Способ получения индансульфонамидов

Способ получения индансульфонамидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Изобретение касается замещенных индана, в частности получения индаксульфонамидов общей H3C-S(0)2-NH-@ON CH (CH2VX-(o)-NH-SlO)rCHj ,i где X - кислород, или X - прямая связь и или 2, обладающих антиаритмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса новым способомс Кго ведут реакцией несульфированного соответствующего амина с метилсульфонилхлоридом в присутствии связывающего кислоту агента - пиридина. Новые вещества являются антиаритмическими агентами III класса , что позволяет использовать их для лечения и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий , т.к. они не изменяют скорости прохождения импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты. ,1 з.п. ф-лы,; 1 табл. 3 (Л С

СОЮЗ СОВЕТСЯИХ

Со).)ИАлистичеО-(их

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51)5 С 07 С 303/3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHflM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356038/04 (22) 29. 06. 88 (46) 07.01.92. Бюл. Р 1 (71) Пфайзер Пимитед ((:В) (72) Питер Эдвард Кросс и Джон Эдмунд Эрроусмнт ((В) (53) 547.541.52.07 (088.8) (56) ЕР 0167245, кл. С 07 С 143/78, 1986.

J, lid Pharmaco1, 1984, It- 24, с. 1 29-14 7. (54) СПОСОБ П()ЛУЧННИЯ ИНДАНСУЛЬФОНАМИДОВ (57) Изобретение касается замещенных индана, в частности получения индансульфонамидов общей ф-лы: н,с-s(o) Ní-ф-) («нз)(Щ» x oNH s(o))-сн „

Изобретение относится к получению производных индана, в частности к способу получения индансу((ьфонамидов общей формульг 1ИЗ

N-(СИ2Ъ-х Н3 О1 Н cH SO NH

3 2 где Х - кислород, п=2 или Х прямая связь, n=1 или 2, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа полу(ения новых соединений, являющихся ант)(аритмичес.кими

2 где Х вЂ” кислород, п=2 или Х - прямая связь и n=1 или 2, обладающих антиарнтмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цельсоздание новых активных и малотоксичных веществ укаэанного класса новым способом. Кго ведут реакцией несульфированного соответствующего амина с метилсульфонилхлоридом в присутствии связывающего кислоту агентапиридина. Новые вещества являются антиаритмическими агентами III класса, что позволяет испольэовать их для лечения и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий, т.к. они не изменяют скорости прохождения импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты.,1 з.п. ф-лы,.

1 табл. агентами Ш класса и обладающих малой токсичностью.

Пример 1. 5-Иетансульфонами,цо-2-(М-/2-(4-метансульфонамидофенокси)-этил/-Х-метиламино)-индан.

О, 15 мл метансульфонилхлорида добавляют я раствор 0,25 г 5-амино2-fN-/2(4-аминофенокси)-этил/-Nметиламино) -индана в пирилине и реакционнув смесь переменивавт при комнатной температуре в течение

17 ч. Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме с полусмолоподобного материала, которьп1 очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элвируя хлорис1704630

О, 58 мл иетансульфонилхлорида добавляют в 1,1 г 5-амино-2-fN-/4аминоб ензил/-Н-метиламино)-нндена в пиридине и реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляют вьп ариванием в вакууме, а тым метил е ном, с од ержа цим мета нол (0-1/) . Содержание продукта фракции объединяют и выпарив»т и вакууме, получают н виде ленолодобного мате5 риала 0,06 г известного соединений, Н-ЯМР-спектрограмма (С1)С1, о )

7,25 (д., 2Н); 7,2 (д, 1H); 7,1 (с °, 1Н), 7,0 (д., 1H), 6,95 (д., 2Н), 4,! (т., 2Н), 3 55 (т., 1Н), 3, 1 (м,, 2Н), 2,05 (с," ЗН), 3,0 (с., ЗН), 2,9 (м., 4Н); 2,45 (с., 3H) .

Пример 2. 5-Иетансульфонамидо-2- gN-/4-иетансульфонамидофенил7И-метиламино -индан.

О, 155 мл метансульфонилхлорида добавляют в раствор 0,28 г 5-амино2-(Х-/4-амннофенэтилj-И-иетиламино индина в 30 мл пнридина и реакцион- 2р ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, Затеи, ! растворитель удаляют выпариванием в вакууие, получают смолоподобную массу, которую растворяют в хлористом 25 метилене, проиывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высу шивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в *олонке с кремнеземом, элюируя хлорис тым метиленом, содержащим метанол (0-2%), Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают досуха в вакууме, получают в виде пеноподобного материала 0,27 r известного продукта.

Вычислено, %: С 54,9; Н 6,2;

N 996

С„Н N,О4,8

Найдено, Х: С 54,5, Н 6,2, N 9,35. Н-ЯМР-спектрограима (СРС13, о ):

7,2 (к., 4Н) g 7,15 (д., 1Н) 7,1 (с. 1Н) 7 0 (д, s 1Н) 3 45 (т. i 45

t}{) ° 3,05 (м, 2Н), 3,0 (д., 6Н), 2, 95 (м., 2H) j 2, 90 (м., 2Н), 2,85 (м., 2Н); 2,4 (с, ЗН).

II р н и е р 3. 5-Ф1етансульфонамидо-2-(N-/4-иетансулъфонамидобен" л -у

50 зил/ -N ìåтиламино, J-инда н. о статок растворяют н хлористом метилене, лромынают нодныи раствором

I бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученную смолоподобную массу очищ»т хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим метанол (0-2%). Фракции, содержавшие продукт, объединяют и выпари» вают досуха, в результате получают указанное соединение в виде бесцветного пеноподобного материала. Зтот пеноподцбный материал растворяют в хлороформе и раствор выпаривают досуха в вакууме, получают в виде бесцветного пеноподобного материала

0,2 г укаэанного соединения.

Вычислено, Х: С 53,9, Н 5,9, N 9,6

С 9Н Х О, 2/ 3 СНС1

Найдено, %! С 54,11; Н 6,0; N 9 ° 5o Н-ЯИР-спектрограмма (TFAd, S):

7,72 (с., 1H) g 7,63 (т., !H); 7,45 (д., 2Н), 7,4 (т., 2Н), 7,3 (с., 1Н);

4,8 (д., 1Н) g 4,5 (м., 1Н) g 4,35 (д.

1H) 3,6 (и., 4Н); 3,2 (д,, бН);

2„9 (д., ЗН).

Пример 4. Получение 2-фармиламиноиндана.

40 ил уксусного ангидрида и 20 мл муравьиной кислоты смешивают и выдер» живают при 50 С в течение 15 мин с перемешиванием.

В эту смесь добавляют 25 г 2-ами ноиндана и 20 г ацетата натрия, после ,чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч ° Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдои и, подвергают трехкрат ной экстракционной обработке хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывают водой и водным раствором карбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 17,6 г известного соединения с т.пл. 72-74 С.

Вычислено, Х: С 74,5, Н 6)9 ;

N 8,7 °

С Н„Ю

Найдено, %: С 74 25 Н 7,0;

Мй6. Н-ЯМР-спектральный анализ (С1)С1, 3): 8,0 (с,, 1Н) 7,1 (с,, 4Н); 4,7 (м., 1Н), 34 (дд., 2Н); 28 (дд., 2Н) .

П р и и е р 5. Получение 2-формиламино-5-нитроиндана.

1 5 г, -"1»»I>)я» Iа "н .пA>i>l., >>ь> i>т;(с. !ь ными порци>(ми до(>апляют ь 3(>>(»ьмящей азот»ой кислоты (.>. Iîòíîñòü

1, 5 г/мл), «i>,:(держипают температуру в «нтсрпале <>r 0 до -5 (:, Н ремсии«, (>, ванне продолжают п течение 1 ч лрн температуре 0 С, после чего реак((ноно, ную смесь выливают в смесь воды со льдом и подпергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, высунивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают маслоподобный материал, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим гексан (20-0%), а затем хлористым метиленом, содержа>((им мета- 2р нол (О-2Х). Содержание продукт Аракции объединяют и выпаривают, получают

7,7 г указанного соединения с т,пл.

91-92 С.

Вычислено, Х: С 58,25, Н 4,9;

N 13,6.

CÄHÄN 0

Найдено, Х1 С 58,1, Н 4,8; N 13,5.

Пример 6; Получение 2-метиламино-5-нитроиндангидрохлорида.

6,4 кл уксусной кислоты по капле добавляют в перемешиваемую смесь

4,6 r 2-формиламино-5-нитроиндана и

4,22 r боргидрида натрия в 65 мл тетрагидрофурана, охлажденную до темпе- 35 ратуры 0-5 С. Переменивание продол-Ь жают при температуре 0-5 С в течение

15 мин, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. 1(алее реакционную смесь 40 выпаривают досуха в вакууме и остаток разбавляют 2К соляной кислотой, затем подщелачивают до величины рН, равной примерно 12, добавлением водного раствора карбоната натрия и подвергают 45 экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и остаток переме(»ивают с эфирным раствором хлористого подорода, получают осадок, который отАильтровывают и высушивают, в результате чего получают 1,5 г указанного соединения с т.лл. 221-223 (;

Вь(числено, I: С 52, 5, Н 5, 7, N 12,25 :„HQN2()z НС1

Найдено, l: С 52, 75; H 5, 6, N 12,15.

II р и м е f> 7 ..", >ну (с»ие Z-). -метил-N-/ 2- (4-нитры>>>с но к с и) — > т(>л /«мино)-5-нитро>«(.>(а на .

О, >(> г 2-метил (M«(o 5-нптроиндангидро;лорида, (1,49 г >-Гром.>тс кси-4нитробензола и 2 г карбоната калия пыдержипают при температуре кипения с обрати(>м холодильником в смеси

50 мл ацетонитрила с 20 ил этанола в течение 20 ч ° Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток разбавляют водой, после чего подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высу(пивают над сульфатом магния и выпаривают, получают маслоподобный продукт, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержавиим метанол ((1-17), ((>ракции, содержавшие продукт, объединяют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в количестве

0,28 r.. Н-ЯИР-спектрограмма (CDC1>, 3 ):

8,0 (д., 2Н), 7,9 (м., 2Н), 7,2 (д. °

1Н); 6,8 (д., 2Н), 4,1 (т., 2Н), 3,4 (м., 1Н); 2,9 (широкий д., 4Н); 2,9 (т., 2Н), 2,3 (с., ЗН) .

Пример 8. Получение 5-амино2-(М-/2-(4-аминоАенокси)-этил/-Nметиламино -индана. (Раствор 0,3 г 2- М-метил-N-/2-(4нитрофенокси)-этил/-амино1-5-нитро индана в 30 мл этилацетата, содержавший 57 палладия на угле (0,03 Г), перемешивают в атмосАере водорода (206,8 кПа/30 фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре.

Затем катализатор удаляют фильтрованием и Аильтрат выпаривают в вакууме, получают 0,25 г указанного соединения в виде смолоподобной массы, которую используют непосредственно без дальнейшей очистки.

П р и и е р 9. !(олучение 2-LNметил-N-/4-нитроАенэти>(/-амино -5нитроиндана.

0,45 г 2-метиламино-5 †ннтроиндан- гидрохлорида, (1,46 r 4-нитроАенэтилбромида и 2 г карбонат» калия выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 3 дней, Затем реакционную смесь фильтру(т, фильтрат выпаривают в вакууме и с статс к очищают хроматограАической > Гработкой

1704бЗО

С@Н с О НС 1

Найдено, С 64,95, Н 6,4; N 8,4, I

Н-ЯМР-спектрограмма (ДМСО - 16, 8): 8,3 (д, 2Н), 7,6 (л,, 2Н); 4,2 (квинтет, 1Н), 3,4 (и., 8Н), 2,8 (A, 3н).

Пример 11 (вариант примера 8)

Получение 2-(Й-метил-М-/4-нитрофенэтил/-амино1-5-нитрс иняз на. в ко: анке на кремнеземе, элюнруя хлористым метиленом, содер»аншвм метанол

0-! . Содержа чие продукт Ар, кции объединяют и выпаривают в вакууме, получают смолоподобный материал который кристаллизуют из этанола, поI лучают 0,16 г указанного соединения с т,пл. 138-141 С.

Вычислено, l: С 62,3, Н 5,60;

N 12,3.

СЭН„И504

Найдено, /: С 62,8, Н 5,5, N 12, 1. Н-ЯМР-спектрог рамма ((;DC1>, о ):

8, 2 (д. э 2Н); 8 ° 1 (д. е 1Н); 8,05 (с., 1H) 7,4 (д., 2Н) 7,3 (д, 1H)

Зэ 5 (т, 1Н) э 3115 (к ° э 2Н) ° 2в 9 (M в

4Н), 2,8 (т., 2Н), 2,4 (с., ЗН).

Пример 10. Получение 2-jNметил-N-/4-нитрофенэты /-амино|-индангидрохлорида.

2,8 г 2-инданона, 3,83 r И-метил4-ннтрофенетиламина и О, 1 r толуол-4сульфокислоты в 100 мл толуола вьгдврживают при температуре кипения обратным холодильником и аппарате ,Дина-Старка в течение 1 ч, причем а этот период времени за счет азеот. опии собирают всю образоВавшуюся оду (примерно 0,4 мл). Затем в ваууме выпаривают растворитель и остаток растворяют в 100 мп этанола, к которому добавляют 0,8 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 6 ч, Далее смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаядавт и выпаривают в вакууме досуха. Остаток добавляют с перемешиванием в 150 мл Z М раствор соляной кислоты и по истече нии 0,5 ч полутвердый осадок отфильтровывают и фильтрат промывают днэтиловым эфиром и высушивают, получают

1,2 r указанного соединения с т,пл.

201-203 С.

Вычислено, 7,: С 64,85, Н 6,4 5, N 8,3.

5 !

О !

3S

1 2 г 2- И-метил-N-/4-вптрофен) этил/-амине)-вндввгидрохлорида отдельными норциямн в тс. ение 10 мин добавляют в 20 кч ды1ящей азотной кислоты (плотность 1, 5 г/ил), охлажденной до темпсратуры -5 (;. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 мин, после чего реакци онную смесь выливают в смесь воды со льдом. Содержащую воду смесь подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом и органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в вакууме. Остаток перекристаллизовы»вают из этанола, получают 0,78 r ука» эанного соединения с т.пл. 138—

140 С.

Пример 12. Получение 5-амико

2-(К-/4-аминофенэтил/-И-метиламино)индана, Раствор 0,5 г 2-(М-метил-N-/4-нитрофенэтил/амино)-5-нитроиц1ана в смеси 40 мл этилацетата с 10 мп мета-, нола содержавший 0,05 г 5Х-ного палладия на угле, перемешивают в

I атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фунтов/кв.дюйм) в течение 4 ч при комнат. нбй температуре. Затем катализатор удаляют Фильтрованием и Фильтрат вы" паривают в вакууме, получают смолоподобный материал, который растирают в диэтиловом эфире, Затем эфир декан тируют и выпаривают досуха, получают

0,33 г указанного соединения, Небольшой образец растворяют и перекристаллизовывают иэ дииэопропилового эфира, получают продукт с т.пл. 112-114 С.

Вычислено, Х: С 76,8; Н 8,2;

N 14,9

"-jgÚN

Найдено, Х: С 76,6; Н 8,3) N 14,6. Н-ЯХР-спектрограмма (Cl)C1, о ):

7,05 (д., 2К) 7,0 (д., 1Н) gó 6,7 (д., 2Н) g 6,55 (с., 1Н); 6,5 (д., 1Н); 3,6 (широкий с., 4Н); 3,4 (квинтет, 1Н) g

3,0 (м., 2Н) g 2,8 (м., 2H); 2,7 (д., 4Н), 2,4 (с., ЗН) .

П р и и е р 13 ° Получение 2- NбензилИ-метиламино)-индангидрохлорида.

Раствор 5,28 г 2-инданона, 4,84 г

М-бензилметиламина и 0,15 r ч-толуолсульфокислоты в 120 мл толуола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате

Дина-Старка в течение 1,5 ч, причем

1 704630

1О за это время посредствс м азеотропии собирают всю образовавшуюся воду (приблизительно 11,8 ип). Затем растворитель выпаривают н вакууме и остаток растворяют в 150 мл этанола, к которому добавляют 1,6 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч.

Далее растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток осторожноразбавляют 200 мп 2М раствора соляной кислоты. Кислый раствор подвергают двукратной экстракционной обработке (по 100 мл каждый раз) хлористого ме- 15 тилена и объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме, получают остаток, который растирают в иэопропаноле, а выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в резуль- 2р тате чего получают 2,5 r указанного соединения с т.пл. 204-206 С.

Вычислено, Х С 74,6; Н 7,4;

N 5,1.

С, Н И НС1

Найдено, Х: С 74,1; Н 7,4, N 5,0. Н-ЯМР-спектрограмма (С1/С1, 8 ):

7 7 (д., 2Н); 7 5 (м., ЗН); 7,15 (к., 4Н), 4,4 (к., 1Н), 4,15 (к., 1Н) g

4,06 (квинтет, 1Н); 3,8 (к., 1H); 3р

3,6 (к., 1Н), 3,5 (к., 1Н); 3, 25 (к..

1Н)1 2,6 (д., ЗН).

Пример 14 (вариант примера

12). Получение 2-(К-бензил-М-метиламино -индангидрохлорида ° 35

0,65 г 2-метиламиноиндана, 0,6 г бензййбромида и 1,0 г карбоната калия выдерживак г при температуре кипения с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 8 ч. Затем реакционную 4О смесь отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме. Образовавшийся маслоподобный материал растворяют в этилацетате, разбавляют эфирным раствором хлористого водорода, осадок 4 собирают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ изопропанола, получают

0,5 г указанного соединения с т.пл.

204-206 С.

Пример 15, Получение 2-(Иметил-И-/4-нитробензил/-амино -5нитроиндана.

2,6 r 2-)N-бенэил-М-метиламино)инденгидрохлорида отдельными порциями добавляют в течение 10 мин в 25 мл дымящей азотной кислоты, охлажденной

55 до температуры -5 (;. Переяешивание

-о, продолжают в течение дополнительных

2 мин, после чего реакционную смесь вы нвл ют в с .и (I ° води с О i ) дом, Во:lу деK;IIIòIIðóèò, по/1учаич смол 1подобную массу, которую 11астпорянт в хлористом мстилене, промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают

2,4 г указанного соединения. Образец продукта (0,1 г) растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, Образовавшийся осадок собирают AHJIhTpoBBHH ем и высушивают, получают гидрохлоридную соль указанного соединения с т.пл. 210-212 (;.

Вычислено, Х: С 54,8; Н 5,1;

N 11,3

"I7Hã N О ° НС1 О, 5Н О

H-ЯИР-спектрограмма (TFAd, g ):

8,8 (с., 1Н) g 8,7 (т. ° 1Н), 8,35 (д., 2Н), 8,1 (д., 1Н), 7,9 (м., 1Н), 7,6 (д., 1Н), 5,0 (д., 1Н); 4, 7 (м., 1H) 4,6 (д., 1H) 3,8 (м,, 4Н); 3,0 (с., ЗН), П р .и м е р 16. Получение 5-амино2-(М-/4-аиинобензил/-Н-нетилаьеюно индана.

2,3 г 2-(М-метил-N-/4-нитробензил/амино1-5-нитроиндана в 60 мп этилацетата, содержавп. 0,25 r 5Õ-ного палладия на угле, перемешивают в атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фундов/кв.дюйм) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содежаваим метанол (О-1Х). Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают, получают

1,1 г указанного соединения в виде маслоподобного про((ухта ° который используют непосредственно, без дополнительной очистки.

Для оценки действия полученных соединений на невосприимчивость предсердия правое предсердие морской свинки помещают в ванну, содержащую физиологический солевой раствор, соединив одним концом с датчиком усилия.

Ткани стимулируют при частоте 1 Гц с применением полевых электродов.

Эффективный период возбудимости (ЭПВ) измеряют путем подачи преждевременных стимулов (8 ) после каждого 8-го основного стимула (S1). Интервал сочетания 518Z постепенно увеличивается

1 7(1 « F 3(1 до тех пор пока К не 1«1«я>«1«т 1«оепрог из водимо р «с n(>ое тр,»«c111«у><> рея к>1>«1«>. (-:го опреде.>я>«>т к;«к >11(3 3;« òoм опреде. ьяк>т кон>1ентрацию соединения, ll« >бхоли««лз«> для уне;п(че1«и>1 . 31113 на ? Я (ЕИ ) . Величину 3118 измеряют также на правь(х 11;«l»«:1ляр>п(х м(яп ах морских свинок, инкубированннх в физио:1огическом coJlpBoM растворе. К(п>ць«стимулируют с одного конца (; использованием биполярных электропов. а распространяемую электрограмму записывают с противоположногo конца посрелством олнополярного поверхностного электрода. Время прохождения импульса определяют с помощью цифрового запоминающего осциллоскопа посредством измерения интервала между артефактом стимула и пиком на электрограмме (т.е. время, требуемое для прохождения импульса по всей длине мьпчцы).

Величины ЭПВ предсердия и желудочка измеряют на анастезированчых или находящихся в сознании собаках соглас-25 но технике экстрастимулирования до тех пор, пока предсердию и правому желудочку задают постоянный ритм работы.

Измеряют концентрацию, необходимую Зр для получения повышения потенциальной продолжительности действия на 25Х.

Результаты приведены в таблице.

1,2х 10 бе7 х 10

1,2х 10

2

Соединения общей формулы являются малотоксичными.

Для известных соединений ЭД о составляет порядка 10 — 1(1

Соединения общей формулы 1«ожно

I вводить в организм индивидуально, однако обычно их вводят в смеси с фармацентичеcKHM носителем, выбираемым с учетом предусматриваемого пути введения в организм и стз1(цартной

50 ф,«рмацевтической практики. Их можно вводить как пациентам, страдающим от аритмии, так и профилактически тем людям, которые склонны к приобретен>«ю «ритмии. Так, например, их можно

«водить в орГанизм перс 3>я.ll,nî н форме аб (етс к, содержащих т.>кие основы

1ня 1«р1«гoтoн. Ip13ия Jleк<«1>стн > ксул, годер45 ж>«пз«х то>«ько,«кт>«1«1«<>дс-.йствующее неП(Ест>«О ИЛИ ЭтО ПОСЛЕЦНЕЕ В СМЕСИ С ос>«оной л>1я приготон.«ения лекарства, в форме эликсиров и>«и суспензий, соде1»к(1(>(их также;«роматические и вкусовые или окра«1ина(>1(11е добавки. Их можно вводить в организм парентерально, например внутривенно, внутримьг щечно или подкокно, 1(ля нарентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, KOTopbIA может включать в себя другие растворенные вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы, обеспечивающих изотоничность раствора.

Для введения в организм человека при лечении или профилактическом мероприятии против кардиологических заболеваний, в частности вентрикулярной и суправентрикулярной аритмии, включая атриальную и вентрикулярную фибрилляцию, предполагается, что пероральные дозы соединений общей формулы находятся в интервале 2150 мг ежедневно, взятые в виде

4 дробных доз ежедневно, при среднем весе взрослого пациента 70 кг. Предполагается также, что дозы для внутривеннаго введения в организм находятся в интервале 1,0-20 мг при однократной ежедневной инъекции. В случае серьезной кардиальной аритмии лечение предпочтительнее проводить внутривенным введением с целью обеспечить эффект быстрого возврата к нормальному ритму. Таким образом, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы могут содержать 2-50 мг активнодействующего вещества в среде фармацевтически приемлемого носителя или основы для приготовления лекарств. В зависимости от веса и состояния пациента, который нуждается в лечении или профилактике. могут иметь место различные изменения, которые хорошо известны .в медицинской практике.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения общей формулы, которые являются антиаритмическими агентами III класса в соответствии с классификацией Вогана

Уилл ья мса.

Они оказывают действие на предсердие, желудочек и проводящую ткань при испытаниях как в лабораторных усчониях, так и ин нино, благодаря чему

13

1704630 1Н3

N-(cv „— X

CH3SQXNH 3 2 их можно использовать для профилактики н лечения cBMhJx различных желудочковых и надмелудочковых «ритмий, вклнг. чая фибрилляцию предсертий и келудстч5 ков. Поскольку они не изменяют скорости прохождения импульсов, они обладают меньшей склонностью, что современные лекарственные агенты (главным образом класса I) вызывать усиление или ухудшение аритмии, а также способностью вызывать менее выра кенные неврологические побочные эффекты. Некоторые из таких соединений обладают таике некоторым положительным инотроп- 5 ным действием, вследствие чего они особенно благотворны для пациентов с ухудшенной насосной. функцией сердца. где Х вЂ” кислород, п=2 или Х - прямая связь, Ф п=1 или 2 ° отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х и и имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метилсульфонилхлоридом в присутствии агента, связывающего кислоту.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве связывающего агента используют пиридин.

Формула изобретения

1. Способ получения индансульфонамидов общей формулы

Составитель В е Одинцова

Редактор Л.Граталло Текреа А.Краааук Корректор. Т.Палий

Заказ, 72 Тирам Подписное

ВНИИПИ Государствечного комитета по изобретениям и открытиям прй ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Укгород, ул. Гагарина, 101