Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Способ получения производных изохинолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина формулы СН30 С1ЬО ШЦКЗ где RI - Н, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом; R2 - Н низший алкил; Ra - Ci-Св-алкил; С2-Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или лиридилом, диметиламиногруппа; R2 и Рз - вместе с N, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,, которые могут быть использованы при лечении болезней сердца. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего амида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл. . Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЪ|И КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С - Во

ШЗО

2 З

> Р (21) 4355528/04 (22) 21.04.88 (31) Р 3718570,5 (32) 03,06. 87 (33) 0Е (46) 30.09.91. Бюл. М 36 (71) Берингер Ингельгейм КГ (OE) (72) Вальтер Лезель, Отто Роос, Герд Шнорренберг, Дитрих Арндтс, Георг Шпек, Ильзе

Штреллер, Франц Иозеф Кун и Гюнтер Шингнит (53) 547.833.07(088.8) (56) Ер 0037934, кл. С 07 О 217/18, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЪ|МИ

КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изохинолина формулы

Изобретение относится к получению новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, предпочтительно используемых для лечения коронарных болезней сердца и острого инфаркта миокарда, в частности к способу получения производных изохинолина обшей формулы

СИЗО

СИз0

1 где R1 — водород. низший алкил, С1-Сg-фенилалкил;

Rz водород, низший алкил;

Ra — C>-Св-алкил, С вЂ” Сз — алкил замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридилом, диметиламиногруппа;

Ы2, » 1681724 А3

I (зф)з С 07 О 217/16. 217/18

О где R1 — Н, низший алкил, фенил, замещенный низшим алкилом; й2 — Н низший алкил;

Яз — С|-Св-алкил; С -Сз-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридияом, диметиламиногруппа; Я2 и йз — вместе с N, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами,, которйе могут быть использованы при лечении болезней сердца. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего амида в присутствии агента конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 табл.

Rz и Вз вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Целью изобретения является изь скание способа получения новых производных изохинолина, указанной общей формулы, обладающих более высокой активностью при лечении болезней сердца, чем известные аналоги.

Пример. а-Изобутиламинокарбонил1-пентил-6,7-диметокси-3,4- дигидроизохинолин.

3,8 r (10 ммоль) N-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-амида а -иэобутиламинокарбонилвалериановой кислоты растворяют в 120 мл ацетонитрила и прибавляют 18 мл оксихлоридз фосфора. Реакционную cMecb B TG= чение приблизительно 2 ч нагревают до температуры флегмы. Затем сгущают, осгаток поглощают в 200 мл метиленхлорида и подщелачивают путем добгвления при рзэмешивании в раствор ледяной воды и поташа.

Перерабатывают обычным образом путем встряхивания с мегиленхлоридом, сушки оргзнической фазы над сульфатом натрия, удаления растворителя и т,д. Затем очищают на колонне с силикагелем (элюент,метиленхлорид и метанол в объемном соотношении 100:2), Выход 3,0 г (837 теории) указанного соединения с т, пл. 158180ОС.

Аналогично получают сведенные в табл.

1 соединения указанной формулы.

Биологические данные.

Исследования на иззлированном сердце Лангендорффз.

Изолированное сердце крыс; ретроградная перфузия через аорту. Злектростимуляция (300 импуль :ов/мин„период импульса 1 мс). Измерение давления в левом желудочке. Через 20-минутное уравновешивание создание состояния недостатка кислорода (100-кратное сокращение количества подавляемсго кислорода за счет уменьшения перфузионной жидкости в течение 60 мин). Возврат к нормальному расходу перфузионной жидкости приводил к значительному повышению основного напряжения. Через б-.г мин деятельность сердца нерегулярна возобновлялась и через

15-18 мин наблюдался быстрый переход на регуля рные сокращения, Соединения с кардиозащитным действием сокращают период до возобновления регулярных сокращений, Исследуемые соединения, растворенные s перфузионной среде„вводились в период недостатка кислорода, ";езультаты опыта сведены в табл, 2.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые производные изохинолина должны применяться в меньшей концентрации для обеспечения существенного сокращения периода до возобновления регулярных сокращений сердца чем извест5 ное, что означает лучшее кардиозащитное действие.

Новые соединения указанной формулы относятся к категории малотоксичных ве-ществ, 10

Формула изобретения

Способ получения производных изохинолина общей формулы.где Я вЂ” водород, низший алкил, С>-С2-феНИЛЗЛКИЛ;

26 Й2 — водород, низший злкил; йз — С -Св-алкил, С2-Сэ-алкил, замещенный гидроксилом, метоксилом или пиридилом, диметиламогруппа;

Н2 и йэ вместе с атомом азота, с которым

ЗО они связаны, образуют морфолиногруппу, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы H30

ЗБ СН О - СИ2 СН2-NKe0

Bg

СН- СО- 1 г з

40 где Р1, Яг и йз имеют укаэанное значение, подвергают циклизации в присутствии агенга конденсации с последующим выделением целевого продукта в свободном аиде или

3 виде соли.

1681724

Таблица 1

СНЗ } сн,о

Соедннв- R нне ис1 196-197 ис1 149-150 нс1 г1г-217 ис! 199-204 ис! 94-98 пс! 196-198

Основание !26-128

198-199 ис ист 221-222

Основание 235-236

НСТ 202-203

1О ист 137- !34

3.=!а

114-»6

12

° 13

14

15 ..!6ч

17

18

19

136-139

«II н °

99-103 !

»-»5

»О-»3

218 220

198-204

Основание 85-95

2t

22

101-103

156-158

ВС1.

ИС2

Осыоевннв 93-96

24

93-94. !

15-»7

1О7-»О

«н»

«н»

НС1

Осноэаыыв 94-102

28

» 9-123

1ОО-1ОЗ

» О-112

108-109

126-128

93-95 !

10-» 2

1О8-11О

88-92

85-86 !

41 142 зо

З!

32 эз

«н

«!!»

37 .

«н сбнй (сне)й

С,Н -СН1)й

39 н

С 85-(CHC)t

4О

99-101 . сн, сн, сн, сйн 6 с,н с йнф !. У

Сенй

01Н8 снй(снй) сн,(сн )5 сиз(сн4

Сна (Сне) и сна(снй}й сна(сна)й сн (снй), сн (сн )е сне(снй)у

CH 5(CH1) 9

CB Ф(снй) е сн й(снй) и сН 9(ca1) 8

CH3(CH1) 8 снй(снй) и

CH 8(CHt) й

SR1R3 Сола Т,нл., С инсн, я(сне)й инсан и ян«(си ) -сн

И(снй)1 Сиа}й ян(снй)y caй й)4 и ян-сн(си,), кн-сн -сп(си,), я(снй)-сн -си,ои ян-и(сне)1 нн-снй-си(сн,)»

ЯИ-(Снй)4-Сие ин" (снй)й оси 3

Ин-(СНй)а-СН е ян-.сн сн(си,), нн сн -сн -осн

Яи-(cl >, « 3!! (CH 1 )й ян-сн(снй}-(сий),-сн(см,), sH(cH,) он

sa HH1 HH(OOHH) «сВ В3 ин" (снй)й осий ян»(снй)й-Оси и ин-(сн,)й 2 я((сн ) сн,), Инсне янс,н

sa(ca 1),-сн, ян(снй) 5-сн1

« ян(снй)б»си9 ин-сн(си,)1 ян(сн„) сн(снй)й ин-Сн(сйнй)

- ян-сн(сн )-(сн,),-сн(сн,}й

sac(ca5) q ян-(сна)й -© я

SH-а, i»

"I IIt !!!

1681724

Таблица 2 единен арам

* Известное соединение формулы

ОСН3 осн, оснз оснз

О НЗ

НЗ н.,со

Я,,СО

Составитель Н. Гозалова

Редактор О. Спесивых Техред М.Моргентал Корректор В. Гирняк

Проиааодстеаннс-иадателегкии комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3318 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5