола в 1,5 л диметилформамида при

10-14 С, в течение 15 мин добавляют

230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Затем при 8-11 С вводят раствор, содержащий 192 r (0,69 моль) трифенилметилхлорида в 2 л диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ее выливают на

14 л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают, промывают его с помощью бл воды и отсасывают. Этот осадок затем обрабатывают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюся фракцию отделяют путем горячей фильтрации. Таким образом получают первую порцию (19 г, т.пл. 255-260 С) целевого продукта.

Спиртовый фильтрат фильтруют горячим на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании. Вторая порция целевого продукта. кристаллизуется. Ее отделяют отфильтровыванием:

28,3 r (т.пл, 255-262 С). Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в

1 л смеси дихлорметана с метанолом

:95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонну с 1,8 кг диоксида кремния (0,2-0,5 мм) (элюирующее средство.: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают еще

72, 1 .г целевого продукта. В целом получают 119,4 г, содержащих практически один иэ двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-метил-1.трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 50,1, Полученный продукт используют в следующей стадии.

Зв. 5-Метил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-карбоксиальдегид. В течение 85 мин в присутствии 32,65 г (0,375 моль) МпО кипятят с обратным холодильником раствор 19 r

1662349

l0 (0,0536 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл хлороформа. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоня5 ют. Остаток перекристаллизуют из

200 мл этилацетата. Получают первую порцию 4,37 г целевого продукта. Вторую порцию 9,43 r получают еще после концентрирования меточных растворов до объема 60 мл и кристаллизации. Выход 73,57, т.пл. 195-196 С. Полученный продукт включает один изомер.

Вычислено, Е: С 81, 18, Н, 5,68, N 7,95.. 15

С 4 Н о Nz0

Найдено 7 С 81 37 Н 6 25

N 7,95.

4. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-этанон.

4а. g -Иетил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол. Это соединение получают по известному способу.

46. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имипаэол-4-ил)-1-этанон. 25

В течение 90 мин кипятят с обратным холодильником смесь 2?1,3 г (2,544 моль) диоксида марганца и

56,9 г (О, 161 моль) 0ь-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-метанола, ра30 створенную в 2,5 л хлороформа. Затем о раствор охлаждают до 50 С, отфильтровывают и хлороформ удаляют отгонкой.

Остаток растворяют в 400 мл изопропилового спирта и раствор фильтруют горячим на норите.

Продукт кристаллизуется путем охлаждения. Получают 32,8 г 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этанона.

Выход 58X., т.пл. 158-160 С.

Вычислено, : С 81,82, Н 5,68, 40

N 7,95. 4Нго И О

Найдено, 7.: С 81,89, Н 5,65, И 7,90. 45

5. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-пентанон.

5а. ф,-н-Бутил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол.

В атмосфере аргона медленно растворяют 0,22 моль н-бутилмагнийбромида в 75 мл тетрагидрофурана добавляют к 67,6 г (0,2 моль) 1-трифенилметил-1П-имидазол-4-карбоксальдегида (получен как указано в п.16) в 500мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают около 20 С путем охлажо ения на ледяной бане. Когда добавление закончится, перемешивают еще

30 мин.при комнатной температуре, затем добавляют последовательно 11 r хлорида аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром (2:1) . Получают 45,8 г К-н-бутил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 587., т.пл. 119-120 С.

Вычислено, X: С 81,82, Н 7,07, N 7,07.

С 7 Нгв И,О

Найдено, Х: С 79,13, Н 6,82, И 6,65.

56. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пентанон. Это соединение получают как указано в п.46 изб-нбутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола, полученного в предыдущей стадии. Иаслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа, очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан). Получают 39 r 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пентанона. Выход 85,37, т.пл. 115-118 C.

Вычислено, 7: С 82,23, Н 6,60, N 7,11.

С НмИаО

Найдено, Ж: С 82 18, Н 6 61, И 7,14.

В. Реакция металлоорганического производного с 4-(R -СО)-1Н-имидазолами.

1.о -(6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанол.

В атмосфере азота 121 r (0,485 моль)

8-бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 400 мл безводного тетрагидрофурана, прикапывают к суспен зии 12, 16 r (0,5 моль) магния в 430мл безводного тетрагидрофурана, доведенного до кипения.

Когда добавление заканчивается,выдерживают еще при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, затем охлаждают до 40 С. Таким образом, обо разовавшееся магнийорганическое соединение быстро добавляют к 164 г (0,485 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в виде раствора в 2 л тетрагидрофурана, предва- о рительно нагретого до 40 С. Температура сама повышается в процессе добавления до 50 С. Продолжают переме1662349

35 шивание в течение 1 ч при 40 С. Затем о реакционную смесь охлаждают до 0 С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. Об" разовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром.

Получают 140,7 r продукта. Этот продукт еще очищают путем перемешивания в 1 л воды. Отфильтровывают и промы10 вают этанолом, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 re-(6-хлор-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Í-имидазол-4-метанола. Выход

49,2Х т.пл. 233-235 С.

Вычислено, Х; С 73 15, Н 4,91, N 5,50.

Сзу HzsC1NzO

Найдено, Х: С 73,21, Н 4,94, N 5,48.

2. М,-(48-1,3-Бензодиоксин-б-lgI)—

2С

1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают также, как и предыдущее, но из 6-бром-4Н1,3-бенэодиоксина и 1-трифенилметил1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. После разложения реакционной среды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном и перекристаллизуют его из изопропилового спирта. Путем хроматографии полученного после выпаривания маточных

30 растворов остатка рекуперируют еще вторую порцию продукта, Выход 53Х, т.пл. 165-167 С.

Вычислено, Х: С 78,48, Н 5,48, И 5,91.

Су JJie"z03

Найдено, Х: С 78, 19, Н 5,82, N 5,04.

3. 04-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- 40

1Н-имидазол-4-метанол.

К суспензии 26,73 r (1 моль + 10X избытка) магния в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мл ди.бромэтана и нагревают до 30 С для 45 инициирования реакции. Затем прикапывают 277,5 л (1 моль) 8-бром-6-хлор2,2-диметил"4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, так, чтобы температура среды не 50 превышала 40 С. Добавление длится о около 150 мин. Иагнийорганическое соединение охлаждают до 10 С (частичное осаждение) и добавляют его к раствору 338 г (1 моль) 1 — трнфеннлме— тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в

2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до 0 С. В процессе о добавления температура смеси постепенно повышается до 2(P С. Продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, затем добавляют

53,5 r (1 моль) хлорида аммония.

Перемешивают в течение 1 ч, добавляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно в течение

1 ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5 л дихлорметана и промывают

2 л воды, содержащей 30 r бисульфита натрия. Водную фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют примерно на 4 л толуола при 80 С и филь» труют при нагревании на норите. Такиы образом получают 335, б г . -(б-хлор-2, 2диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) -1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, который содержит молекулу толуола.

Т.пл. 120 С, затем 188 С.

Вычислено, : С 76,81, Н 5,78, N 4,37.

СуНг С1йгОз + С7Н8

Найдено, Х: С 74,78, Н 5,24, N 4,73.

Следующие соединения получают способом, описанным в п.3.

4. -(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-метанол. Из 8-бром-б-хлор-2,2диметил-4Н1,3-бензодиоксина и 1-метил-1Н-имидаэол-4-карбоксальдегида.

Добавление магнийорганического соединения осуществляют при 0 С. Выход о

63, 5Х, т.пл. 131-136 С (этилацетат) .

Вычислено, Х: С 58,35, Н 5,5 1, tJ 9,08, Cl 11,55.

С 7 Н 7 ClNg 0

Найдено, Х: С 58,47, Н 5,54, И 8,97, Cl 11,49.

5.(х,-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-. 4-метанол. Соединение получают из 8-бром-б-хлор2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина и

5-метил-1.-трифенилметил-1Н-имидазол4-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при О С. Выход 50Х, т.пл. 100120 С (ацетонитрил).

ЯМР-спектр (CDCl ) Д : 1,4 (6Н, м., СНЗ-С-СН ), 1,94 (ЗН, с., СН ), 4,79 (2Н, с., СН ), 5 98 (1Н, с., СНОН), 6,65-7,70 (18Н, м., ArH + 1mH) .

1662349

6. g— - (2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н имидазол-4-метанол. Соединение получают иэ 8-бром-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Нимидазол-4-карбоксальдегида. Магнийорганическое соединение добавляют при комнатной температуре. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии . на диоксиде кремния (15 тут) (Элюи.рующее средство: дихлорметан и метанол 98:2). Выход 31%, т.пл. 205215 С (ацетонитрил).

ЯИР-спектр (CDClg), 2: 1,3 (ЗН, с., СН -С-,СНэ), 1,38 (ЗН, с,, СН -ССН ), 2,21 (ЗН, с., СНэ), 4,78 (2Н, с., СН ), 6,02 (1Н, уширенный синглет, СНОН), 6, 72 (2Н, м., imH + ОН), 7,0-7,65 (18Н, м., ArH + 1mH).

7. М вЂ (2,2-Диметил-4Н-1,3-бенэоди20 оксин-6-ил) "1-трифенилметил-1 Н-имида;зол-4-метанол. Соединение получают из ,:б-бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок,,сина и 1-трифенилметил-1Н-имидаэол4-карбоксальдегида. Температура реакционной среды не превышает 40 С. Выход 54,5%, т.пл. 155-162 С (ацетонит.рил) . ! ЯИР-спектр (ДИСО), 8: 1, 43 (6Н, с., CH>-С-CH 3), 4, 77 (2Н, с., СН ), 5,53 (2Н, с., СН и ОН), 6,6-7, 7 (20Н, м., ArH + 1mH) .

8.06-(2,6-Диметокси-3-метоксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Соединение получают из 35

1-бром-2,б-диметокси-3-метоксиметилбензола и 1-трифенилметил-1Н-.имидазол-4-карбоксальдегида. Продукт реак4 ции очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния и он находится в 40 виде стекловидного лака. Выход 48%.

ЯИР-спектр (CDC1 ),g : 3,36 (ЗН, с., 0CH ), 3,7 (6Н, с., 2x0CH ), 4,43 (2Н, с., CHZ) 6,0-6,4 (1Н, м., СН), 6,5-7,.6 (20Й, м,, ArH + inH + 0H). 45

9.0 - 2,6-Диметокси-3-(1-метоксиэтил)-Ьенил -1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Соединение получают из 1-бром-2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил)бенэола и 1-трифенилметил-1Н 50 имидаэол-4-карбоксальдегида. Продукт реакции очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 98:2).

Выход 49,7Х, т.пл. 96-99ОС (ацетонитрил).

Вычислено, Х: С 76,4, Н, 6,36, N 5,24.

С 4Нм И,О4

Найдено, Х: С 76,37, Н 6 31, N 5,29.

i0. Ы -(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-М-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-.метанол.

Иагнийорганическое соединение 8бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксина получают как указано в п.3.

Затем, за 20 мин и при температуре, не превышающей 25 С, добавляют 15 г (0,046 моль) этого магнийорганического соединения к 15 г (0,0426 моль)

1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-

1-этанона в виде раствора в 150 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду с помощью 2,5 r хлорида аммония, растворенного в 50 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, затем перегоняют. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом

98:2). Получают 5,68 г 0 -(б-хлор-2,2диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-б ; метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола. T,ïë. 182-184 С (этилацетат). Это соединение идентично полученному в примере 2 (Б,2).

11.(К-н-Бутил-б&(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают как и предыдущее соединение, вводят во взаимодействие магнийорганическое соединение 8-, бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил1Н-имидазол-4-ил)-1-пентаноном. Выход

54 6Х т.пл. 124 С (петролейный эфир).

ЯИР-спектр (CDC1>), g: 0,6-3,3 (15Н, м., С4Нч и СНу-С-СНэ), 4,26 (1Н, уширенный с., ОН), 4,78 (2Н, с., СН ), 6,7-8,0 (19Н, м., ArH + 1 ).

12.0С -(2,2-Диметил- 4Н-1,3-бензоди-. оксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу 15,88 гь .-(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-1-ме- . тил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в п.4), растворенного в 160 мл метанола, в присутствии 3 r 10%-ного палладия на угле, под давлением водорода

3,5 бар при 50 С в течение 150 мин.

Затем катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют и остаток пере(мешивают в диэтиловом эфире. Эфирную ,фазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.

1662349

5

Пример 2. Получение исходного соединения формулы 11 (К6 — Н, R>— алкил с С -С илн трифенилметил).

А. Получение кетонов;

1, (6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8- . пл)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4ил)-кетон.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1(Б, 4б) изб-(б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1-три Ьенилметил-1Н-имидазол-4метанола,,получен в примере I,В,1).

Вых .д 953, т.пл. 175-182 С. Образец, .перекристаллизованный из этанола, плавится при 182-185 С и 203 С.

Вычислено, : С 73 45, Н 4,54, N 5,53, Сl 7,01.

С t HzgClNzOg

Найдено, : С 72 48, Н 4,48, N 5,18, Сl 6,96;

2. (6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)кетон. Это соединение получают по способу,описанномув примере 1,Б,4б из -(б-хлор-2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,3). Выход 88 . (продукт практически чистый), т.пл. 200205 С.

Вычислено, .: С 74,08, Н 5,05, N 5,24, Сl 6,64.

С > zy<1Nz03

Найдено, : С 74,17, Н 5,03, N 5,22, Сl 6,73.

Б. Реакция кетона с магнийорганическим соединением.

1, g (6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-0С-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Суспензию 0,148 моль метилмагнийиодида в 150.мл диэтилового эфира при

30 С, при комнатной температуре, добавляют к 17,3 г (0,033 моль) (6хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)кетона в виде раствора в 200 мл тетрагидрофурана. Температура реакционной среды повышается до 40 С. Когда добавление заканчивается, то продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 r, хлорида аммония и выдерживают еще при перемешивании в течение 1 ч. После этого добавляют 100 мл воды и реакционную среду экстрагнруют два раза дихлорметаном. Сушат органические фазы над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизуют из 100 мл этилацетата. Получают 13,77 r 0C-(6хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-а -метил-1-трифенилметил-.lН-имидазол-4-метанола. Выход 80, т.пл. 248-250 С (разложение)..

Вычислено, .: С 73,49, Н 5,15, N 5,36, Сl 6,7.

С П„С11,0, Найдено, : С 73,4 I, Н 5,05, N 5,26, Сl 6,93.

2. g — (б-Хлор- 2, 2-днметил-4Н-1, 3бензодиоксин-8-ил)- -метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают, как и предыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил) кетона. Полученный после выпаривания дихлорметана остаток кристаллизуется при перемешивании в диэтиловом эфире. Выход 80, т.пл. 182184 С (этилацетат).

Вычислено, .: С 74, t1, Н 5,63,.

N 5,08, Сl 6,45 °

Эа зт . 2 3

Найдено, : С 73,98, Н 5,65, N 5,00, Сl 6,49

Пример 3. Получение исходного соединения формулы II (R6. — Н или алкил с С1-С4., Ry — Н).

4-((2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) †(метокси)-метил -1Н-имидазол-(хлоргидрат) и М-(2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу, 125,4 г (0,23 моль) (-(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере

1,В,З), частично растворенного в

1250 мл метанола, в присутствии 6 г

10 -ного палладия на угле, и под начальным давлением водорода 2,7 бар.

Реакция осуществляется при 60 С.

Затем катализатор отфильтровывают на

hyflo-eel и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл метанола и охлаждают на ледяной бане. Удаляют путем фильтрации трифенилметан, который выкристаллизовывается, и затем фильтрат выпаривают. Полученный остаток перемешивают в течение по крайней мере 12 ч в

650 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 64,59 г аморфного порошка, который образован смесью целевого спирта и 0-метилированного

1662349

18 производного в соотношении 35/65, определенного по ЯИР. Эту смесь используют в следующей стадии. Образец

5 36 r этой смеси продуктов перекрисЭ

5 таллизуют из 20 мл смеси этанола с эфиром 1:1. Выделяют 1,35 r чистого хлоргидрата о4-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидаэол-4-метанола. Этот продукт не имеет четкой точки плавления (разложения).

Вычислено, %.: С 56,66, Н 5,40, N 9» Сl 11,97.

С )4 Н16 N 0 g ÍÑ1

Найдено, %: С 55,81, И 5,77, N8,,94,,Сl 11.,83.

0-Метилированное производное, которое получается в процессе гидрогенолиза, отделяют от реакционной смеси, нейтрализуют добавлением аммиака и затем очищают с помощью хроматографии. Полученный 4- (2,2-диметил-4Н1,3-бенэодиоксин-8-ил)-(метокси)-метил)-1Н-имидаэол превращается в.хлоргидрат добавлением раствора соляной 25 кислоты в метаноле. T.ïë. 150-155 С в (р а злож ение) .

Вычислено, %: С 57,97, Н 6, 12, N9,,02,,Cl 11, 43.

С1&Н1gN Og > НС1

Найдено, %: С 58,12, Н 6,08, И 9,10, Сl 11,40.

?. ),-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат) и 4- (2,2-диметил- 35

4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) †(метокси)— метил -5-метил-1Н-имидаэол (хлоргидрат) . Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль) О(-(6-хлор-2,2-.диметил- 40

4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-5-метил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,5), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии

1,5 r 10%-ного палладия на угле, под 45 давлением водорода 3,5 бар, при 50 С,. в течение 3 ч. Затем катализатор отфильтровывают, удаляют растворитель и остаток перемешивают в диэтиловом эфире для удаления трифенилметана. 50

Остаток, полученный после декантации эфирной фазы,характеризуют ЯМР-спект-: ром, и он представляет собой смесь, включающую 65% хлоргидрата 0-метилированного производного и 35% хлоргид- 55 рата спирта. Эту смесь.используют s следующей стадии. I.

3. 4-((2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил) †(метокси)метил)-1Нимидазол и 4- (2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)метил)-1Н-имидазол.

Подвергают гндрогенолизу 9,45 r (0,0183 моль)0 -(2,2,6-триметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенйлметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,6), растворенного в

300 мл метанола, в присутствии 0,6 г

10%-кого палладия на угле в течение

4 ч при 80 С под давлением водорода

2 6ар. Затем катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученный остаток перемешивают в диэтиловом эфире для удаления трифенилметана, затем хроматографируют на 700 r диоксида кремния (10 тут) (элюирующее средство: дихлорметан:метанол 95:5).

Выделяют смесь 40:60 4- (2,2,6-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил)1Н-имидазола и 4-((2,2,6-триметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокси)метил -!Н-имидазола, идентифицированного с помощью ЯМР по наличию пика, соответствующего метокси-радикалу (ДМСО, g: 3,13). Эту смесь используют в следующей стадии.

4.(} -(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-б-ил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Способ тот же, что и в п.2., но исходят иэ М-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1-трифеннлметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере

1,В,7). Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (15 тут) (элюирующее средство: дихлорметан-метанол 95: 5) . Выделенный g-(2,2-диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-6-ил) -1Нимидаэол-4-метанол перекристаллиэуют иэ этилацетата. T.ïë. 96ОС.

Вычислено, %: С 64,62, Н 6,15, N 10,77.

С14Н 16 N20

Найдено, %: С 64,37, Н 6,40, 0 10,68.

5. 5,— - (2, 2-Диметил-4Н-1, 3-бенэодиоксин-8-ил)-!Н-имидазол-4-метанол. K суспенэии 21,46 г (0,04 моль) О -(6хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола (получен в примере 1,В,З) в

2 л аммиака и 200 мл толуола, добав ляют порциями 5,75 r (0,25 моль) нат-. рия. Выдерживают при перемешивании в течение 40 мин, затем реакционную смесь разлагают добавлением 6,42 г (0,12 моль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10% метанола, удаляют аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Толуольную фазу де19

1662349

25 кантируют, сушат над сульфатом натрия, затеи перегоняют. Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей

3,3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную водную суспензию экстрагируют эфиром. Водную фазу затем доводят до рН 8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстрагируют дихлорметаном. Затем„ растворитель удаляют путем отгонки и получают 3,5 r 0C-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиокси-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Выход 33%.

Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемый из смеси этанола с эфиром 1:1), который находится в стек» лообраэном виде и не имеет четкой точки плавления.

Вычислено, Х: С 56,66, Н 5,40, N 9,44, С1 11,97.

С(4Н»60 О g НС1

Найдено, Х: С 55 81, Н 5 ° ?7, N8,,94,,Сl 11,83. б. ь -(2,6-Диметокси-З-метокснметилфенил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают как в п.1, но при 80 С, исходя из -(2,6-днметокси-Ç-метоксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имида30 зол-4-метанола (получен в примере

1,В,8). После удаления выкристаллизовавшегося трифенилметана и выпаривания метанола полученный остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают масло, охарактеризованное его ЯНР-спектром. Выход 68Х.

SIMP-спектр (СРС1 ), 8 : 3,38 (ЗН, 40 с., ОСН )» 3 ° 66 (ЗН, с,, ОСН. ), 3,76 (ЗН, с., ОСИз)» 4,43 (2Н, с., СН ), 6,28 (1H, с., СН), 6,69-7,70 (6Н, M., АгН + 1шН + ОН + НН).

7.0(, — 1(2»6-Диметокси-3-(1-метокси- 45 этил)-феннл )-1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают как в п.б, путем гидрогенолизаМ вЂ” (2»б-диметокси-3-(1-метоксиэтнл)-фенил -1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 50

1,В,9). Выход 79 6Х, т.пл. 138-145 С (тетрагидрофуран-эфир).

Вычислено, Х: С 61,64, Н 6,85, N 9,59, С IIgoN204 55

Найдено, Х: С 61,48, Н 7,0, N 9,38.

8. (К-н-Бутил- -(2, 2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил) -1Н-имидаэол4-метанол. Поступают как в п.1 но при

80 С исходя изб -н-бутил- (-(6-хлор2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере 1,В,11). Остаток, полученный после фильтрации трифенилметана и выпаривания метанола, используют в следующей стадии.

9.- Хлоргидрат »(-(2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-0(;метил-1Нимидазол-4-метанол. Поступают как в п.2, но при 20 С, исходя из g-(6хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-з -метил-1-трифенилметил1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 2»Б»2). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100 С (разложение).

Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире.

Т.пл. 72-90оС (разложение).

Вычислено, %: С 57,97, Н 6,12, N 9,01, Сl 11,43 °

С 1 П1В МРОз НС1

Найдено, Х: С 57 94, Н 6,95, N 8, 12, Cl 9,,51.

Пример 4. Получение 1Н-имидаэолов формулы I (Z < = Е< = алкил и

Z 1+ Z = -СН -) .

1. Хлоргидрат 4-((4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил -1Н-имидазола. Подвергают гидрогенолизу 50,85 r (0,1 моль) g-(б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен .в примере

1,В., 1) ° растворенного в 500 мл уксусной кислоты, в присутствии 3 г 10%ного палладия на угле, в течение 2 ч о при 80 С под давлением водорода

2,41 бар, затем катализатор удаляют фильтровыванием и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют три раза диэтилавым эфиром для удаления трифенилметана» который образовался.

Его перекристаллиэуют затем из 50 мл ацетонитрила. Получают 21,2 r хлоргидрата 4-((4И-1,3-бензодиоксин-8ил)-Meemies-1Н-нмидазола. Выход 83%, т.пл. 168-173 С.

Вычислено, Х: С 57.,03, Н 5,15, N 11,09, Cl 14,06.

С „Н„Б,О, НС1

Найдено, Х: С 57,01, Н 5,20, И 11,02, Сl 13,83.

2. 4- ((4Н-1, 3-Бензодиоксин-б-ил) ° метил -1Н«имидазол. Это соединение

I получают как и предыдущее соединение, 21

1662349

20

В 1 л жидк